Hromozomske aberacije



Yüklə 80.82 Kb.
tarix19.03.2017
ölçüsü80.82 Kb.

Hromozomske aberacije Milena Cvijanovic, IV-8



Treca beogradska gimnaz

Njegoseva 15, Beograd

Maturski rad iz biologije:

HROMOZOMSKE ABERACIJE




Mentor: prof. Ankica Radojcic

Ucenik:


Milena Cvijanovic

Beograd, maj 2014.


Sadrzaj


1.Uvod 3

2.1. Poliploidije 4

2.2. Aneuploidije 5

2.3. Aneuploidije autozoma 8

2.4. Aneuploidije polnih hromozoma 11

3.Strukturne aberacije hromozoma 13

3.1. Delecije 14

3.2. Duplikacije 16

3.3. Inverzije 17

3.4. Translokacije 18

4. Zakljucak 21

Literatura 22







  1. Uvod


U svakoj celiji nalazi se centralni kontrolni sistem, zapis na osnovu koga celija funkcionise, na osnovu koga se razmnozava i koji kontrolise njeno ponasanje. Ovaj kontrolni sistem se sastoji od dezoksiribonukleninske kiseline. DNK sadrzi informacije u vidu nizova azotnih baza: adenozina, timina, guanina i citozina, koji se najcesce oznacavaju skraćeno kao A, T, G i C (slika 1). Nizovi ove cetiri baze cine genetski kod- skup pravila kojima se povezuju amino-kiseline sa odgovarajucim kodonima. Celokupna DNK i sav nasledni material u hromozomima jedne celije cine genom, a niz nukletida DNK koji nosi sifru za sintezu jednog polipeptidnog lanca nazivamo gen. Dakle svaki gen u okviru DNK sadrži informaciju o jednom određenom proteinu.

Hromozom je veliki makro-molekul u kojem je DNK upakovan u sklopu celije. U najmanju ruku, hromozom je veoma dugacak deo DNK koji sadrzi gene, regulatorne elemente i druge nukleotidne sekvence.

Promene u genetickom materijalu koje ukljucuju pojedinacne gene, delove hromozoma, cele hromozome ili ukupan hromozomski set (kariotip) nazivaju se mutacijama. Prema velicini kojom je mutacija obuhvacena delimo ih na:



  • mutacije na nivou molekula-genske ili tackaste mutacije

  • mutacije na nivou hromozoma- hromozomske mutacije ili aberacije

Prema tome ukoliko su mutacione promene dovoljno velike, da se vide svetlosnim mikroskopom, nazivamo ih HROMOZOMSKE ABERACIJE.

Konstitucionalne hromozomske promene su prisutne u svim celijama organizma dok se somatske javljaju samo u malom broju celija ili tkiva.

U zavisnosti od toga da li se radi o poremecaju u broji ili u gradji hromozoma, hromozomske aberacije delimo na numericke i strukturne aberacije.

Slika br.1- Gradja DNK



2. Numericke aberacije hromozoma

Numericke hromozomske aberacije podrazumevaju bilo koje odstupanje od normalnog broja hromozoma u kariotipu. Broj hromozoma je karakteristican za svaku vrstu. Humane somatske celije imaju diploidan broj hromozoma 2n=46 a polne celije (gameti) haploidan n=23.
Razlikuju se 3 grupe numerickih aberacija:

  1. Poliploidije koje podrazumevaju uvecanje broja celokupnog haploidnog hromozomskog seta;

  2. Aneuplodije predstavljaju pojavu viska ili manjka pojedinacnih hromozoma;

  3. Miksoploidije ukljucuju prosustvo dve ili vise celijskih linija, sa razlicitim brojem hromozoma u okviru istog organizma. Ukoliko razlicite celijske linije poticu od jednog zigota organizam je mozaik , dok ako poticu od razlicitih zigota govorimo o himerama;



2.1. Poliploidije


Poliploidije pripadaju tipu numericih aberacija pod nazivom euploidije koje se odnose na sve promene u broju celih setova hromozoma. Ovom tipu mutacija, pored poliploidije, pripadaju i monoploidije. Njih ima manje u populaciji. One su karakteristike nekih vrsta, kao na primer pcela, trutova i nekih mrava.

Poliploidije u kostitucionalnoj formi su jako retke ali treba naglasiti da su kao somatske karakteristicne za neke celije pojedinih humanih tkiva. Tipicni primeri su celije jetre koja ima sposobnost regeneracije kao i celije placente. Smatra se da je ova pojava rezultat ubrzanih mitotskih deoba pri cemu moze doci do endoreduplikacije. Neke celije tokom diferencijacije gube nukleus pa postaju nuliploidne (npr. humani eritroiciti,povrsinske celije epidermis).

Kada je ova vrsta numericke aberacije u pitanju tu se mogu praviti kombinacije. Mogu se udvajati setovi iste vrste i to je autopoliploidija. Od jednog diploid moze nastati triploid ili tetraploid. Najcesi tip poliploidnih promena su triploidije (3n) koje su uglavnom rezultat dispermije (oplodjenja koje ukljucuje dva spermatozoida) ili oplodjenje koje ukljucuje vec aberantne (diploidne) gamete. Diploidni gameti mogu nastati kao rezultat poremecaj mitotskih deoba u gonijama (endoreduplikacija) ili poremecaj u mejozi I ili II.Posledice triploidnog kariotipa na fenotip jedinke najvise zavisi od toga da li je set koji je u visku nasledjen od oca ili od majke. Ukoliko je poreklom od oca obicno se formira abnormalna placenta (nabujao je trofoblast) dok je embrion slabo razvijen. U slucaju da je hromozomski set koji je u visku poreklom od majke placenta je mala i vlaknasta dok je razvoj embriona jako usporen. Ipak zabelezena je triploidija kod nekoliko novorodjencadi ciji je zivot bio veoma kratak.Jos jedan tip poliploidija jesu tetraploidije .Tetraploidije (4n) su uglavnom rezultat izostanka prve deobe zigota. Tetraploidni embrioni imaju uvek kariotip 92 XXXX ili 92 XXYY, sto govori da se replikacija molekula DNK normalno odigrava ali izostaje formiranje rane debone brazde pa se zigot na kraju nikad ne podeli.

Slika br. 2- Nastanak tetraploidija

Ređe i teže za održavanje je kombinacija setova genoma različitih vrsta, alopoliploidija. Međutim, takva vrsta hibridizacije se u evoluciji dešava. Od dva diploida nastaje tetraploid. Alopoliploidije nastaju ukrstanjem srodnih vrsta I udvajanjem broja hromozoma kod hibrida. Ako su vrste srodnije ukrstanje ce biti uspesnije. Oni su retko plodni jer nastaju nebalansirani gamete. Cak kazemo da hromozomski setovi koji poticu od razlicitih vrsta isu homologi vec homeologi. U alopoliploidiji koja stvara retke hibride cesta je amfidiploidija, gde postoje dva diploidna roditelja od kojih nastaje jedan tetraploid. Amfidiploidi mogu stvarati fertilne gamete, pa je tako potpuno prirodno nastala Nicotiana tabacum, sadašnja vrsta duvana. Ona je jedan od primera brzog nastanka nove vrste iz dve vrste, ima 48 hromozoma i predstavlja amfidiploid.

Kod zivotinja je poliploidija retka. Prirodno i evolutivno postoji kod nekih organizama, cak kod nekih riba, vodozemaca, reptila. Lososi nastaju poliploidijom. Interesantno je da su obicne ostrige neukusne, komercijalne ukusne. Zato što se normalne, koje su diploidne, normal lezu jaja a to onda smanjuje ukus.


2.2. Aneuploidije


Promena u broju hromozoma koja se odnosi na visak ili manjak pojedinih parova u setu zove se aneuploidija. Aneuploidne hromozomske promene uslovljene su ili ne razdvajanjem hromozoma ili anafaznim zaostajanjem hromozoma.Ukoliko od ocekivanog diploidnog broja hromozoma nedostaje ceo jedan par to se naziva nulizomik, ali ako u tom paru nedostaje samo po jedan homozom onda je on monozomik. Moze i da nedostaje po jedan hromozom u dva para pa je to dupli monozomik. Postoje i trizomije kada je neki clan jednog para u visku, takodje i tetrazomije i dvostruke tetrazomije.

Nerazdvajanje hromozoma moze biti posledica pogresnog sparivanja hromozoma u prvoj mejostskoj deobi, sto dovodi do poremecaja u njohovom razdvajanju u anafazi I ili nerazdvajanja sestrinskih hromatida u drugoj mejotickoj deobi ili mitozi. Hromozomi ili hromatide koje se nisu odvojile migriraju na jedan pol celije koji ce tako imati visak genetickog materijala dok ce se na drugom polu celije javiti manjak genetickog materijala. Poremecaji u sparivanju homologih hromozoma se oznacavaju kao asinapsis ukoliko sinapsiranje izostaje odnosno kao desinapsis kada se sparivanje dogodi ali se sinapticki kompleks ili hijazme prerano odvajaju. Anafazno zaostajanje hromozoma (ili hromatida) je obicno result poremecaja u funkcionisanju deobnog vretena ili centromere, kada dolazi do anafaznog kasnjenja hromozoma (hromatida) pri kretanju ka odredjenom polu celije pa on zapravo ni ne ulazi u sastav novoformiranog jedra i tako se zauvek gubi. Hromzomsko nerazdvajanje moze biti:



  • Primarno koje je rezultat nerazdvajanja u mejozi I, mejozi II ili obe pri cemu je celija koja ulazi u deobu sa normalnim kariotipom;

  • Sekundarno koje je najcesce rezultat ne razdvajanja u mejozi I (ali se moze odigrati i u mejozi II ili obe) kod nosilaca aberantnog kariotipa (npr. 47XXX , 47XYY, 47XX+21);




    gamet

    zigot

    nulizomija

    n-1

    2n-2

    monozomija

    n

    2n-1

    dizomija

    n+1

    2n

    trizomija

    n+2

    2n+1

    tetrazomija

    n+3

    2n+2

    pentazomija

    n+4

    2n+3

  • Postzigotno koje je rezultat poremecaja u brazdanju zigota (mitotska nerazdvajanja) pri cemu nastaju mozaici;



Primarno nerazdvajanje hromozoma u mejozi I (slika 3) dovodi u telofazi I do formiranja jedne nulizomicne celije sa manjkom genetickog materijala i druge dizomicne celije sa viskom genetickog materijala. Rezultat druge mejoticke deobe su aberantni nulizomicni gamet i dizomicni gamet koji ce u slucaju oplodjenja sa normalnim diploidnim gametima formirati dva tipa aneuploidnih zigota monozomican (2n-1) i trizomican (2n+1).

Slika br. 3 Slika br. 4

Primarno nerazdvajanje hromozoma u mejozi I Primarno nerazdvajanje hromozoma u mejozi II

Ukoliko do greske dodje u jednoj od cerki celija u drugoj mejotickoj deobi (slika 4) formirace se tri tipa gameta: normlani, monozomicni i dizomicni. Ucesce ovih gameta u oplodjenju ce kao rezultat imati formiranje normalnog, monozomicnog ili trizomicnog zigota. (slika 5) Posledica greske u obe mejotske deobe je formiranje razlicitih tipova aberantnih gameta ali i normalnih. Kao posledica greske u mejozi I formirace se nulizomicna i dizomicna celija. Od nulizomicne celije u toku mejoze II ce se formirati nulizomicni gamete, dok se kod dizomicne celije cetiri hromatide dva homologa hromozoma mogu raspodeliti na nekoliko nacina formirajuci razlicite tipove aneuploidnih gameta (nulizomicne, dizomicne, trizomicne, tetrazomicne) ali i normalne. Oplodjenje ovih gameta sa normalnim rezultirace mogucom pojavom razlicitih tipova aneuploidnih zigota (monozomicnog, trizomicnog, tetrazomicnog, pentazomicnog) ali I normalnih.



Sekundarno nerazdvajanje hromozoma u mejozi je posledica aneuploidije nosioca aberacije. Kod npr. muskaraca sa dizomijom Y hromozoma (47 XYY) postoje dve mogucnosti kako ce s tri polna hromozoma razdvojiti u mejozi I. Prva mogucnost je da X hromozom ode u jednu sekundarnu spermatocitu a dva Y hromozoma u drugu sekundarnu spermatociru. Od ovih celija ce se u toku mejoze II formirati jedan normalan gamet (n,X) i jedan dizomican (n+1,YY). Druga opcija je da X i Y hromozom odu u jednu sekundarnu spermatocitu a drugi Y hromozom u drugu sekundarnu spermatocitu. U tom slucaju dolazi do formiranja jednog normalnoh gameta (n,Y) i jednog dizomicnog gameta (n+1,XY). Kako je celija koja ulazi u deobu vec aneuploidna to je process hromozomskog nerazdvajanja neminovan a mogucnost za nastanak aneuploidnih gameta a potom I zigota velika.

Postzigotno nerazdvajanje posledica je poremecaja u mitozi. Ukoliko se greska desi u prvoj deobi brazdanja zigota, kao rezultat nerazdvajanja dve sestrinske hromatide jednog hromozoma doc ice do formiranja dve aberantne celije koje ce u narednim deobama dati aneuploidne (monozomicnu 2n-1 i trizomicnu 2n+1) celijske linije. Dati embrion na taj nacin postaje mozaik. Ukoliko se nerazdvajanje desi u drugoj ili bilo kojoj narednoj deobi kao rezultat ce se pojaviti tri celijske linije, jedna sa normalnim kariotipom I dve aneuploidne.(slika 6) U toku razvoja ovakvog embriona obicno monozomicna celijska linija nestaje. Kod himera, za razliku od mozaika, pristine celijske linije su poreklom od razlicitih zigota.

Kao rezlutat numerickih aberacija mogu se formirati celije kod kojih su svi hromozomi poreklom od jednog roditelja- uniparentalna diploidija ili je slucaj da su dva prisutna homologa hromozoma poreklom od istog roditelja-uniparentalna dizomija.


2.3. Aneuploidije autozoma


Sindromi predstavljaju grupe simptoma koje se pojavljuju zajedno i karakterisu odredjenu bolest.

Daunov sindrom, trizomija 21 hromozoma javlja se kod novorodjencadi u ucestalosti 1 na prema 800 slucajeva, sto cini ovaj poremecaj najcescom hromozomopatijom u humanoj popoulaciji. Medjutim oko 75% embriona sa ovim sindromom se spontano odbacuje u prvom trimestru trudnoce, dok je oko 20% mrtvo rodjeno. Kod 95% nosioca ovog sindroma on je rezultat proste trizomije (47 XX+21 ili 47 XY+21) koja je u 80% slucajeva posledica nerazdvajanja hromozoma u mejozi majke.(tabela 2) Naime rizike da novorodjence bude nosioc Daunovog sindroma veoma raste sa staroscu majke, narocito posle tridesete godine. Oko 1% pacijenata sa ovim sindromom su mozaik (npr. 46XX/47XX+21) i oni mogu pokazivati blazu klinicku sliku sa brojnim fenotipskim varijacijama koje zavise od kolicine prisutnih celija sa aberantnim kariotipom. U oko 4% slucajeva Daunov sindrom je posledica strukturnih aberacija hromozoma (translokacioni oblik ovog sindroma nije u vezi sa staroscu majke). Dijagnostikovanje ovog sindroma je cesto moguce vec posle samog rodjenja. Novorodjencad se karakterisu malom telesnom tezinom, hipotonijom i brojnim poremecajima srca i bubrega. Jedna od osnovnih karakterisitika nosilaca je i izrazita mentalna retardacija.

Patau sindrom, trizomija 13 hromozoma javlja se kod novorodjencadi u ucestalosti 1 na prema 12000. Zivotni vek je veoma kratak i traje od 1 do 6 meseci retko duze. Kod 75% pacijenata ovaj poremecaj je rezultat proste trizomije koja je uslovljena staroscu majke tj. nerazdvajanjem hromozoma u mejozi I oogeneze. Oko 5% nosilaca opkazuje mozaicni oblik, a 20% translokacioni. Pacijenti sa ovim sindromom imaju brojne anomalije nervnog sistema, srcane mane, urogenitalne poremecaje, zaostaju u rastu i razvoju. Cesto je prisutan rascep nepca i usne kao i polidaktilija. Kod vecine se slabo ili uopste ne razvijaju ocne jabucice (mikroftalmija).

Edvardsov sindrom, trizomija 18 hromozoma javlja se kod novorodjencadi u ucestalosti 1 na prema 6000. Oko 95% fetusa sa ovom aberacijom hromozoma zavrsava spontanim pobacajem, dok se medju zivorodjenom decom javlja više devojcica. Time se dokazuje da se vise muskih fetusa eliminise spontanim pobacajem. Zbog visestrukih anomalija najveći broj dece umire posle rodjenja, u prvom mesecu zivota, a samo oko 10% prezivi prvu godinu zivota. Kod vecine ovaj poremecaj je rezultat proste trizomije, kod oko 5% dece javlja se mozaicizam. Veoma retko dolazi do translokacije. U vecini slcajeva ova aberacija se ne nasledjuje, vec se javlja kao slucajna pojava tokom obrazovanja spermatozoida ili jajnih celija (spermatogeneza, oogeneza). Tokom mejoze dolazi do nerazdvajanja hromozoma pa se obrazuju reproduktivne celije sa abnormalnim brojem hromozoma (umesto jednog, sadrže dva hromozoma 18). Kada se takva polna celija prilikom oplodjenja spoji sa normalnom, nastace embrion sa jednim hromozomom 18 u visku u svim telesnim celijama.Mozaicizam se takodje ne nasledjuje vec se javlja kao slucajan proces tokom mitoza nekih celija u ranom embrionalnom razvicu.

Trizomija uzrokovana uravnotezenom translokacijom kod nekog od roditelja se nasledjuje. Takav roditelj sadrzi translokaciju hromozoma 18 na neki drugi hromozom i pošto nema viška genetickog materijala, fenotip je normalan, ne pokazuje znake bolesti. kod takvih osoba je povecan rizik radjanja dece sa trizomijom 18.



Slika br. 7- Daunov sindrom



Slika br. 8- Patau sindrom



Slika br. 9- Edvardsov sindrom


2.4. Aneuploidije polnih hromozoma


Klinefelterov sindrom, 47 XXY javlja se sa ucestaloscu 1:1000 novorodjenih decaka i 1:300 spontano odbacenih plodova. Hromozom X koji je u visku je u 47% slucajeva poreklom od majke kod koje dolazi do nerazdvajanja hromozoma u mejozi I ili II. A u 53% slucajeva hromozom X koji je u visku poreklom je od oca kod koga se desilo hromzomsko nerazdvajanje u mejozi I. Posto u kariotipu poseduju dva X hromozoma jedan se inaktivise (kao i kod normalnih zenskih osoba) i vidljiv je kao Barovo telo u jedrima telesnih celija.

Mozaicni oblik Klinefelterovog sindroma se javlja u 15% slucajeva (npr. 46 XY/ 47 XXY) I kod ovih osoba fenotipska ekspresija sindroma je blaza pa neki cak mogu imati normalan razvoj testisa.

Nosioci ovog sindroma su visoki, mrsavi sa dugim nogama I do perioda puberteta obicno se ni ne utvrdi poremecaj. Tada hipogonadizam (nerazvijenost gonada/mali testisi) postaje ocigledan, a sekundarne seksualne karakteristike se ne razvijaju. Kod ovih pacijenata je cesto prisutna gineko mastija (razvijene grudi) i gotovo uvek su sterilni. Koeficijent inteligencije je blago snizen.

Fenotipske osobine Klinefelteovog sindroma pokazuju i nosioci kariotipova 48XXYY, 48 XXXY, 49 XXXXY. Uglavnom povecanje broja X hromozoma u kariotipu uslovljava izrazenija mentalna ostecenja I poremecaje u seksualnom razvoju.



47 XYY javlja se sa ucestaloscu 1:1000 novordjenih decaka i posledica je nerazdvajanja hromatida u mejozi II oca. Nosioci ovog kariotipa su nesto visi od proseka I njihov fenotip ne upucuje na aneuploidni kariotip. Ove osobe su normale inteligencije sa nesto viecom sklonoscu ka problemima u ponasanju. Nosioci YY sindroma su plodni i u toku gametogeneze (sekundarno ne razdvajanje hromozoma) mogu da formiraju aneuploidne ali i normalne gamete.

Trizomija X hromozoma 47 XXX javlja se sa ucestaloscu od 1:1000 novordjenih devojcica I posledica je nerazdvajanja X hromozoma kod majke u mejozi I ili II, kod oca u mejozi II ili postzigotnog nerazdvajanja. S’obzirom na postojanje tri X hromozoma u kariotipu, dva se inaktivisu i vidljiva su kao dva Barova tela unutar nukleusa telesnih celija ovih osoba. Zenske osobe sa ovim sindromom su fenotipski normalne, nesto vise od proseka, plodne su I mogu formirati normalne ali I aneuploidne gamete. Koeficijent inteligencije je snizen I 70% pacijentkinja ima ozbiljne probleme sa ucenjem. Tetrazomija I pentrazomija X hromozoma u kariotipu (48 XXXX i 49 XXXXX) uslovljavaju znacajnija fizicka I mentalna ostecenja.

Veoma su zanimljivi podaci koji govore da je fenotip pacijenta sa kariotipom 49XXXXY i 49XXXXX u mnogim aspektima slican fenotipu osoba sa Daunovim sindromom. Ove cinjenice upucuju na zakljucak da fenotipska ekspresija Daunovog sindroma nije iskljucivo u vezi sa trostrukom dozom gena hromozoma 21 vec se pre radi o poremecenoj hromozomskoj ravnotezi.



Tarner sindrom 45X, javlja se sa ucestaloscu od 1:5000 novorodjenih devojcica. Interesantno je da se 99% embriona sa Tarnerovim sindromom spontano odbacuje. Kod 53% nosioca ovog sindroma on je rezultat monozomije. Cinjenica da je u 80% slucajeva prisutni X hromozom poreklom od majke upucuje dado poremecaja mejoze dolazi kod oca. Oko 15% pacijentkinja su mozaici (45X, 46XX) dok ostale pacijentkinje nose neku od strukturnih aberacija koje su nekad kombinovane i sa mozaikom. Od strukturnih aberacija najcesci su izohromozom sa duge krake (izo Xq) i ring X, a srecu se I razlicite delecije dugog ili kratkog kraka.

Zenske osobe sa ovim sindromom su niskog rasta (oko 145cm), karakteristicnim izgledom lica, imaju sirok vrat sa nisko postavljenom linijom kose I cesto veliki broj mladeza. Kod vecine su prisutni bubrezni i kardiovaskularni poremecaji. Pacijentkinje se zbog vrlo brze artezija folikula, kada i jajnici postaju trakasti, karakterisu izostankom menstruacije i sterilitetom (mada je prijavljen I mali broj slucajeva pacijentkinja koje sui male menstruaciju I bile fertilne). Ove osobe imaju prosecnu ili blago snizenu inteligenciju. Veoma retko osobe sa kariotipom 45X su fenotipski muskarci koji imaju testise ali su sterilni.



Slika br. 10- uporedni primer Klinefelterovog i Tarnerovog sindroma


3.Strukturne aberacije hromozoma


Odstupanja od ocekivane strukture hromozoma u katiotipu nazivamo strukturne hromozomske aberacije. Sto znaci da se neke sekvence mogu premestati izmedju delova hromozoma, moze biti promenjen njihov redosled, mogu nedostajati, biti duplirane. Strukturne hromozomske aberacije predstavljaju promene u gradji hromozoma koje su uslovljene hromozomskim prekidima. Ti prekidi se desavaju onda kad su hromozomi najmanje kondenzovani, u G1 ili u G2 fazi interfaze I mogu biti spontani ili indukovani. Spoljni faktori koji mogu sloviti prekide hromozoma nazivaju se klastogeni i njihovo poreklo moze biti fizicko, hemijsko ili biolosko (npr. jonizujuce zracenje, UV zraci, neki antibiotic i azotna jedinjenja, neke od virusnih infekcija). Uzroci prekida mogu biti i geneticki cinioci u smislu da su nosioci nekih poremecaja skloniji razlicitim hromozomskim kombinacijama. Tako npr. oboleli od Fankoni anemije imaju visoku ucestalost hromozomskih prekida i prerasopreda i samim tim i sklonost ka malignitetima, narocito leukemiji. Ovo oboljenje, koje spada u grupu sindroma hromozomske nestabilnosti, se nasledjuje autozomno recesivno i predstavlja poremecaj reparacije DNK.

Ukoliko se prekidi dese na nereplicitanim hromozomima (G1 faza intefazi) oni su hromozomski. Ako se prekidi dese na jednoj od hromatida repliciranog hromozoma (G2 faza interfaze) nazivamo ga hromatidni a ako obuhvata obe sestrinske hromatide nazivamo ga izohromatidni. Na nekih humanim hromozomima uoceni su specificni regioni koji su veoma podlozni prekidima i nazivaju se fragilna mesta, za mnoga je utvrdjeno da se nasledjuju. Jedino fragilno mesto koje ima klinicki znacaj nalazi se na kraju drugog kraka X hromozoma I uslovljava pojacu “Fragilnog X sindroma” , jedne od najcesic naslednih formi mentalne retardacije. Nasljedivanje ovog sindroma I dalje nije jasno, da li je dominatno ili recesivno posto zene nosioci mogu I ne moraju imati mentalne poremecaje. Ovo gensko mesto pokazuje najvisu mutacionu stopu od svih humanih gena.

Nakon prekida hromozomi teze da se rearanziraju i tako strukturno promenjen hromozom moze biti balansiran (ukoliko je kompletan geneticki materijal prisutan a samo je raspored gena izmenjen) ili nebalansiran (ukoliko tezi naknadnom cepanju I ponovnom rearanziranju).

Ukoliko su sturkturne promene desavaju u okviru jednog hromozoma one su intrahromozomske, do one koje ukljucuju dva ili vise hromozoma predstavljaju interhromozomske. Strukturne hromozomske aberacije mogu obuhvatati veći deo hromozoma. Postoji nekoliko tipova ovih aberacija I svrtavamo ih u jednu od cetri klase: DELECIJE, DUPLIKACIJE, INVERZIJE i TRANSLOKACIJE.

Slika br. 11




3.1. Delecije


Imamo neku sekvencu

ABCDEF. Ako fali neka od ovih sekvenci u ovom slucaju C i D ( kao na slici 12) imamo deleciju. Delecije predstavljaju gubitak odredjenog dela genetickog materijala do koga dolazi nakon spontanih ili indukovanih hromozomskih prekida. Ove strukturne pormene mogu nastati i kao rezultat nepravilnog crossing-over-a kad doazi do poremecaja u sinapsiranju homologih hromozoma tako da se rekombinovanjem razminenjuju nehomologi segmenti homologih hromozoma. Nakon rekombinacije jedan od homologih hromozoma je deletiran dok ce drugi nositi duplikaciju odredjenih genskih regiona. Slika br. 12-intersticijalna delecija Gubitak odredjenog dela genetickog materijala moze biti uslovljen I nepravilnim razdvajanjem hromozoma u mejozi nosioca inverzija I translokacija. U zavisnosti od broja prekida I njihovog polozaja ovu grupu strukturnih promena delimo na: TERMINALNE i INTERSTICIJALNE delecije. Terminalne delecije podrazumevaju jedan hromozomski prekid. Deo hromozoma ispod prekida se gubi dok ostatak hromozoma nastavlja da funkcionise kao stabilan ali nebalansiran strukturno izmenjen hromozom. Intersticijalne delecije nastaju kao rezulata dva hromozomska prekida. Deo unutar dva prekida se gubi, dok se region ispod prekida spaja sa ostatkom hromozoma koji je tako promenjen stabilan ali nebalansiran.

Delecije cesto uzrukuje veoma stetne posledice kod nosioca, a cesto je ishod I letalan narocito kad su delecijom obuhvacena oba homologa hromozoma(homozigotne). Ako su delecije heterozigotne osoba nosioc je parcijalni monozomik za odgovarajuce genske segmente prisutne samo na normalnom homologom hromozomu. U tom slucaju pri sinapsiranju hromozoma u pahitenu mejoze I dolazi do formiranja petlje na normalnom hromozomu koja se moze detektovati citogeneticki. Kod nosilaca delecije moze doci i do pojave pseudodominacije tj. ekspresije recesivnog gena kada je on prisutan u pojedinacnoj dozi.

Klinicki znacaj delecija zavisi od velicine deletiranog segmenta kao i od broja i funkcije gena koji taj segment nosi. Najpoznatiji sindrom uslovljen ovom strukturnom promenom je SINDROM MACIJEG PLACA koji je rezultat terminalne delecije kratkog kraka hromozoma br. 5. Naziv sindroma potice od toga sto plac novorodjene dece sa ovi sindromom potseca na mnjaukanje macke. Oko 1% pacijenata sa mentalnom retardacijom ima ovaj sindrom. Osnovne fenotipske karakterisitke nosilaca su mikrocefalija, anti mongoloidan polizaj ociju koje su I siroko razmaknute, nisko postavljene usi, muskularna hipotonija, mali rast I teska mentalna retardacija. Kod izvesnog broja pacijenata ovaj sindrom je posledica mozaicizma ili prisustva translokacije, inverzije ili ring hromozoma kod jednog od roditelja.



PRADER-VILI i ANGELMAN SINDROM su tipican primer genomskog imprinting (razlicita ekspresija genetickog materijala u zavisnosti od toga da li se geneticki material nasledjuje od oca ili majke). Oba sindroma su rezultat intersticijalne delecije hromozoma br. 15, s’tim sto je 15. hromozom kod nosioca Prader-Vili sindroma poreklom od oca dok je kod nosioca Angelman sindroma poreklom od majke. Pacijenti sa Prader-Vili sindromom su gojazni, imaju kratko telo, male ruke i stopala, hipogonadizam i mentalnu retardaciju. Nosioci Angelman sindroma imaju specifican “srecan” izraz lica, usporen razvoj, nerazvijenu moc govora kao I poremecaje mozdanih talaza.

RING HROMOZOM nastaje kao posledica dve terminalne delecije nakon kojih se deletirani segmenti gube dok se ostatak hromozoma rearanzira u prstenastu ring strukturu. Ova hromozomska forma je retka ali je primecena kod svih humanih hromozoma. Prstenasti hromozomi su nebalansirane i nestabilne strukturne aberacije. Zbog specificnog oblika ring tokom deobe (iglavnom u anafazi) dolazi do naknadnog cepanja I monovnog rearanziranja. Kod vecine nosilaca ring hromozoma primeceni su poremecaji u rast dok je kod nekih pacijenata prisutna blaga mentalna retardacija. Mnogi nosioci ne pokazuju nikakve fenotipske anomalije sto je verovatno uslovljeno malom kolicinom deletiranog materijala pri formiranju ringa kao i njegovom stabilnoscu. Neke studije pokazuju da prstenasti hromozom moze nastati I prostom fuzijom telomernih regiona hromozoma bez prethodne delecije. Ovaj tip prstenastog hromozoma je narocito nestabilan I tokom deoba moze usloviti aneuploidije koje mogu dovesti do smrti celija, a tako I do poremecaja rasta. Fenotip nosioca se oznacava kao “ring sindrom”.

3.2. Duplikacije


Duplikacije predstavljaju visak genetickog materijala u kariotipu. Nosioci duplikacija su parcijelni trizomici za odredjene genske segmente. Slicno delecijama, duplikacije nastaju nakon spontanih ili indukovanih hromozomskih prekida, kao rezultat nepravilnog crossing-over-a ili kao posledica inverzija ili translokacija kod roditelja. Duplikacije su stabilne i nebalansirane strukturne promene i njihovo prisustvo je uglavnom manje stetno po fenotipnosioca od delecija. Kod heterozigotnih nosioca u pahitenu mejoze I, prilikom sinapsiranja homologih hromozoma, formira se petlja (na hromozomu sa duplikacijom) koja se moze detektovati citogeneticki. Ove strukturne promene se mogu nalaziti na razlicitim hromozomima ili su pak prisutne u takozvanom tandem rasporedu (jedna pored druge) na istom hromozomu.

Slika br.13

Duplikacije evolutivno posmatranomogu imati i pozivan efekat. Smatra se da su duplikacije jedan od mehanizama koji je tokom evolucije doveo do usloznjavanja genetickog materijala. U genomu eukoariota se cesto srecu multiple kopije gena koje imaju identicne ili slicne sekvence. Grupe ovih gena se nazivaju multigenske familije i cine ih vezani, srodnicki geni koji su se razvili od zajednickog predackog gena kroz process duplikacije. Jedan od primera je familija globinskih gena koji kodiraju polipreptidne molekula hemoglobina. Humana familija hemoglobinskh gena sacinjena je iz 7 alfa-globinskih gena i 6 beta-globinskih gena. Uglavnom globinski geni svih zivotinjskih vrsta imaju istu strukturu koja podrazumeva 3 egzona koja razdvajaju 2 introna. Medjutim, broj globinskih gena i njihov raspored varira kod razlicitih vrsta. Cinjenica da globinski geni pokazuju slicnost u strukturi I sekvencama upucuje na to da su oni poreklom od zajednickog predackog gena koji kroz proces duplikacije I divergencije dao alfa i beta globinske gene. Ovi geni su zatim tokom dalje evolucije prosli nakanadnu duplikaciju dajuci razlicite varijante alfa i beta globinskih gena danas prisutnih kod kicmenjaka. Broj globinskih gena varira u razlicitim humanism populacijama. Slika br. 14 Vecina ljudi ima dva alfa gena na 16. hromozomu dok neki pojedinci imaju samo jedan medjutim drugi mogu imati 3 ili cak 4 kopije alfa-globinskih gena. Ove cinjenice upucuju na to da su duplikacije i delecije ovih gena stalan I tekuci process u humanism populacijama.

Nakon duplikacije moze doci do promene u sekvenci nekih genskih kopija sto ih cini nefunkcionalnim pri cemu se formira takozvani pseudogen. Moguce je da promena sekvence nukleotida vodi i do promene funkcije proteinskog produkta gena.



IZOHROMOZOM nastaje kao posledica nepravilne podele centromera sto rezultira pojavom dva telocentrika. Nakon podele ovi telocentrici ce postati metacentricni izo p odnosno izo q hromozomi koji su deletirani za gene jednog kraka dok je drugi krak deltiran. Tako je osova koja u kariotipu (2n=46) ima izohromozom i odgovarajuci homologi hromozom zapravo parcijerni monozomik za jedan krak i parcijerni trizomik za drugi krak datog hromozoma. Najcesci je izohromozom dugog kraka X hromozoma. Kako se centar inaktivacije X hromozoma nalazi na dugom kraku, prisustvo izohromozoma kratkog kraka X hromozoma je letalno jer se u tom slucaju inaktivise normalan X hromozom. Kod nekih pacijentkinja Tarnerovog sindroma prisutan je ovaj slucaj. Opasni su i izohromozomi autozoma pre svega izohromozomi kratkih kraka hromozoma 18 i 12.

DICENTRIK je strukturno aberantan hromozom sa dve centromere koji je rezultat prekida na dva hromozoma nakon cega se oni fuzionisu dok se acentricni fragmenti koji su rezultat delecije gube. Dicentricni hromozomi su nebalansirane i nestabilne strukturne promene. Zbor prisustva dve centromere ova hromozomska forma tezi naknadnom cepanju u anafazi, mada ukoliko su centromere veoma blizu jedna drugoj ili ukoliko se jedna inaktivise dicentrik moze biti stabilan. Ovi dicentrici se nazivaju “pseudodicentrici”i najcesce ukljucuju polne hromozome.

3.3. Inverzije


Inverzije nastaju kao posledica dva prekida na hromzomu nakon cega se deo unutar prekida rotira za 180 stepeni. Ukoliko su se prekidi odigrali na oba hromozomska kraka pa je centromera u okviru segmenta koji rotira, inverzija je PERICENTRICNA. Ako su se prekidi desili u nivou jednog od kraka pa je centromra izvan segmenta koji rotira, inverzija je PARACENTRICNA. Kako prericentricne inverzije menjaju proporciju hromozomskih kraka one su i jednostavnije za citogenetsko detektovanje. Inverzije su balansirane i stabilne strukturne promene. Nosioci inverzija imaju balansirani kariotip I uglavnom su fenotipski potpuno normalne posto je ukupan geneticki materijal Slika br. 15 prisutan dok je raspored gena promenjen. Ukoliko dodje do promene ekspresije gena usled promene polozaja gena,takozvani pozicioni efekat, do prekida gena ili mikro duplikacija I delecija, ove promene se mogu odraziti na fenotip nosioca. Ukoliko je incerzija prisutna na oba homologa hromozoma (homozigotna) mejoza nosioca ce biti normalna pa je i rizik za formiranje nebalansiranih gameta veoma mali. Ako je inverzija prisutna samo na jednom od homologih hromozoma (heterozigotna) u mejozi I normalan i invertovan hromozom teze sinapsiranju i formiraju inverzionu petlju kako bi homologi genski lokusi bili postavljeni jedan naspram drugog. Ukoliko ne dodje do crossing-overa u okviru inverzione petlje nosioci oba tipa inverzija formirace normalne i balansirane gamete sto daje dobru prognozu za potomstvo. Naime, ovi gameti sa normalnim gametima formiraju zygote sa normalnim fenotipom. Ako kod nosioca pericentricne inverzije dodje do crossing-overa na kraju mejoze I formirace se dve cerke celije. U jednoj ce biti prisutan hromozom sa jednom normalnom hromatidom i drugom koje ce zbog rekombinacije posedovati delecije i duplikacije. U drugoj celiji je hromozom koji ima jednu ivertovanu hromatidu i drugu koja ce kao rezultat crossing-overa imati delecije i duplikacije. U toku mejoze II formirace se cetri moguca

Slika br. 16

tipa gameta: normalan, balansiran (sa invertovanom hromatidom) i dva tipa nebalansiranih gameta (sa duplikacijom i delecijom). Moguci rizik da covek sa pericentricnom inverzijom dobije dete sa nebalansiranim kariotipom se krece od 1-10%. Kada su pericnetricne inverzije vece onda su nebalansirani segmenti koji su rezultat rekombinacije manji, a time je i prognoza za potomstvo bolja.

Dicentricni hromozom nastace usled rekombinacije u inverznoj petlji nosioca paracentricne inverzije, pored dicentricnog hromozoma formirace se i acentricni fragment koji se u daljem toku deobe gubi. U toku telofaze I stvaraju se dve celije: jedna koja nozi hromozom sa normalnom hromatidom i drugom koja je zbog posledice delecije nebalansirana i druga celija koja nosi hromozom sa jednom invertovanom hromatidom I drugom koja je zbog delecije nebalansirana. Na kraju mejoze II dobijaju se 4 moguca tipa gameta: normalan, balansiran (sa invertnom hromatidom) i dva tipa nebalansiranih gameta (sa delecijama). Rizik da dete nosioca paracentricne inverzije bude zivo rodjena a pritom ima aberantni kariotip je veoma mali.

Sa staonivsta evolucije inverzije su veoma znacajna strukturna promena hromozoma jer je njohova uloga u specijaciji covekolikih majmuna i coveka velika.




3.4. Translokacije


Translokacije predstavljaju promenu mesta delova hromozoma. Konkretnije, razmenu njihovih segmenata izmedju homologih i nehomologih hromozoma. Translokacije mozemo podeliti na tri grupe: RECIPROCNE, ROBERTSONOVE i INSERCIJE.

Medjusobna razmena segmenata nehomologih hromozoma predstavlja reciprocne translokacije. Nosioci su uglavnom fenotipski potpuno normalni a geneticki materijal unutar celija ostaje nepromenjen. Ovaj tip translokacionih promena predstavlja balansirane i stabilne strukturne aberacije. Usled prekida unutar gena ili pozicionog efekta moze doci do poremecaja tog balansa, nakon cega slede ostecenja pracena anomalijama koje nemaju karakteristike ni jednog opisanog sindroma. Reciprocne translokacije obicno ukljucuju dva hromozoma ali su poznati i retki slucajevi gde su prisutna 3 ili vise hromozoma. Ova vrsta translokacije je relativno cesta pojava a njena ucestalost je 1:500 novorodjencadi. Za nosioca ove strukturne promene su uglavnom bezazlene ali nose veliki rizik za formiranje aberantnih gameta a samim tim i stetne posledice za potomstvo. Za fenotipski normalnog muskarca koji je nosioc reciprocne translokacije rizik za dobijanje malformisanog potomstva je 3% dok je za zene ovaj rizik 7%. Kod nosioca oba pola prisustvo balansiranog kariotipa moze uticati na fertilitet, pri cemu kod zena samo ukoliko se translokacjia odigrala izmedju X hromozoma i autozoma. U nekim slucajevima je zabelezezno da translokacije mogu aktivirita protoonkogene. Pa reciprocna translokacija izmedju 8og i 14og hromozoma uslovljava pojavu Burkitovog limfoma, dok translokacije izmedju 9og i 22og hromozoma (kad nastaje tzv. Filadelfija hromozom) uocena kod pacijenata sa hronicnom mijeloidnom leukemijom.



Slika br. 17



Robertsonove translokacije su rezultat prekida obicno u nivou centromera akrocentricnih autozoma nakon cega dolazi do formiranja novog metacentricnoh ili submetacentricnog hromozoma. Kao rezultat translokacije dolazi do fuzije kratkih kraka pri cemu nastaju minutni hromozomi koji se u narednim deobama gube. Na kratkim kracim svih akrocentricnih autozoma nalaze se geni za rRNK. Gubitak ovih kraka ipak se ne odrazava na fenotip nosioca. Tako osoba nosioc Robertsonove translokacije ima balansirani kariotip sa 45 hromozoma i normalan fenotip. Ucestalost ovih translokacije je 1:500 novorodjencadi.

Postoje dva tipa Robertsonovih translokacija: homologe translokacije i heterologe translokacije. Homologe Robertsonove translokacije predstavljaju tip tranlokacionih promena u koje su ukljucena dva hromozoma iz istog para i tada je novoformirani hromozom metacentrican. Nosioci su fenotipski normalni, uglavnom fertilni ali ne mogu imati normalno potomstvo. U toku anafaze I translocirani hromozom odlazi u jednu od cerki celija koje ce imati normalan broj hromozoma. Druga celija ce biti nulizomik (n-1) za dati akrocentricni hromozom. Gameti koji se formiraju na kraju mejoze II su nebalansirani, spajanjem ovih gameta sa normalnim gametima formirace se monozomican zigot ili zigot sa normalnim brojem hromozoma i translokacionom trizomijom datog akrocentrika. Monozomije su letalne, a translokacione trizomije (najcesce 13. i 21. hromozoma) dovode do fenotipskog ispoljavanja Daunovog ili Patau sindroma.Akrocentricni autozomi razlicitih homologih parova cine heterologe Robertsonove translokacije.

Osobe nosioci su fenotipski normalne, uglavnom fertilne I mogu imati normalne ali i malformisane potomke. Sparivanje sa normalnim gametom moze se formirati: fenotipski i genotipski normalan zigot, zigot sa balansiranim kariotipom i normalnim fenotipom, monozomicni zigot i zigot sa translokacionom trizomijom. Monozomije i neke translokacione trizomjie su letalne a zivorodjeni potomci ispoljavaju karakteristike Daunovog ili Patau sindroma. Rizik za dobijanje malformisanog potomstva bitno zavisi ot hromozoma koji je zahvacen ovom strukturnom promenom. Npr. nosioci ceste translokacije 13/14 imaju mali rizik za dobijanje potomstva sa translokacionom trizomijom jer se vecina fetusa izgubi spontanim pobacajima. Ukoliko je u translokaciju ukljucen 21. hromozom, kod majki rizik je 13% a kod oca svega 3%.

Prisustvo Robertsonovih translokacija moze bitno remetiti mejozu kod muskaraca dovodeci do steriliteta.

Nereciprocne translokacione promene kojima prethode tri hromozomska prekida, dva na jednom hromozomu a preostali na drugom, cine insercije. Segment unutar dva Slika br. 18 prekida na prvom hromozomu ubacuje se na mesto prekida na drugom hromozomu cime dolazi do pojave delecije odnosno duplikacije odredjenih gena. Nosioci insercija mogu imati genotipski i fenotipski normalno potomstvo, poromke sa balansiranim kariotipom i normalnim fenotipom, ali i malformisanu decu sa prisutnim delecijama ili duplikacijama.

Marker hromozomi su veoma mali hromozomi koje je veoma tesko detektovati citogeneticki. Oni su dodati normalnom genetickom setu pa je logicnije smatrati ih numerickim aberacijama, a zapravo su strukturne. Utvrdjeno je da prisustvo specificnog marker hromozoma koji sadrzi duplicirane delove dugog kraka hromozoma 22, je povezano sa retkim sindromom macije oci (Cat-eye syndrome).

U cilju prevencije radjanja dete sa nekim od naslednih oboljenja, u svim slucajevima kada je to moguce vrsi se prenatalna dijagnostika tj. dijagnostika pre rodjenja. Prenatalna dijagnostika podrazumeva niz metoda koje omogucavaju utvrdjivanje mogucih anomalija ploda. Geneticke analzie u prenatalnoj dijagnostici odnose se na dve glavne grupe geneticki uslovljenih bolesti: hromozomske aberacije i monogenske bolesi. U oba slucaja se uzima materijal ploda, jednom od standardnih procedura: amniocentezom, biopsijom horionskih resica ili kordocetnezom. Kod sumnje na hromozomske aberacije ploda radice se analiza njegovog kariotipaa kod sumnje na monogensku bolest dobijeni materijal ce se iskoristiti za DNK analizu.



Amniocenteza je metoda koja omogucava analizu kariotipa ploda iz epitelnih celija bebe koje se nalaze u amnionskoj tecnosti. Rizik od spontanog pobacaja koji nosi primena ove analize je veoma mali 0,05% , dok je infekcija trudnice veoma retka.

Biopsija horionskih resica je metod prenatalne dijagnostike koja omogucava analizu kariotipa ploda iz celije horionskih resica koje cine embrionalni deo placente. Analiza se moze sprovesti veoma rano u toku embrionalnog razvica (od 9 nedelja) sto je velika prednost ove metode. Rizik gubika ploda primenom ove analize je 1 %.

Kordocenteza je metoda koja omogucava analizu kariotipa ploda iz celije fetalne krvi. Krv ploda se uzima iz pupcanika tj. umbilikalne vene uz paralelno ultazvucno pacenje. Rizik od gubitka ploda nakon primene ove metode je 1%. Problem mogu nastati ukoliko se greskom uzme krv majke pri cemu bi rezultati bili pogresni.

4. Zakljucak


Hromozomske aberacije predstavlju promene u celokupnom genetskom materijalu koje obuhvataju cele hromozome ili njihove delove. U zavisnosti od toga da li su promene, izazvane ovim oblikom mutacija, uticale na brojcano stanje ili pak strukturu hromozoma delimo ih na:

  • Numericke hromozomske aberacije

  • Strukturne hromozomske aberacije

Numericke aberacije cine promene u broju hromozoma. Mogu se odnositi na citave garniture hromozoma kao i na uvecanje ili smanjenje osnovne garniture za jedan ili veci broj hromozoma. Prema tome, delimo ih na:

  • Poliplodijije- mogu biti: autopoliploidije( kada se udvajaju garniture iste vrste tako da od jednog diploida mogu nastati triploid ili tetrapolid) i autopoliploidija (kada se udvajaju garniture iste vrste tako da od jednog diploida mogu nastati triploid ili tetrapolid);

  • Aneuplodije- Promena u broju hromozoma koja se odnosi na visak ili manjak pojedinih parova u setu;

  • Miksoploidije- ukljucuju prosustvo dve ili vise celijskih linija, sa razlicitim brojem hromozoma u okviru istog organizma;

Strukturne aberacije predstavljaju odstupanje od prvobitne strukture hormozoma, odredjene sekvence mogu se premestati izmedju delova hromozoma, moze biti promenjen njihov redosled, mogu nedostajati ili biti duplirane. Pa stoga strukturne aberacije delimo na:

  • Delecije- gubljenje delova hromozoma;

  • Duplikacije- udvajanje delova hromozoma;

  • Inverzije- promene redosleda gena na hromozomu;

  • Translokacije- razmene delova između homologih i nehomologih hromozoma;

U cilju prevencije naslednih bolesti vrsi se prenatalna dijagnostika koju cini niz metoda. Neke od tih metoda su:

  • amniocenteza

  • biopsija horionskih resica

  • kordocenteza


Literatura


  • Думановић, Ј, маринковић, Д, Денић, М: Генетички речник, Београд, 1985.

  • Косановић, М, Диклић, В: Одабрана поглавља из хумане генетике, Београд, 1986.

  • Лазаревић, М: Огледи из медицинске генетике, Београд, 1986.

  • Маринковић, Д, Туцић, Н, Кекић, В: Генетика, Научна књига, Београд

Datum predaje: ______________

Комisija:

Predsednik: _______________

Ispitivac: _______________

Clan: _______________



Komentar:

Datum odbrane:_____________ Ocena:___________(____)





: 2014
2014 -> Cü il tarixində Stomatologiya ixtisası üzrə keçirilmiş sınaq test imtahanının nəticələri
2014 -> Cü il tarixində Stomatologiya ixtisası üzrə keçirilmiş sınaq test imtahanının nəticəsi
2014 -> Cü il tarixində Stomatologiya ixtisası üzrə keçirilmiş sınaq test imtahanının nəticələri
2014 -> Cü il tarixində Stomatologiya ixtisası üzrə keçirilmiş sınaq test imtahanının nəticələri
2014 -> Мisvak вя онун XXI ясрдя истифадяси
2014 -> Üz–çənə cərrahiyyəsi 11. 11. 2014-cü il tarixində əlavə və dəyişikliklər edilmişdir. 1 Çənə oynağının çıxığının əsas səbəbi nədir?
2014 -> Cü il tarixində əlavə edilmişdir 1 Sistem hipoplaziyası zamanı hansı dişlər zədələnir?
2014 -> Вместе к высотам стоматологии
2014 -> 31(2): 106-13 Müzeyyen Kayataş, 1 Rabia Figen Kaptan
2014 -> Ankara Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Aile Hekimli¤i Klini¤i, Asistan Dr., Ankara




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2019
rəhbərliyinə müraciət

    Ana səhifə