Čovjekove bolesti Unutarnjeg podrijetla

Čovjekove bolesti

• Unutarnjeg podrijetla

• Uzrokovane vanjskim čimbenicima

• Genetika= znanost o biološkoj varijaciji

• Humana genetika= znanost o biološkoj varijaciji u čovjeka

• Medicinska genetika= znanost o biološkoj varijaciji u čovjeka u relaciji prema zdravlju i bolesti

• Klinička genetika= dio medicinske genetike koji se bavi zdravljem individue i njegove obitelji

• Klinička genetika= znanost (i praktična primjena) o dijagnostici, prevenciji i evaluaciji nasljednih bolesti

Naslijeđeno ~ stečeno

• Svaka bolest je i naslijeđena i stečena.

• Sve tjelesne, morfološke, biokemijske i psihičke osobine određene osobe, njezino zdravlje i bolest = FENOTIP.

• Fenotip osobe određen je sveukupnim nasljednim činiocima te osobe = GENOTIP + utjecajem OKOLINE.

• I sve bolesti uvijek su određene i nasljednim i okolinom.

Naslijeđeno ~ prisutno pri rođenju

• Konatalno= prisutno pri rođenju

• Kongenitalno= prisutno pri rođenju i uzrokovano genetski

• Malformacija

• Sindrom

1 od 33 NOVOROĐENČADI (3%) – PRIROĐENE RAZVOJNE NEPRAVILNOSTI (KONATALNE ANOMALIJE)

• Posebna stanja, toliko ozbiljna da zahtijevaju medicinski tretman ili

• uzrokuju oštećenje/ nesposobnost/ ometenost:

• Samostalne anomalije organa (defekt udova ili srčana greška)

• Multiple anomalije

• Funkcionalni problemi bez vidljivih malformacija (mentalna retardacija, gluhoća)

• Uzroci:

• Kromosomski poremećaji (6%): Down s., Turner s.

• Monogenski nasljedne bolesti (2-4%): cistična fibroza, mediteranske anemije

• Vanjski uzroci (1%)

• Poligenski uzrokovane

• Nepoznati (40%)

Uzroci smrti

• 1. godina života

• Perinatalna stanja

• Konatalne anomalije

• SIDS i nedovoljno definirana stanja

• Od 1.- 4. godine

• Nesreće

• Konatalne anomalije

• Neoplazme

Najčešće veće konatalne anomalije (California birth defects monitoring program)

Izolirani poremećaji morfogeneze

• Malformacija= morfološki defekt organa ili dijela tijela iz intrinzičnih razloga

• Disrupcija= morfološki defekt, posljedica sekundarnih faktora, ekstrinzičnih, koji djeluju na normalno započet razvoj

• Deformacija= anomalija oblika i položaja uslijed mehaničkih sila

• Displazija= morfološka anomalija zbog abnormalne organizacije tkiva

Multipli poremećaji morfogeneze

• Politopni defekt polja= skup anomalija a sve posljedica poremetnji razvoja jednog razvojnog polja

• Sekvenca= skup anomalija kao posljedica jedne prethodne anomalije ili mehaničkog faktora

• Sindrom= skup anomalija zajedničke etiologije i patogeneze

• Asocijacija= skup anomalija koje se zajednički pojavljuju, nisu slučajno povezane, ali se zajedništvo ne može objasniti

Prisutno pri rođenju a nije naslijeđeno

• Teratogeni sindromi

• Infekcije: rubeola, citomegalovirus, varicella, toxoplasma

• Lijekovi: talidomid, varfarin, retinoidi, citostatici (aminopterin i metotreksat), antikonvulzivi (fenitoin, valproat), antitiroidni lijekovi, dietilstilbestrol, litij, tetraciklini

• Alkoholizam

• Fizički: multipla trudnoća

• Fizikalni: RTG zračenje u visokim dozama

• Materin metabolizam: šećerna bolest, fenilketonurija

Fetalni alkoholni sindrom

NASLJEDNA TVAR

• Kromosom

• Stanice: tjelesne i spolne

• Broj kromosoma u stanici: diploidan ili haploidan;

• Gen

• Genski lokus, aleli

• Osoba: homozigot, heterozigot, hemizigot

• Dominantan gen/ osobina, recesivan, kodominantan

Kromosom

• Nasljedna tvar vidljiva je u stanici kao kromatin ili kromosom.

• U jezgri koja se ne dijeli: kromatin --- iz kromatina tijekom diobe nastaje kromosom. I jedno i drugo grade nukleinske kiseline i proteini.

• Broj kromosoma je stalan za svaku vrstu,

• vidljivi su svjetlosnim mikroskopom - izgledaju kao štapići.

• U diploidnoj stanici kromosomi su u paru: jedan očinski, drugi majčinskog porijekla: kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.

• Kromosomi jednake veličine i izgleda na kojima se nalaze geni koji određuju iste osobine= homologni kromosomi.

• Geni koji određuju istu osobinu (ali nisu obavezno identični), nalaze se na istim- sukladnim dijelovima kromosoma (lokusi)= aleli.

Dominantni i recesivni geni

• Dominantna osobina (ili bolest): 1 alel iz para gena određuje fenotipsku osobinu ili bolest – dovoljna je aktivnost tek 1 alela iz para da bi se osobina manifestirala,

• osoba ima 2 različita alela, naziva se heterozigot i manifestira tu osobinu ili bolest

• Recesivna osobina (ili bolest): oba alela iz para određuju osobinu, oba su potrebna i jednako važna da bi se osobina izrazila,

• osoba ima 2 alela iz para ista, nazivamo je homozigot, potrebna je aktivnost oba alela da se osoba razboli

Kromosomske: zbog nenormalnog broja ili strukture kromosoma

• Kromosomske: zbog nenormalnog broja ili strukture kromosoma

• Monogenske: zbog mutacije 1 gena

• Poligenske ili multifaktorske: zbog mutacije više gena i utjecaja okoline

• Mitohondrijske: zbog mutacije u genima mitohondrija

• Somatske genetske

Kromosomske bolesti

• Poremećaj broja kromosoma: aneuploidije i poliploidije, trisomije i monosomije

• Poremećaj strukture: delecije, translokacije, inverzije, ring, duplikacije, insercije

• Poremećaj spolnih kromosoma

• Fragilna mjesta

• Sindromi kromosomskih lomova

• Mozaicizam

Brojčane

• Najčešće- aneuploidije: broj kromosoma= 2n±1: trisomije (47 kromosoma) i monosomije (45 kromosoma)

Strukturne

Uzroci

• Najčešće nepoznati

• Do promjena u broju ili građi najčešće dolazi “slučajno”- tijekom mejotskih diobi spolnih stanica kromosomi se ne razdvoje

• Jedini poznati uzrok za rođenje djeteta s trisomijom 21 je starija dob majke

Najčešće kromosomske bolesti

• Trisomije:

• 47, XX (ili XY), +21

• 47, XXY

• Monosomije:

• 45, XO

Učestalost kromosomskih abnormalnosti u novorođenčadi

Kako se manifestiraju kromosomske bolesti

• Oko 5% svih začetih plodova ima neku kromosomsku anomaliju, ali 9 od 10 takvih trudnoća završi ranim spontanim pobačajima

• Spontani pobačaji

• Neplodnost

• Rođenje djeteta s višestrukim malformacijama

Zaostalost u mentalnom razvoju +

• Zaostalost u mentalnom razvoju +

• Smanjen rast +

• Malformacije unutarnjih organa +

• Malformacije / Dismorfije lica, šaka, stopala +

• Malformacije spolnih organa

• Kromosomske bolesti

Downov sindrom (trisomija 21)

• Langdon Down 1866.

• Leujene 1957.

• najčešća kromosomopatija

Down sindrom, trisomija 21 1/ 700 - 1 000

Topli i emotivni

• Srčana mana u 40%

• Stenoze i atrezije probavnog trakta i bolesti crijeva

• Akutne leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama

• Očekivano trajanje života smanjeno na polovicu

Genetika DS

• Regularni tip u 92% slučajeva- zbog nerazdvajanja kr. 21 u mejozi majke (ili oca)

• Mozaik (klinička slika blaža)

• Translokacijski tip – u oko 5% djece s DS

Učestalost DS:

• 1: 650 novorođenčadi

• Incidencija:

• U majki do 30 g- 1: 2000 novorođenčadi

• U majki od 30-34 g- 1-2: 1000 n.

• U majki od 35-39 g- od 2:1000 do 1:100 n.

• U majki od 40-45 g- 1-2: 100 n.

• Nakon 35.g. učestalost raste

Intervencija

• Pomoć roditeljima, obitelji

• Pomoć u prihvaćanju djeteta, u poticajima za bolji tjelesni i psihomotorni razvoj djeteta s DS

• Lijeka nema

Gonosomopatije

• Turner sindrom- 45, X

• Sindrom tri-X

• Klinefelter sindrom- 47, XXY

• Sindrom XYY

• Trisomija 13- Patau s.

• Trisomija 18- Edwards s.

• Parcijalna monosomija 5p- “sindrom mačjeg plača”

• Parcijalna monosomija 4p- Wolf s.

• Mikrodelecijski sindromi

• Edwards sindrom, trisomija 18 incid. 1/ 3 - 6 000

Monogenske bolesti

• Posljedica su mutacija u DNA,

• mutacije 1 gena

• Dijagnoza: 1. korak: rodoslovno stablo

• Slijede Mendelove zakone nasljeđivanja, zato se još nazivaju i mendelski nasljedne,

• ponavljaju se u porodici:

• Autosomne- obilježja i bolesti zbog mutacije gena smještenog na 1 od 22 autosoma,

• Spolno vezane (na X kromosom)- obilježja ili bolesti koje nastaju zbog mutacije gena na X kromosomu;

• Dominantne- očituju se klinički i onda kada je mutirani gen prisutan na samo jednom od 2 homologna kromosoma,

• Recesivne- da bi se očitovale moraju biti mutirana oba 2 gena iz para

Najčešće monogenski nasljedive bolesti

• Cistična fibroza AR 0,5

• Kong. adrenalna hiperplazija AR 0,14

• Fenilketonurija AR 0,1

• Spinalne mišićne atrofije AR 0,1

• Duchenne mišićna distrofija XR 0,2

• Hemofilija A XR 0,1

• Hereditarna sferocitoza AD 0,2

• Neurofibromatoza AD 0,2

• Ahondroplazija AD 0,03

Autosomno dominantne

• Prijenos bolesti iz generaciju u generaciju, vertikalno nasljeđivanje

• Od oboljelog, 50% djece naslijedi bolest, neovisno o spolu

• Zdrava djeca oboljelog ne prenose dalje bolest

• Ahondroplazija

• Bolest koštanog sustava

Autosomno recesivne

• Roditelji zdravi prenosioci

• Veći broj djece se razboli unutar iste generacije, horizontalno nasljeđivanje, bez obzira na spol

• Vjerojatnost pojave bolesti je 25%

AR bolesti s uspješnim liječenjem

• Galaktozemija: nedostaje enzim za pretvorbu galaktoze u glukozu što dovodi do oštećenja organa i MR;

• liječenje: prehrana bez galaktoze, bez mlijeka

• Fenilketonurija: fenilalanin i njegovi metaboliti se nakupljaju u tijelu, oštećuje se mozak s posljedičnom MR;

• liječenje: dijeta s smanjenim unosom bjelančevina

Spolno vezane

• Žene zdravi prenosioci prenose bolest na 50% muške djece, a 50% ženske djece biti će zdrave prenositeljice

• Duchenne-ova mišićna distrofija

• 1/ 3500 dječaka

• Nedostaje protein distrofin vezan uz staničnu membranu mišićnih vlakana

Multifaktorske (ili poligenske)

• Nastaju zbog patogenog djelovanja mutacija u većem broju gena i utjecaja okoline

• Ne govori se o nasljeđivanju već o predispoziciji

Genetsko savjetovanje- informativan, komunikacijski i edukacijski proces

• Pregled i postavljanje prave dijagnoze bolesti

• Definiranje uloge nasljeđa u etiologiji dijagnosticirane bolesti

• Rizik razvoja bolesti i rizik ponavljanja bolesti kod rođaka i potomaka

• Liječenje i opcije, planiranje obitelji

• U pedijatriji genetski testovi/analiza DNA- samo kao dijagnostički - ako postoje mogućnosti intervencije, terapije, prevencije

• NE- presimptomatsko/ prediktivno testiranje i utvrđivanje statusa prenosioca

• Novorođenački screening- ako doprinosi benefitu djeteta

Danas konzultandi najčešće

• Pretpostavljeno nositelji bolesti koje se mogu prenijeti na potomstvo

• Djeca s morfologijskim ili metaboličkim poremećajima

• Rizični koji žele

• predsimptomatsko

• testiranje

• Parovi s

• reprodukcijskim

• problemima

Prenatalna dijagnostika

• Metode:

• Ultrazvučni pregledi u trudnoći

• Trojni hormonski test iz majčine krvi

• AMNIOCENTEZA

• Biopsija korionskih resica