Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

the arousal system or to diffuse dysfunction of

its diencephalic or forebrain targets.

Because sleep is a regulated state, it has

several characteristics that distinguish it from

coma. A key feature of sleep is that the subject

can be aroused from it to wakefulness. Patients

who are obtunded may be aroused briefly, but

they require continuous stimulation to main-

tain a wakeful state, and comatose patients may

not be arousable at all. In addition, sleeping

subjects undergo a variety of postural adjust-

ments, including yawning, stretching, and turn-

ing, which are not seen in patients with path-

ologic impairment of level of consciousness.

The most important difference, however, is

the lack of cycling between NREM and REM

sleep in patients in coma. Sleeping subjects

undergo a characteristic pattern of waxing and

waning depth of NREM sleep during the night,

punctuated by bouts of REM sleep, usually

beginning when the NREM sleep reaches its

lightest phase. The monotonic high-voltage slow

waves in the EEG of the comatose patient indi-

cate that although coma may share with NREM

sleep the property of a low level of activity in the

ascending arousal systems, it is a fundamentally

different and pathologic state.

The Cerebral Hemispheres

and Conscious Behavior

The cerebral cortex acts like a massively parallel

processor that breaks down the components of

sensory experience into a wide array of abstrac-

tions that are analyzed independently and in

parallel during normal conscious experience.

42

This organizational scheme predicts many of the

properties of consciousness, and it sheds light

on how these many parallel streams of cortical

activity are reassimilated into a single conscious

state.

The cerebral neocortex of mammals, from

rodents to humans, consists of a sheet of neu-

rons divided into six layers. Inputs from the tha-

lamic relay nuclei arrive mainly in layer IV, which

consists of small granule cells. Inputs from other

cortical areas arrive into layers II, III, and V.

Layers II and III consist of small- to medium-

sized pyramidal cells, arrayed with their apical

dendrites pointing toward the cortical surface.

Layer V contains much larger pyramidal cells,

also in the same orientation. The apical den-

drites of the pyramidal cells in layers II, III, and

V receive afferents from thalamic and cortical

axons that course through layer I parallel to the

cortical surface. Layer VI comprises a varied

collection of neurons of different shapes and

sizes (the polymorph layer). Layer III provides

most projections to other cortical areas, whereas

layer V provides long-range projections to the

brainstem and spinal cord. The deep part of

layer V projects to the striatum. Layer VI pro-

vides the reciprocal output from the cortex back

to the thalamus.

91

It has been known since the 1960s that the

neurons in successive layers along a line drawn

through the cerebral cortex perpendicular to

the pial surface all tend to be concerned with

similar sensory or motor processes.

92,93

These

neurons form columns, of about 0.3 to 0.5 mm

in width, in which the nerve cells share incom-

ing signals in a vertically integrated manner.

Recordings of neurons in each successive layer

of a column of visual cortex, for example, all

respond to bars of light in a particular orien-

tation in a particular part of the visual field.

Columns of neurons send information to one

another and to higher order association areas

via projection cells in layer III and, to a lesser

extent, layer V.

94

In this way, columns of neu-

rons are able to extract progressively more com-

plex and abstract information from an incom-

ing sensory stimulus. For example, neurons in

a primary visual cortical area may be primarily

concerned with simple lines, edges,and corners,

but by integrating their inputs, a neuron in

a higher order visual association area may

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

25

respond only to a complex shape, such as a hand

or a brush.

The organization of the cortical column does

not vary much from mammals with the most

simple cortex, such as rodents, to primates with

much larger and more complex cortical devel-

opment. The depth or width of a column, for

example, is only marginally larger in a primate

brain than in a rat brain. What has changed

most across evolution has been the number of

columns. The hugely enlarged sheet of cortical

columns in a human brain provides the mas-

sively parallel processing power needed to per-

form a sonata on the piano, solve a differential

equation, or send a rocket to another planet.

An important principle of cortical organi-

zation is that neurons in different areas of the

cerebral cortex specialize in certain types of

operations. In a young brain, before school age,

it is possible for cortical functions to reorga-

nize themselves to an astonishing degree if one

area of cortex is damaged. However, the orga-

nization of cortical information processing goes

through a series of critical stages during de-

velopment, in which the maturing cortex gives

up a degree of plasticity but demonstrates im-

proved efficiency of processing.

95,96

In adults,

the ability to perform a specific cognitive pro-

cess may be irretrievably assigned to a region

of cortex, and when that area is damaged, the

individual not only loses the ability to perform

that operation, but also loses the very concept

that the information of that type exists. Hence,

the individual with a large right parietal infarct

not only loses the ability to appreciate stimuli

from the left side of space, but also loses the

concept that there is a left side of space. We

have witnessed a patient with a large right pa-

rietal lobe tumor who ate only the food on the

right side of her plate; when done, she would

Figure 1–6. A summary drawing of the laminar organization of the neurons and inputs to the cerebral cortex. The neuronal

layers of the cerebral cortex are shown at the left, as seen in a Nissl stain, and in the middle of the drawing as seen in Golgi

stains. Layer I has few if any neurons. Layers II and III are composed of small pyramidal cells, and layer V of larger pyra-

midal cells. Layer IV contains very small granular cells, and layer VI, the polymorph layer, cells of multiple types. Axons

from the thalamic relay nuclei (a, b) provide intense ramifications mainly in layer IV. Inputs from the ‘‘nonspecific system,’’

which includes the ascending arousal system, ramify more diffusely, predominantly in layers II, III, and V (c, d). Axons

from other cortical areas ramify mainly in layers II, III, and V (e, f). (From Lorente de No R. Cerebral cortex: archi-

tecture, intracortical connections, motor projections. In Fulton, JF. Physiology of the Nervous System. Oxford University

Press, New York, 1938, pp. 291–340. By permission of Oxford University Press.)

26

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

get up and turn around to the right, until the

remaining food appeared on her right side, as

she was entirely unable to conceive that the

plate or space itself had a left side. Similarly, a

patient with aphasia due to damage to Wer-

nicke’s area in the dominant temporal lobe not

only cannot appreciate the language symbol

content of speech, but also can no longer com-

prehend that language symbols are an operative

component of speech. Such a patient continues

to speak meaningless babble and is surprised

that others no longer understand his speech

because the very concept that language sym-

bols are embedded in speech eludes him.

This concept of fractional loss of conscious-

ness is critical because it explains confusional

states caused by focal cortical lesions. It is also a

common observation by clinicians that, if the

cerebral cortex is damaged in multiple locations

by a multifocal disorder, it can eventually cease

to function as a whole, producing a state of

such severe cognitive impairment as to give the

appearance of a global loss of consciousness.

During a Wada test, a patient receives an in-

jection of a short-acting barbiturate into the

carotid artery to anesthetize one hemisphere so

that its role in language can be assessed prior

to cortical surgery. When the left hemisphere is

acutely anesthetized, the patient gives the ap-

pearance of confusion and is typically placid but

difficult to test due to the absence of language

skills. When the patient recovers, he or she

typically is amnestic for the event, as much of

memory is encoded verbally. Following a right

hemisphere injection, the patient also typically

appears to be confused and is unable to orient

to his or her surroundings, but can answer sim-

ple questions and perform simple commands.

The experience also may not be remembered

clearly, perhaps because of the sudden inability

to encode visuospatial memory.

However, the patient does not appear to be

unconscious when either hemisphere is acutely

anesthetized. An important principle of exam-

ining patients with impaired consciousness is

that the condition is not caused by a lesion whose

acute effects are confined to a single hemi-

sphere. A very large space-occupying lesion may

simultaneously damage both hemispheres or

may compress the diencephalon, causing im-

pairment of consciousness, but an acute infarct

of one hemisphere does not. Hence, loss of

consciousness is not a typical feature of unilat-

eral carotid disease unless both hemispheres

are supplied by a single carotid artery or the

patient has had a subsequent seizure.

The concept of the cerebral cortex as a mas-

sively parallel processor introduces the question

of how all of these parallel streams of informa-

tion are eventually integrated into a single con-

sciousness, a conundrum that has been called

the binding problem.

97,98

Embedded in this

question, however, is a supposition: that it is

necessary to reassemble all aspects of our ex-

perience into a single whole so that they can

be monitored by an internal being, like a small

person or homunculus watching a television

screen. Although most people believe that they

experience consciousness in this way, there is

no a priori reason why such a self-experience

cannot be the neurophysiologic outcome of the

massively parallel processing (i.e., the illusion of

reassembly, without the brain actually requiring

that to occur in physical space). For example,

people experience the visual world as an un-

broken scene. However, each of us has a pair of

holes in the visual fields where the optic nerves

penetrate the retina. This blind spot can be dem-

onstrated by passing a small object along the

visual horizon until it disappears. However, the

visual field is ‘‘seen’’ by the conscious self as a

single unbroken expanse, and this hole is pa-

pered over with whatever visual material bor-

ders it. If the brain can produce this type of

conscious impression in the absence of reality,

there is no reason to think that it requires a

physiologic reassembly of other stimuli for pre-

sentation to a central homunculus. Rather, con-

sciousness may be conceived as a property of

the integrated activity of the two cerebral hemi-

spheres and not in need of a separate physical

manifestation.

Despite this view of consciousness as an

‘‘emergent’’ property of hemispheric informa-

tion processing, the hemispheres do require

a mechanism for arriving at a singularity of

thought and action. If each of the independent

information streams in the cortical parallel pro-

cessor could separately command motor re-

sponses, human movement would be a hopeless

confusion of mixed activities. A good example

is seen in patients in whom the corpus callosum

has been transected to prevent spread of epi-

leptic seizures.

99

In such ‘‘split-brain’’ patients,

the left hand may button a shirt and the right

hand follow along right behind it unbuttoning.

If independent action of the two hemispheres

can be so disconcerting, one could only imagine

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

27

the effect of each stream of cortical processing

commanding its own plan of action.

The brain requires a funnel to narrow down

the choices from all of the possible modes of

action to the single plan of motor behavior that

will be pursued. The physical substrate of this

process is the basal ganglia. All cortical regions

provide input to the striatum (caudate, putamen,

nucleus accumbens, and olfactory tubercle). The

output from the striatum is predominantly to

the globus pallidus, which it inhibits by using

the neurotransmitter GABA.

100,101

The pallidal

output pathways, in turn, also are GABAergic

and constitutively inhibit the motor thalamus,

so that when the striatal inhibitory input to the

pallidum is activated, movement is disinhibited.

By constricting all motor responses that are not

specifically activated by this system, the basal

ganglia ensure a smooth and steady, unitary

stream of action. Basal ganglia disorders that

permit too much striatal disinhibition of move-

ment (hyperkinetic movement disorders) result

in the emergence of disconnected movements

that are outside this unitary stream (e.g., tics,

chorea, athetosis).

Similarly, the brain is capable of following

only one line of thought at a time. The con-

scious self is prohibited even from seeing two

equally likely versions of an optical illusion si-

multaneously (e.g., the classic case of the ugly

woman vs. the beautiful woman illusion) (Figure

1–7). Rather, the self is aware of the two alter-

native visual interpretations alternately. Simi-

larly, if it is necessary to pursue two different

tasks at the same time, they are pursued alter-

nately rather than simultaneously, until they

become so automatic that they can be per-

formed with little conscious thought. The stri-

atal control of thought processes is implemen-

ted by the outflow from the ventral striatum to

the ventral pallidum, which in turn inhibits the

mediodorsal thalamic nucleus, the relay nu-

cleus for the prefrontal cortex.

100,101

By dis-

inhibiting prefrontal thought processes, the

striatum ensures that a single line of thought

and a unitary view of self will be expressed

from the multipath network of the cerebral

cortex.

An interesting philosophic question is raised

by the hyperkinetic movement disorders, in

which the tics, chorea, and athetosis are thought

to represent ‘‘involuntary movements.’’ But the

use of the term ‘‘involuntary’’ again presupposes

a homunculus that is in control and making de-

cisions. Instead, the interrelationship of invol-

untary movements, which the self feels ‘‘com-

pelled’’ to make, with self-willed movements is

complex. Patients with movement disorders of-

ten can inhibit the unwanted movements for

a while, but feel uncomfortable doing so, and

often report pleasurable release when they can

carry out the action. Again, the conscious state

is best considered as an emergent property of

brain function, rather than directing it.

Similarly, hyperkinetic movement disorders

may be associated with disinhibition of larger

scale behaviors and even thought processes. In

this view, thought disorders can be conceived

as chorea (derailing) and dystonia (fixed delu-

sions) of thought. Release of prefrontal cortex

inhibition may even permit it to drive mental

imagery, producing hallucinations. Under such

conditions, we have a tendency to believe that

somehow the conscious self is a homunculus

that is being tricked by hallucinatory sensory

experiences or is unable to command thought

processes. In fact, it may be more accurate to

view the sensory experience and the behavior as

manifestations of an altered consciousness due

to malfunction of the brain’s machinery for main-

taining a unitary flow of thought and action.

Neurologists tend to take the mechanistic

perspective that all that we observe is due to ac-

Figure 1–7. A classic optical illusion, illustrating the in-

ability of the brain to view the same scene simultaneously

in two different ways. The image of the ugly, older woman

or the pretty younger woman may be seen alternately, but

not at the same time, as the same visual elements are used

in two different percepts. (From W.E. Hill, ‘‘My Wife and

My Mother-in-Law,’’ 1915, for Puck magazine. Used by

permission. All rights reserved.)

28

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

tion of the nervous system behaving according to

fundamental principles. Hence, the evaluation

of the comatose patient becomes an exercise in

applying those principles to the evaluation of a

human with brain failure.

Structural Lesions That Cause

Altered Consciousness in Humans

To produce stupor or coma in humans, a dis-

order must damage or depress the function of

either extensive areas of both cerebral hemi-

spheres or the ascending arousal system, includ-

ing the paramedian region of the upper brain-

stem or the diencephalon on both sides of the

brain. Figure 1–8 illustrates examples of such

lesions that may cause coma. Conversely, uni-

lateral hemispheric lesions, or lesions of the

brainstem at the level of the midpons or below,

do not cause coma. Figure 1–9 illustrates sev-

eral such cases that may cause profound sensory

and motor deficits but do not impair conscious-

ness.

Figure 1–8. Brain lesions that cause coma. (A) Diffuse hemispheric damage, for example, due to hypoxic-ischemic

encephalopathy (see Patient 1–1). (B) Diencephalic injury, as in a patient with a tumor destroying the hypothalamus.

(C) Damage to the paramedian portion of the upper midbrain and caudal diencephalon, as in a patient with a tip of the basilar

embolus. (D) High pontine and lower midbrain paramedian tegmental injury (e.g., in a case of basilar artery occlusion).

(E) Pontine hemorrhage, because it produces compression of the surrounding brainstem, can cause dysfunction that extends

beyond the area of the tissue loss. This case shows the residual area of injury at autopsy 7 months after a pontine hemorrhage.

The patient was comatose during the first 2 months.

Pathophysiology of Signs and Symptoms of Coma

29

BILATERAL HEMISPHERIC

DAMAGE

Bilateral and extensive damage to the cere-

bral cortex occurs most often in the context of

hypoxic-ischemic insult. The initial response to

loss of cerebral blood flow (CBF) or insuffi-

cient oxygenation of the blood includes loss of

consciousness. Even if blood flow or oxygena-

tion is restored after 5 or more minutes, there

may be widespread cortical injury and neuro-

nal loss even in the absence of frank infarc-

tion.

102,103

The typical appearance pathologi-

cally is that neurons in layers III and V (which

receive the most glutamatergic input from

other cortical areas) and in the CA1 region of

the hippocampus (which receives exten-

sive glutamatergic input from both the CA3

fields and the entorhinal cortex) demonstrate

eosinophilia in the first few days after the in-

jury. Later, the neurons undergo pyknosis and

apoptotic cell death (Figure 1–10). The net re-

sult is pseudolaminar necrosis, in which the

cerebral cortex and the CA1 region both are

depopulated of pyramidal cells.

Alternatively, in some patients with less ex-

treme cortical hypoxia, there may be a lucid

interval in which the patient appears to recover,

followed by a subsequent deterioration. Such a

patient is described in the historical vignette on

this and the following page. (Throughout this

book we will use historical vignettes to describe

cases that occurred before the modern era of

neurologic diagnosis and treatment, in which

the natural history of a disorder unfolded in a

way in which it would seldom do today. Fortu-

nately, most such cases included pathologic

assessment, which is also all too infrequent in

modern cases.)

HISTORICAL VIGNETTE

Patient 1–1

A 59-year-old man was found unconscious in a

room filled with natural gas. A companion already

had died, apparently the result of an attempted

double suicide. On admission the man was unre-

sponsive. His blood pressure was 120/80 mm Hg,

pulse 120, and respirations 18 and regular. His rectal

temperature was 1028F. His stretch reflexes were

hypoactive, and plantar responses were absent.

Coarse rhonchi were heard throughout both lung

fields.

He was treated with nasal oxygen and began to

awaken in 30 hours. On the second hospital day

he was alert and oriented. On the fourth day he was

afebrile, his chest was clear, and he ambulated.

The neurologic examination was normal, and an

evaluation by a psychiatrist revealed a clear senso-

rium with ‘‘no evidence of organic brain damage.’’

He was discharged to his relatives’ care 9 days

after the anoxic event.

At home he remained well for 2 days but then

became quiet, speaking only when spoken to. The