Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

level of consciousness of the patient.

Shortly afterward, in 1935, the Belgian neu-

rophysiologist Frederic Bremer

28

(see also

29

) ex-

amined the EEG waveforms in cats into which

he had placed lesions of the brainstem. He

found that after a transection between the me-

dulla and the spinal cord, a preparation that he

called the encephale isole, or isolated brain, ani-

mals showed a desynchronized (low voltage, fast,

i.e., waking) EEG pattern and appeared to be

fully awake. However, when he transected the

neuraxis at the level between the superior and

inferior colliculus, a preparation he called the

cerveau isole, or isolated cerebrum, the EEG

showed a synchronized, or high-voltage, slow-

wave pattern indicative of deep sleep and the

animals were behaviorally unresponsive. Bremer

concluded that the forebrain fell asleep due to

the lack of somatosensory and auditory sen-

sory inputs. He did not address why the ani-

mals failed to respond to visual inputs either

with EEG desynchronization or by making ver-

tical eye movements (as do patients who are

locked in).

This issue was addressed after World War II

by Moruzzi and Magoun,

30

who placed more

selective lesions in the lateral part of the mid-

brain tegmentum in cats, interrupting the as-

cending somatosensory and auditory lemniscal

pathways, but leaving the paramedian reticular

core of the midbrain intact. Such animals were

deaf and did not appear to appreciate somato-

sensory stimuli, but were fully awake, as indi-

cated both by EEG desynchronization and mo-

tor responses to visual stimuli. Conversely, when

they placed lesions in the paramedian reticu-

lar formation of the midbrain, the animals still

showed cortical-evoked responses to somato-

sensory or auditory stimuli, but the background

EEG was synchronized and the animals were

behaviorally unresponsive. Later studies showed

that electrical stimulation of the midbrain re-

ticular core could excite forebrain desynchro-

nization.

31

These observations emphasized the

midbrain reticular core as relaying important

arousing influences to the cerebral cortex, and

this pathway was labeled the ascending reticular

activating system. The origin of the pathway was

not established in this early work.

Subsequent studies, in which transecting

lesions were placed sequentially at different

levels of the brainstem in cats, demonstrated

that transections at the midpontine level or

caudally down to the lower medulla resulted in

animals that acutely spent most of their time in

12

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

Box 1–2 The Thalamus, Basal Forebrain, and Generation

of EEG Waves

The origin of the sinusoidal appearance of the waveforms in the EEG remained a

mystery until the 1980s. Although it was understood that the EEG voltages are

due to the summated excitatory postsynaptic potentials in dendrites of cortical

neurons, the reason for the synchronous waves of dendritic potentials remained

elusive. The waves of postsynaptic potentials in the cerebral cortex are now un-

derstood to be due to the intrinsic burst firing of neurons in the thalamus, basal

forebrain, and the cortex itself, which produce waves of postsynaptic potentials in

cortical neurons.

When the membrane potential of burst neurons is close to their firing threshold,

they fire single action potentials that transmit sensory and other information. How-

ever, when burst neurons have been hyperpolarized to membrane potentials far

below their usual threshold for firing sodium action potentials, a low-threshold

calcium channel is deinactivated. When the low-threshold calcium channel is trig-

gered, calcium entry brings the membrane potential to a plateau that is above the

threshold for firing sodium action potentials. As a result, a series of sodium spikes are

fired, until sufficient calcium has entered the cell to activate a calcium-activated

potassium current. This potassium current then brings the cell back to a hyperpo-

larized state, terminating the burst of action potentials. The more deeply the resting

A

B

Waking

Slow-wave sleep

Bursts

Bursts

Ca

2+

Na

+

100 ms

50 mV

Single spikes

Single spikes

Thalamic

firing

intracellular

Thalamic

firing

extracellular

EEG

0.5 s

Figure B1–2. Thalamic relay neurons have transmission and burst modes of firing. (A) During

transmission mode, which operates mainly during wakefulness, individual neurons in the thalamus fire

single spikes in patterns that reflect their incoming afferent inputs. This correlates with a desynchro-

nized electroencephalogram. (B) During burst mode, the thalamic neurons are hyperpolarized by

gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic afferents, deinactivating a low-threshold calcium current with

a long plateau. This brings the cell above the threshold for firing sodium action potentials, which are

fired in a burst, until this is terminated by a calcium-activated potassium current that hyperpolarizes and

silences the cell. These bursts tend to fire rhythmically, in correspondence with high-voltage slow waves

in the EEG, which reflect large volleys of synchronized excitatory inputs reaching cortical dendrites.

(From Saper, C. Brain stem modulation of sensation, movement, and consciousness. Chapter 45 in:

Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel, TM. Principles of Neural Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York,

2000, pp. 871–909. By permission of McGraw-Hill.)

(continued)

13

a wakeful state.

32

Thus, the lower brainstem

was thought to play a synchronizing, or sleep-

promoting, role.

33

Transections from the ros-

tral pons forward produced EEG slowing and

behavioral unresponsiveness. Periods of fore-

brain arousal returned after several days if the

animals were kept alive. However, it is clear

that the slab of tissue from the rostral pons

through the caudal midbrain (the mesopon-

tine tegmentum) contains neural structures

that are critically important to forebrain

arousal, at least in the acute setting.

At the time, little was known about the ori-

gins of ascending projections from the meso-

pontine tegmentum to the forebrain, and the

arousal effect was attributed to neurons in the

reticular formation. However, more recent stud-

ies have shown that projections from the meso-

pontine tegmentum to the forebrain arise from

several well-defined populations of neurons.

The major source of mesopontine afferents that

span the entire thalamus is a collection of cho-

linergic neurons that form two large clusters,

the pedunculopontine and laterodorsal tegmen-

tal nuclei.

34

These neurons project through the

paramedian midbrain reticular formation to

the relay nuclei of the thalamus (which innervate

specific cortical regions), as well as the midline

and intralaminar nuclei (which innervate the

entire cortex more diffusely), and the reticu-

lar nucleus. As noted in Box 1–2, the reticular

nucleus plays a critical role in regulating thala-

mocortical transmission by profoundly hyper-

polarizing thalamic relay neurons via GABA

B

receptors.

35

Cholinergic inputs in turn hyper-

polarize the reticular nucleus. Other neurons in

the cholinergic pedunculopontine and later-

odorsal tegmental nuclei send axons into the

lateral hypothalamus, where they may contact

populations of neurons with diffuse cortical pro-

jections (see below). Neurons in the pedun-

culopontine and laterodorsal tegmental nuclei

fire fastest during REM sleep (see Box 1–3) and

wakefulness,

36

two conditions that are charac-

terized by a low-voltage, fast (desynchronized)

EEG. They slow down during non-REM

(NREM) sleep, when the EEG is dominated by

high-voltage slow waves (Figure B1–3A).

membrane potential of the cells is hyperpolarized, the less frequent but longer

the bursts become.

The bursting behavior of neurons in the thalamic relay nuclei, which are a major

source of cortical inputs, is often thought to be a major source of cortical EEG.

The synchrony is credited to the thalamic reticular nucleus, which is a thin sheet

of GABAergic neurons that covers the thalamus like a shroud. Thalamic axons on

their way to the cerebral cortex, and cortical projections to the thalamus, give

off collaterals to the reticular nucleus as they pass through it. Neurons in the re-

ticular nucleus provide GABAergic inputs to the thalamic relay nuclei, which hy-

perpolarizes them and sets them into bursting mode.

However, there is evidence that the synchrony of EEG rhythms across the ce-

rebral cortex is due in large part to corticocortical connections, and that even

isolated slabs of cortex can set up rhythmic slow-wave potentials.

26

Recent evidence

suggests that the basal forebrain may play a critical role in entraining cortical rhyth-

mic activity. Basal forebrain neurons also fire in bursts that are time-locked to

cortical rhythms. In addition, cell-specific lesions of the basal forebrain can elimi-

nate fast cortical rhythms, including those associated with wakefulness and rapid

eye movement (REM) sleep, whereas large cell-specific thalamic lesions have sur-

prisingly little effect on the cortical EEG.

27

Thus, the waveforms of the cortical EEG appear to be due to complex interac-

tions among the burst neurons in the thalamus, cortex, and basal forebrain, all of

which receive substantial inputs from the ascending arousal system.

Box 1–2 The Thalamus, Basal Forebrain, and Generation

of EEG Waves (cont.)

14

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

In addition, at the mesopontine level the

brainstem contains at least three different mo-

noamine groups whose axons project through

the hypothalamus to the cerebral cortex.

42

The noradrenergic locus coeruleus projects

through the paramedian midbrain reticular for-

mation and the lateral hypothalamus, inner-

vating the entire cerebral cortex diffusely.

43

Serotoninergic neurons in the dorsal and

median raphe nuclei project through a similar

course.

44

Mixed in with the serotoninergic

neurons are a smaller number of dopaminer-

gic cells, which are an extension of the ventral

tegmental dopamine group along the midline

of the midbrain, into the area under the ce-

rebral aqueduct.

45

These dopaminergic neu-

rons also project through the paramedian

midbrain reticular formation. Some of them

innervate the midline and intralaminar nuclei

of the thalamus, and others pass through the

lateral hypothalamus to the basal forebrain

and prefrontal cortex. Evidence from single-

unit recording studies in behaving animals

indicates that neurons in these monoaminergic

nuclei are most active during wakefulness, slow

down during slow-wave sleep, and stop almost

completely during REM sleep.

46–49

Application of monoaminergic neurotrans-

mitters to cortical neurons produces complex

responses.

35,50–52

In most cases, there is inhi-

bition resulting in a decrease in background

firing, although firing induced by the specific

stimulus to which the neuron is best tuned may

not be reduced to as great a degree as back-

ground firing. In an awake and aroused in-

dividual, this alteration in firing may result in

an improvement in signal-to-noise ratio, which

may be critical in sharpening cortical informa-

tion processing to avoid misperception of stim-

uli, such as occurs during a delirious state.

Although the cholinergic and monoaminergic

neurons in the mesopontine tegmentum have

traditionally been thought to play a major role

in regulating wake-sleep states, lesions of these

cell groups have relatively little effect on wake-

sleep states or cortical EEG.

53

Recent studies

0.2 mV

1 s

A

B

Figure 1–1. Electroencephalogram (EEG) from a cat in which Frederic Bremer transected the cervicomedullary

junction (A), showing a normal, desynchronized waking activity. However, after a transection at the midcollicular level (B),

the EEG consisted of higher voltage slow waves, more typical of sleep or coma. (From Saper, C. Brain stem modulation

of sensation, movement, and consciousness. Chapter 45 in: Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel, TM. Principles of Neural

Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York, 2000, pp. 871–909. By permission of McGraw-Hill.)

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

15

Box 1–3 Wake-Sleep States

In the early days of EEG recording, it was widely assumed that sleep, like coma,

represented a period of brain inactivity. Hence, it was not surprising when the EEG

appearance of sleep was found to resemble the high-voltage, slow waves that ap-

pear during coma. However, in 1953, Aserinsky and Kleitman

37

reported the curi-

ous observation that, when they recorded the EEG as well as the electromyogram

(EMG) and the electro-oculogram (EOG) overnight, their subjects would period-

ically enter a state of sleep in which their eyes would move and their EEG would

appear to be similar to waking states, yet their eyes were closed and they were

deeply unresponsive to external stimuli.

37,38

This condition of REM sleep has also been called desynchronized sleep (from

the appearance of the EEG) as well as paradoxical sleep. More detailed study of

the course of a night of sleep revealed that the REM and NREM periods tend

to alternate in a rhythmic pattern through the night.

39–41

During active wakefulness, the EEG gives the appearance of small, desynchro-

nized waves and the EMG is active, indicating muscle activity associated with

waking behavior. In quiet wakefulness, the EEG often begins to synchronize, with

8- to 12-Hz alpha waves predominating, particularly posteriorly over the hemi-

sphere. Muscle tone may diminish as well. As sleep begins, the EEG rhythm drops

to the 4- to 7-Hz theta range, muscle tone is further diminished, and slowly roving

eye movements emerge (stage I NREM). The appearance of sleep spindles (waxing

and waning runs of alpha frequency waves) and large waves in the 1- to 3-Hz delta

range, called K complexes, denotes the onset of stage II NREM. The subject may

then pass into the deeper stages of NREM, sometimes called slow-wave sleep, in

which delta waves become a progressively more prominent (stage III) and then

dominant (stage IV) feature. During these periods, eye movements are few and

muscle tone drops to very low levels. This usually takes about 45 to 60 minutes, and

then the subject often will gradually emerge from the first bout of slow-wave sleep

to stage I again.

At this point, the first bout of REM sleep of the night often occurs. The subject

abruptly transitions into a desynchronized, low-voltage EEG, with rapid and

EEG

EMG

EOG

Awake

Sleep stage 1

2

3

4

REM

1 s

50  V

Figure B1–3A. The main features of a polysomnogram showing the eye movements (electro-oculogram

[EOG]), muscle tone (electromyogram [EMG]), and electroencephalogram (EEG) across the different

stages of sleep and wakefulness. During wakefulness, the EEG is desynchronized, the EMG is active, and

there are spontaneous eye movements. During non-rapid eye movement (NREM) sleep, the EEG be-

comes progressively slower, the EMG less active, and eye movements slow down or become slowly roving.

During REM sleep, there is a rapid transition to a desynchronized EEG, and irregular, rapid eye move-

ments, but the EMG becomes minimal, consistent with atonia. (From Rechtschaffen, A, and Siegel, J.

Sleep and dreaming. Chapter 47 in: Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel, TM. Principles of Neural Science.

4th ed. McGraw-Hill, New York, 2000, pp. 936–947. By permission of McGraw-Hill.)

(continued)

16

vigorous eye movements and virtually complete loss of muscle tone, except in the

muscles of respiration. The first bout of REM sleep during the night typically lasts

only 5 to 10 minutes, and then the subject will transition into stage I NREM, and

again begin to descend gradually into deeper stages of NREM sleep.

As the night progresses, the subject typically will spend progressively less time in

the deeper stages of NREM sleep, and more time in REM sleep, so that most of the

REM sleep for the night comes in the last few bouts. Spontaneous awakenings during

the night typically occur from the lighter stages of NREM sleep. Active dreams

Hours of night

1

2

3

4

5

6

7

4

3

2

1

REM

Awake

Old age

1

2

3

4

5

6

7

4

3

2

1

REM

Awake

Sleep stages

Early adulthood

1

2

3

4

5

6

7

4

3

2

1

REM

Awake

Childhood

Figure B1–3B. The stages of sleep through the night in a child, young adult, and older person. There is

usually regular progression from wakefulness through the stages of non-rapid eye movement (NREM)

sleep into its deepest stages, then progression back to light NREM sleep before the first REM episode

of the night. With successive cycles through the night, the amount of deeper NREM sleep becomes

less, and the amount of REM becomes greater. With aging, the amount of deep NREM sleep dimi-

nishes, and sleep fragmentation with more frequent awakenings is seen. (From Rechtschaffen, A, and

Siegel, J. Sleep and dreaming. Chapter 47 in: Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel, TM. Principles of Neural

Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York, 2000, pp. 936–947. By permission of McGraw-Hill.)

(continued)

17

by Lu and Saper (unpublished) have focused on

neurons in the mesopontine tegmentum that

provide inputs to the basal forebrain, which is

critical for maintaining a wakeful state. Popula-

tions of neurons in the pre-locus coeruleus area

and medial parabrachial nucleus have intense in-

puts to the basal forebrain. Cell-specific lesions

of these neurons produce profound coma, sug-

gesting that they may be a major source of the

ascending arousal influence.

In addition, along the course of the ascending

cholinergic and monoaminergic axons through

the rostral midbrain reticular formation, there

are many additional neurons that project to the

thalamic relay, midline, and intralaminar nu-

clei.

34

Most of these neurons appear to be gluta-

matergic, and they may amplify the arousal signal

that arises in the mesopontine tegmentum. On

the other hand, they do not appear to be cap-

able of maintaining a waking state in the case of

acute loss of the influence from the mesopontine

neurons.

Along the course of the ascending arousal

systems, as they pass through the hypothala-

mus, are several hypothalamic cell groups that

augment the ascending projection to the basal

forebrain and cerebral cortex. These include his-

taminergic neurons in the tuberomammillary

nucleus as well as several populations of neu-

rons in the lateral hypothalamic area, all of which

project diffusely to the cerebral cortex and

innervate the intralaminar and midline thala-

mus.

54

There is considerable evidence that the

histaminergic input in particular is important

for maintaining a wakeful state. Histamine H

1

blockers impair wakefulness in both animals

and humans,

55

and transgenic mice lacking H

1

receptors have impairment of arousal responses

induced by intraventricular injection of the pep-

tide orexin.

56

Transgenic mice lacking histidine

decarboxylase show a deficit in wakefulness in-

duced by a novel environment, and mice in-

jected with an inhibitor of this key enzyme for

histamine synthesis similarly show less wake-

fulness.

57

Some of the lateral hypothalamic neurons

contain orexin,

58

a peptide that is associated

with arousal, and others contain melanin-

concentrating hormone

59,60

or GABA.

61

Many

neurons in the lateral hypothalamic area, in-

cluding those that contain orexin, fire fastest

during wakefulness and slow down during

both slow-wave and REM sleep.

62,63

Alterna-

tively, the firing of some lateral hypothalamic

neurons, which are likely to contain melanin-

concentrating hormone, increases during REM

sleep.

38,64,65

In addition, the ascending monoaminergic

and hypothalamic projections pass through the

basal forebrain, and along their pathway to the

cerebral cortex, they encounter and are aug-

mented further by additional populations of

occur predominantly during REM sleep, although many subjects report passive

dreams and ideation during NREM sleep as well.

This pattern, which is typical of young adults, changes dramatically across a life-

time. Infants spend much more time asleep, and much more time in the deeper

stages of NREM sleep, than adults. The amount of stages III and IV NREM sleep