Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

resume breathing. This cycle may be repeated

many times over the course of a night. The

fragmentation of sleep and intermittent hyp-

oxia result in chronic daytime sleepiness and

impairment of cognitive function, particularly

vigilance.

Excessive drowsiness during the day and

loud snoring at night may be the only clues.

Lethargy or drowsiness due to neurologic in-

jury may induce apneic cycles in a patient with

obstructive sleep apnea. However, as the level

of consciousness becomes more impaired, it

may be difficult to achieve the periodic arous-

als necessary to resume breathing.

Other patients with pauses in ventilation

have central sleep apnea. Most such patients

have congestive heart failure, and the pauses

are thought to be analogous to the periodic

breathing that is seen in patients who de-

velop Cheyne-Stokes respiration when they fall

asleep.

Failure of automatic breathing is a rare

condition, sometimes called Ondine’s curse,

named after the mythologic wood nymph whose

mortal lover lost autonomic functions when-

ever he went to sleep. In adults, Ondine’s curse

is seen after lesions of the ventrolateral med-

ullary chemosensory areas or bilateral damage

to the descending pathways that control auto-

matic respiration in the lateral columns of the

spinal cord (e.g., as a complication of cordot-

omy to relieve cancer pain).

57–62

In children, it

is most frequently seen as a congenital condi-

tion in infants, sometimes in association with

Hirschsprung’s disease, and either a neuroblas-

toma or pheochromocytoma, often associated

52

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

with a mutation in the PHOX2B gene.

63

A

variety of interventions have been successful,

ranging from a rocking bed, which provides con-

tinuous somatic sensory and vestibular stimula-

tion, to negative pressure ventilation, or even

diaphragmatic pacing.

64

YAWNING, HICCUPPING,

VOMITING

The neuronal pattern generators responsible

for coordinating respiratory-related behaviors

also are located in the ventrolateral medulla,

in close proximity to the nucleus ambiguus.

65

Yawning is a motor pattern that involves deep

inspiration associated with wide opening of the

jaw and generalized muscle stretching.

66,67

It

is seen even in patients who are locked in, and

hence is apparently organized at a medullary

level. Yawning may improve the compliance of

the lungs and chest wall, but its function is not

understood. It may be seen in lethargic pa-

tients, but yawning is also seen in complex par-

tial seizures emanating from the medial tem-

poral lobe, and is not of great localizing value.

Hiccups occur in patients with abdominal

or subphrenic pathology (e.g., pancreatic can-

cer) that impinges upon the vagus nerve.

68,69

Dexamethasone may induce hiccups; the mech-

anism is unknown.

70

Hiccups occasionally oc-

cur with lesions in the medullary tegmentum,

including neoplasms, infarction, hematomas,

infections, or syringobulbia. Because stuporous

patients with intracranial mass lesions are often

treated with corticosteroids to reduce brain

edema, it may be difficult to determine whe-

ther pressure on the floor of the fourth ven-

tricle from the mass lesion or the treatment

with corticosteroids is causing the hiccups.

71

Pathologic hiccupping is peculiarly more com-

mon in men; in a study of 220 patients at the

Mayo Clinic with pathologic hiccupping, all but

39 were men.

72

The hiccup reflex consists of a spasmodic

burst of inspiratory activity, followed 35 milli-

seconds later by abrupt glottic closure, so that

the ventilatory effect is negligible. On the other

hand, if the airway is kept open artificially (e.g.,

by tracheostomy), the inrush of air can be suf-

ficient to hyperventilate the patient. As an ex-

ample, one patient in New York Hospital with a

low brainstem infarct and tracheostomy main-

tained his total ventilation for several days by

hiccup alone.

Pathologic hiccups are difficult to treat.

73

A

number of drugs and physical approaches have

been tried, most of which do not work well.

Agents used to treat hiccups include pheno-

thiazines, calcium channel blockers, baclofen,

and anticonvulsants, gabapentin being the most

recent.

74

In steroid-induced hiccups, decreas-

ing the dose usually reduces the hiccups.

73

Vomiting is a reflex response involving co-

ordinated somatomotor (posture, abdominal

muscle contraction), gastrointestinal (reversal

of peristalsis), and respiratory (retching, breath

holding) components that are coordinated by

neurons in the ventrolateral medullary teg-

mentum near the compact portion of the nu-

cleus ambiguus. The vomiting reflex may be

triggered by vagal afferents

75,76

or by chem-

osensory neurons in the area postrema, a small

group of nerve cells that sits atop the nucleus

of the solitary tract in the floor of the fourth

ventricle, just at the level of the obex.

77

In patients with impaired consciousness,

vomiting is frequently due to lesions involving

the lateral pons or medulla, causing vestibular

imbalance. It occasionally occurs in patients

with irritative lesions limited to the region of

the nucleus of the solitary tract.

77

Such vomit-

ing is typically preceded by intense nausea.

More commonly, however, vomiting is due to a

sudden increase in intracranial pressure, such

as occurs in subarachnoid hemorrhage. The

pressure wave may stimulate the emetic re-

sponse directly by pressure on the floor of the

fourth ventricle, resulting in sudden, ‘‘projec-

tile’’ vomiting, without warning. This type of

vomiting is particularly common in children

with posterior fossa tumors. It is also seen in

adults with brain tumor, who hypoventilate

during sleep, resulting in cerebral vasodilation.

The small increase in intravascular blood vol-

ume, in a patient whose intracranial pressure is

already elevated, may cause a sharp increase in

intracranial pressure (see Chapter 3), resulting

in onset of an intense headache that may wa-

ken the patient, followed shortly thereafter by

sudden projectile vomiting. Children with pos-

terior fossa tumors may simply vomit without

headache.

Vomiting is also commonly seen in patients

with brain tumors during chemotherapy or

even radiation therapy. Tissue injury, particu-

larly in the gut, may release emetic hormones,

such as glucagon-like peptide-1 (GLP-1). GLP-

1 is detected by neurons in the area postrema,

Examination of the Comatose Patient

53

and it can induce a vomiting reflex.

78

The area

postrema contains both dopaminergic and se-

rotoninergic neurons, and the latter produce

emesis primarily by means of contacting 5HT

3

receptors.

77

Hence, drugs that block dopamine

D

2

receptors (e.g., chlorpromazine, metoclo-

pramide) or serotonin 5HT

3

receptors (ondan-

setron) are effective antiemetics.

PUPILLARY RESPONSES

The pupillary light reflex is one of the most ba-

sic and easily tested nervous system responses.

It is controlled by a complex balance of sym-

pathetic (pupillodilator) and parasympathetic

(pupilloconstrictor) pathways (see Figure 2–

6). The anatomy of these pathways is closely

intertwined with the components of the as-

cending arousal system. In addition, the pupil-

lary pathways are among the most resistant to

metabolic insult. Hence, abnormalities of pu-

pillary responses are of great localizing value

in diagnosing the cause of stupor and coma,

and the pupillary light reflex is the single most

important physical sign in differentiating met-

abolic from structural coma.

Examine the Pupils and

Their Responses

If possible, inquire if the patient has suffered

eye disease or uses eyedrops. Observe the pu-

pils in ambient light; if room lights are bright

and pupils are small, dimming the light may

make it easier to see the pupillary responses.

They should be equal in size and about the

same size as those of normal individuals in the

same light (8% to 18% of normal individuals

have anisocoria greater than 0.4 mm). Unequal

pupils can result from sympathetic paralysis

making the pupil smaller or parasympathetic

paralysis making the pupil larger. If one sus-

pects sympathetic paralysis (see Horner’s syn-

drome, page 58), dim the lights in the room,

allowing the normal pupil to dilate and thus

bringing out the pupillary inequality. Unless

there is specific damage to the pupillary sys-

tem, pupils of stuporous or comatose patients

are usually smaller than normal pupils in awake

subjects. Pupillary responses must be exam-

ined with a bright light. The eyelids can be held

open while the light from a bright flashlight

illuminates each pupil. Shining the light into

one pupil should cause both pupils to react

briskly and equally. Because the pupils are of-

ten small in stuporous or comatose patients and

the light reflex may be through a small range,

one may want to view the pupil through the

bright light of an ophthalmoscope using a plus

20 lens or through the lens of an otoscope.

Most pupillary responses are brisk, but a tonic

pupil may react slowly, so the light should il-

luminate the eye for at least 10 seconds. Moving

the light from one eye to the other may result

in constriction of both pupils when the light

is shined into the first eye, but paradoxically

pupillary dilation when the light is shined in

the other eye. This aberrant pupillary response

results from damage to the retina or optic

nerve on the side on which the pupil dilates

(relative afferent pupillary defect [RAPD]).

79

One of the most ominous signs in neurology

is a unilateral dilated and unreactive pupil. In a

comatose patient, this usually indicates oculo-

motor nerve compromise either by a posterior

communicating artery aneurysm or by tempo-

ral lobe herniation (see oculomotor responses,

page 60). However, the same finding can be

mimicked by unilateral instillation of atropine-

like eye drops. Occasionally this happens by

accident, as when a patient who is using a sco-

polamine patch to avert motion sickness in-

advertently gets some scopolamine onto a finger

when handling the patch, and then rubs the

eye; however, it is also seen in cases of facti-

tious presentation. Still other times, unilateral

pupillary dilation may occur in the setting of

ciliary ganglion dysfunction from head or facial

trauma. In most of these cases there is a frac-

ture in the posterior floor of the orbit that in-

terrupts the fibers of the inferior division of the

oculomotor nerve.

80

Injury to the third nerve

can be distinguished from atropinic blockade at

the bedside by instilling a dilute solution of pi-

locarpine into the eye (see pharmacology, page

56). The denervated pupil will respond briskly,

whereas the one that is blocked by atropine

will not.

81

Once both the ipsilateral and consensual

pupillary light reflexes have been noted, the

next step is to induce a ciliospinal reflex.

10

This

can be done by pinching the skin of the neck or

the face. The pupils should dilate 1 to 2 mm

bilaterally. This reflex is an example of a spin-

obulbospinal response (i.e., the pain stimulus

54

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

arises from the trigeminal or spinal dorsal horn,

must ascend to brainstem autonomic control

areas, and then descend again to the C8-T2

sympathetic preganglionic neurons). A normal

ciliospinal response ensures integrity of these

circuits from the lower brainstem to the spinal

cord, thus usually placing the lesion in the

rostral pons or higher.

Pathophysiology of Pupillary

Responses: Peripheral Anatomy

of the Pupillomotor System

The pupil is a hole in the iris; thus, change in

pupillary diameter occurs when the iris con-

tracts or expands. The pupillodilator muscle is

a set of radially oriented muscle fibers, running

from the edge of the pupil to the limbus (outer

edge) of the iris. When these muscles contract,

they open the pupil in much the way a draw-

string pulls up a curtain. The pupillodilator

muscles are innervated by sympathetic ganglion

cells in the superior cervical ganglion. These

axons pass along the internal carotid artery,

joining the ophthalmic division of the trigem-

inal nerve in the cavernous sinus and accom-

panying it through the superior orbital fissure,

into the orbit. Sympathetic input to the lid re-

tractor muscle takes a similar course, but sym-

pathetic fibers from the superior cervical gan-

glion that control facial sweating travel along

the external carotid artery. Hence, lesions of

the ascending cervical sympathetic chain up

to the superior cervical ganglion typically give

rise to Horner’s syndrome (ptosis, miosis, and

facial anhydrosis). However, lesions along the

course of the internal carotid artery may give

only the first two components of this syndrome

(Raeder’s paratrigeminal syndrome). The sym-

pathetic preganglionic neurons for pupillary

control are found in the intermediolateral col-

umn of the first three thoracic segments. Hence,

lesions of those roots, or of the ascending sym-

pathetic trunk between T1 and the superior

cervical ganglion, may also cause a Horner’s

syndrome with, depending on the exact site of

the lesion, anhydrosis of the ipsilateral face or

the face and arm.

B

A

Retinal

ganglion cell

Pupilloconstrictor

muscle in the iris

Ciliary

ganglia

III

nerve

LGN

MLF

Olivary pretectal

nucleus

Edinger-Westphal

nucleus

T

3

T

2

T

1

Superior

cervical

sympathetic

ganglion

3rd

neuron

Internal

carotid

artery

Ophthalmic

division

trigeminal

nerve

Long

ciliary nerve

Hypothalamus

Pupillodilator

muscle in the iris

Short

ciliary

nerve

Ciliary

ganglion

Figure 2–6. Two summary drawings indicating the (A) parasympathetic pupilloconstrictor pathways and (B) sympathetic

pupillodilator pathways. LGN, lateral geniculate nucleus; MLF, medial longitudinal fasciculus. (From Saper, C. Brain stem

modulation of sensation, movement, and consciousness. Chapter 45 in: Kandel, ER, Schwartz, JH, Jessel, TM. Principles of

Neural Science. 4th ed. McGraw-Hill, New York, 2000, pp. 871–909. By permission of McGraw-Hill.)

Examination of the Comatose Patient

55

The pupilloconstrictor muscle consists of cir-

cumferentially oriented muscle fibers that nar-

row the pupil when they contract, in the same

manner as the drawstring of a purse. The para-

sympathetic neurons that supply the pupillo-

constrictor muscle are located in the ciliary

ganglion and in episcleral ganglion cells within

the orbit. The preganglionic neurons for pu-

pilloconstriction are located in the oculomotor

complex in the brainstem (Edinger-Westphal

nucleus) and they arrive in the orbit via the

oculomotor or third cranial nerve. The pu-

pilloconstrictor fibers travel in the dorsomedial

quadrant of the third nerve, where they are

vulnerable to compression by a number of

causes (Chapter 3), often before there is clear

impairment of the third nerve extraocular

muscles. As a result, unilateral loss of pupillo-

constrictor tone is of great diagnostic impor-

tance in patients with stupor or coma caused

by supratentorial mass lesions.

Pharmacology of the Peripheral

Pupillomotor System

Because the state of the pupils is of such im-

portance in the diagnosis of patients with coma,

it is sometimes necessary to explore the origin

of aberrant responses. Knowledge of the phar-

macology of the pupillomotor system is es-

sential to properly interpret the findings.

82

The

sympathetic preganglionic neurons in the tho-

racic spinal cord are cholinergic, and they act

upon a nicotinic type II receptor on the sym-

pathetic ganglion cells. The sympathetic ter-

minals onto the pupillodilator muscle in the

iris are noradrenergic, and they dilate the pupil

via a beta-1 adrenergic receptor.

In the presence of a unilateral small pupil,

it is possible to determine whether the cause

is due to failure of the sympathetic ganglion

cells or is preganglionic. In the latter case, the

ganglion cells are intact, but not active. The

pupil can then be dilated by instilling a few

drops of 1% hydroxyamphetamine into the

eye, which releases norepinephrine from sur-

viving sympathetic terminals. Because the

postsynaptic receptors have become hypersen-

sitive due to the paucity of neurotransmitter

being released, there is brisk pupillodilation

after instilling the eye drops. Conversely, if the

pupil is small due to loss of postganglionic

neurons or receptor blockade, hydroxyam-

phetamine will have little if any effect. Post-

ganglionic failure can be differentiated from

receptor blockade (e.g., instillation of eyedrops

containing a beta blocker such as are used to

treat glaucoma) by introduction of 0.1% adren-

aline drops, which have direct beta agonist

effects. Denervated receptors are hypersensi-

tive and there is brisk pupillary dilation, but a

pupil that is small due to a beta blocker does

not respond.

The pupilloconstrictor neurons in the ocu-

lomotor complex use acetylcholine, and they

act on the ciliary and episcleral ganglion cells

via a nicotinic II receptor. The parasympathetic

ganglion cells, by contrast, activate the pupil-

loconstrictor muscle via a muscarinic choliner-

gic synapse. In the presence of a dilated pupil

due to an injury to the third nerve or the post-

ganglionic neurons, the hypersensitive recep-

tors will constrict the pupil rapidly in response

to a dilute solution of the muscarinic agonist

pilocarpine (0.125%). However, if the enlarged

pupil is due to atropine, even much stronger

solutions of pilocarpine (up to 1.0%) will be

unable to constrict the pupil.

CENTRAL PATHWAYS CONTROLLING

PUPILLARY RESPONSES

It is important to understand the central path-

ways that regulate pupillary light responses, be-

cause dysfunction in these pathways causes the

abnormal pupillary signs seen in patients with

coma due to brainstem injury.

Preganglionic sympathetic neurons in the

C8-T2 levels of the spinal cord, which regu-

late pupillodilation, receive inputs from sev-

eral levels of the brain. The main input driving

sympathetic pupillary tone derives from the

ipsilateral hypothalamus. Neurons in the para-

ventricular and arcuate nuclei and in the lat-

eral hypothalamus all innervate the upper

thoracic sympathetic preganglionic neurons.

83

The orexin/hypocretin neurons in the lateral

hypothalamus provide a particularly intense in-

put to this area.

84

This input may be important,

as the activity of the orexin neurons is great-

est during wakefulness, when pupillodilation is

maximal.

85

The descending hypothalamic in-

put runs through the lateral part of the pontine

and medullary brainstem tegmentum, where it

is vulnerable to interruption by brainstem in-

jury.

7

Electrical stimulation of the descending

sympathoexcitatory tract in cats demonstrates

56

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

that it runs in a superficial position along the

surface of the ventrolateral medulla, just dor-

solateral to the inferior olivary nucleus.

86

Ex-

perience with patients with lateral medullary

infarction supports a similar localization in hu-

mans. Such patients have a central Horner’s

syndrome, which includes not only miosis and

ptosis, but also loss of sweating on the entire

ipsilateral side of the body. Thus, the sympa-

thoexcitatory pathway remains ipsilateral from

the hypothalamus all the way to the spinal

cord.

Other brainstem pathways also contribute to

pupillodilation. Inputs to the C8-T2 sympa-

thetic preganglionic column arise from a num-

ber of brainstem sites, including the Ko¨lliker-

Fuse nucleus, A5 noradrenergic neurons, C1

adrenergic neurons, medullary raphe seroto-

ninergic neurons, and other populations in the

rostral ventrolateral medulla that have not

been chemically characterized in detail.

8

As-

cending pain afferents from the spinal cord

terminate both in these sites as well as in the

periaqueductal gray matter. Brainstem sympa-

thoexcitatory neurons can cause pupillodilation

in response to painful stimuli (the ciliospinal

reflex).

10

They also provide ascending inhib-