Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar Likar Vorstand der Abteilung f ü
1.52 5.18 Morphin 0.00034
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0.01 1.52 5.18 Morphin 0.00034 - - Imipramin 3.7 0.0066 0.0021 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Plasma Tramadol Konzentration 0 50 100 150 200 250 300 350 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 Stunden ng/ m l 50mg 8-stündlich 150mg 1x 200mg 1x B. B. Bodalia Bodalia et al., J. of et al., J. of Pain Pain & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, & Symptom Management, Vol. 25, No. 2, February February 2003 2003 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Pat. M. A., 50 a, weiblich Pat. M. A., 50 a, weiblich Diagnosen: Diagnosen: Gonarthrose beidseits Low back pain St. p. Mammakarzinom Sprunggelenk links zertrümmert nach Autounfall ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioide Opioide - - Tramadol Tramadol • hohe respiratorische Sicherheit • geringe Obstipation • verschiedene Applikationsformen • gute Studienlage • dualer Wirkmechanismus • positiver „immune response“ Schmerztherapie Schmerztherapie ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Schwach wirksame Schwach wirksame Opioide Opioide Dihydrocodein Dihydrocodein ( ( Codidol Codidol ® ® ) ) • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist • Kinetik: - Bioverfügbarkeit 20% WD 8- 12 Std. (Retardpräparat) • max. Tagesdosis: 240 mg • rel. MÄ: 1 : 8 • Dosis: 2 x täglich 1 Retardtablette (60 / 90 / 120 mg) • NW: v.a Obstipation, Übelkeit • Kommentar: - 10% wird zu Morphin metabolisiert - antitussiv in der Mitte brechbar ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Schwach wirksame Schwach wirksame Opioide Opioide Tilidin Tilidin + + Naloxon Naloxon ( ( Valoron Valoron N N ® ® ) ) • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor – Agonist + Antagonist (Tilidin + Naloxon) • Kinetik: - Bioverfügbarkeit 98% (Nortilidin) rascher Wirkeintritt WD: 2 - 4 Std. (unret.), 8 - 12 Std. (ret.) -Naloxon: oral: hoher First-Pass-Effekt i.v.: Antagonist bei opioidgewöhnten Patienten • Dosis: 2 x täglich 100 - 300 mg (ret.) • max. Tagesdosis: 600 mg • Nebenwirkungen: Schwindel, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen • Kommentar: Dauertherapie nur in Form von Retardtabletten Therapie in höheren Dosierungen (> 600 mg) (Naloxonkumulation) problematisch ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Grundlagen der Schmerztherapie Grundlagen der Schmerztherapie Tagesh Tagesh ö ö chstdosierung chstdosierung Tramadol 600 mg Tilidin / Naloxon 600 mg Dihydrocodein 360 mg Medikamente (schwache Medikamente (schwache Opioide Opioide ) ) ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Grundlagen der Schmerztherapie Grundlagen der Schmerztherapie • Ermittlung der Äquipotenzdosierung 600 mg Tramadol oral ≅ 400 mg Tramadol i.v. 400 mg Tramadol i.v. ≅ 40 mg Morphin i.v. 40 mg Morphin i.v. ≅ 120 mg Morphin oral • Reduktion der errechneten Dosis um 30 - 50 % • Bereitstellung eines schnell wirksamen Opioids zur Bedarfsmedikation Umstellung von WHO Umstellung von WHO - - Stufe II auf III Stufe II auf III ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Stark wirksame Stark wirksame Opioide Opioide Morphin Morphin • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist • Kinetik: - Bioverfügbarkeit nur ca. 30% bei oraler Einnahme WD: 4 Std. Retardtablette: 8 - 12 Std. Umwandlung in M-6-Glucuronid (analg.wirksam) M-3-Glucuronid • max. Tagesdosis: keine • Nebenwirkungen: Obstipation, Sedierung, Übelkeit, Erbrechen, Atemdepression, Schwindel, Pruritus, Harnverhalt • Kommentar: - für PEG-Patienten: Morphin “Granulat“ oder Suspension bei Dauertherapie: Obstipationsprophylaxe bei Niereninsuffizienz: Gefahr der M-6- Glucuronidkumulation! ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Grundlagen der Schmerztherapie Grundlagen der Schmerztherapie Behandlung des Durchbruchschmerzes Behandlung des Durchbruchschmerzes H H ö ö he der Bedarfsmedikation he der Bedarfsmedikation • 10-30% der Einzeldosis des retardierten Opioids z.B.: retardiertes Morphin 3 x 200 mg/die Bedarfsmedikation: 60-120 mg schnell freisetzendes Morphin (z.B.1Hub=1ml=5mg Vendalsaft,Morapid 10,20mg Tbl) • bei parenteraler Gabe: Einstundendosis z.B. 240 mg Morphin i.v./die Bedarfsmedikation: 10 mg Morphin i.v. ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Stark wirksame Stark wirksame Opioide Opioide Piritramid Piritramid ( ( Dipidolor Dipidolor ® ® ) ) • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist • Kinetik: - WD 4 - 6 Std. • Galenik - nur in Ausnahmefällen erhältlich (1 Amp.= 15 mg) • max. Tagesdosis: keine • Nebenwirkungen: Sedation, Schwindel. Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Atem- depression, Pruritus, Harnverhalt • Kommentar: im Vergleich zu Morphin: - Histaminausschüttung ↓ - Sedation ↑ fehlender “Morphinmythos“ ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133 Tescot etl al. Pain Physician 2008; 11: S133 - - S153 S153 Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195 Peckham & Traynor, JPET 2006; 316. 1195 - - 1201 1201 Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289 Nielsen et al. Pain 2007; 132: 289 - - 300 300 MO: 1.7 104 66 OXYC: 43 2160 5943 HYDROM: 0.5 13 9 Oxycodon bindet am K2b Rezeptor Subtyp? Mu (µ) Delta (δ) Kappa (κ) • µ1 – Analgesie • µ2 – Sedierung, Übelkeit, Atemdepression, Juckreiz, Euphorie, Anorexie, Harnretention, körperliche Abhängigkeit • Analgesie, spinale Analgesie • Analgesie, Sedierung, Dyspnoe, psychomimetische Effekte, Myosis, Atemdepression, Euphorie, Dysphorie, ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence • 50 Personen nach plastischer Brustrekonstruktion oder größeren Operationen im Bereich der WS wie lumbale spinale Fusionen erhielten eine PCA für postoperative Schmerztherapie. Die Pat. wurden randomisiert und erhielten entweder Morphin 45 µg/kg oder Oxycodon 30 µg/kg i.v. • Die Schmerzstärke wurde mit der Visuellen Analogskala dokumentiert, die Nebenwirkungen zur 3., 9. und 24 Stunde aufgezeichnet. Schlussfolgerung Schlussfolgerung Es wurden ähnliche Dosierungen von i.v. Oxycodon und Morphin mittels PCA Pumpe für die postoperative Analgesie benötigt. Silvastri M, Rosenberg P, Sepp Silvastri M, Rosenberg P, Sepp ä ä l l ä ä T, Svartling N. Pitk T, Svartling N. Pitk ä ä nen M. Comparison of analgesic efficacy of nen M. Comparison of analgesic efficacy of oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient oxycodone and morphine in postoperative intravenous patient - - controlled analgesia. Acta controlled analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42:576 Anaesthesiol Scand 1998; 42:576 - - 580 580 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Schlussfolgerung Schlussfolgerung • Hydromorphon ist 5 x potenter als Morphin. Morphin ist ungefähr 10 x weniger lipidlöslich als Hydromorphon, daher ist die Absorption von subkutanem Compartment in die systemische Zirkulation langsamer und reduziert die Bioverfügbarkeit von Morphin. Moulin DE, Kreeft JH, Murray Moulin DE, Kreeft JH, Murray - - Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous Parsons N, Bouquillon AI. Comparison of continous subcutaneous and intravenous hydromorphone infusions for management of cancer and intravenous hydromorphone infusions for management of cancer pain. The Lancet 1991; pain. The Lancet 1991; 337(23):465 337(23):465 - - 468 468 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence • Prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie, 191 Patienten mit akuten starken Schmerzen wurden eingeschlossen. • Entweder erhielten sie Hydromorphon 0,015 mg/kg oder 0,1 mg/kg Morphin. Die mittlere Schmerzlinderung nach 30 min war mit i.v. Hydromorphon NRS 5,5 vs. NRS 4,1 mit i.v. Morphin. • Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich, nur Juckreiz trat mit Hydromorphon nicht auf. Schlussfolgerung: Schlussfolgerung: • Für die Behandlung von akuten, starken Schmerzen in der Notfallmedizin ist i.v. Hydromorphon mit 0,015 mg/kg eine Alternative zu i.v. Morphin mit 0,1 mg/kg KG. Chang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher E Chang AK, Bijur PE, Meyer RH, Kenny MK, Solorzano C, Gallagher E J. Safety and Efficacy of J. Safety and Efficacy of Hydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute P Hydromorphone as an Analgesic Alternative to Morphine in Acute P ain: A Randomized Clinical ain: A Randomized Clinical Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164 Trial. Annals of Emergency Medicine 2006; 48(2):164 - - 172 172 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Hydal Hydal ® ® Injektionsl Injektionsl ö ö sung sung Dosierung Dosierung Alter Bolus Infusion Erwachsene und Jugendliche (> 12 Jahre) Subkutane Anwendung (s.c.) 1 - 2 mg, alle 3 - 4 Stunden 0,15 - 0,45 mg/Stunde bzw. 0,004 mg/kg Körpergewicht/Stunde Intravenöse Anwendung (i.v.) 0.3 - 0.6 - 1,5 mg, alle 3 - 4 Stunden, langsam (mindestens 2 - 3 min) injizieren 0,15 - 0,45 mg/Stunde bzw. 0,004 mg/kg Körpergewicht/Stunde PCA (s.c. und i.v.) 0,2 mg Bolus bei einem Sperrintervall von 5 - 10 min Kinder (<12 Jahre) Nicht empfohlen ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Stark wirksame Stark wirksame Opioide Opioide Pethidin Pethidin ( ( Dolantin Dolantin ® ® ) ) • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist • Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40 - 50% WD: 3 - 4 Std. rascher Wirkungseintritt • max. Tagesdosis: keine • Nebenwirkungen: - wie Morphin geringe Beeinflussung des Sphincter Oddi weniger Miosis • Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe) Cave: Nierenfkt. ↓ (Leberfkt. ↓ ) Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.) atropinähnliche Molekularstruktur lokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation • Dosierung: 4 - 6 x 50 - 100 mg ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Stark wirksame Stark wirksame Opioide Opioide Pethidin Pethidin ( ( Dolantin Dolantin ® ® ) ) • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist • Kinetik: - orale Bioverfügbarkeit 40 - 50% WD: 3-4 Std. rascher Wirkungseintritt • max. Tagesdosis: keine • Nebenwirkungen: - wie Morphin geringe Beeinflussung des Sphincter Oddi weniger Miosis • Kommentar: - tox. Metabolit Norpethidin (ZNS-Krämpfe) Cave:Nierenfkt. ↓ (Leberfkt. ↓ ) Kumulationsgefahr (HWZ 15 - 20 Std.) atropinähnliche Molekularstruktur lokalanästh. Wirkkomponente bei rückenmarksnaher Applikation • Dosierung: 4 - 6 x 50 - 100 mg ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Medikament Medikament ö ö se Schmerztherapie se Schmerztherapie Opioide Opioide – – Oxycodon Oxycodon ( ( Oxycontin Oxycontin / / Oxynorm Oxynorm ) ) • Mechanismus: Opioidrezeptor – Agonist • Kinetik: Bioverfügbarkeit : 60-90% WD: 8 - 12 Std. duale Freisetzungskinetik (initial: HWZ: 0.6 h, dann 6.9 h) rascher Wirkeintritt • max. TD: keine • UAW: wie Morphin geringere Inzidenz von zentralen NW ? (z.B. Halluzinationen) ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Oxycodon Naloxon Kombination (Targin) Oyxcodon 5 / 10/20/40 mg Naloxon 2,5/ 5/ 10/20 mg Ziel: Geringere Obstipation durch Naloxonzusatz Ungelöstes Problem: höhere Dosierungen- Empfohlene Maximaldosis: 80/40mg bei höheren Dosierungen: normales Oxycodon Pat. mit Leberfunktionsstörungen: keine Ergebnisse Pat. mit Nierenfunktionsstörungen: vorsichtig dosieren ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Medikament Medikament ö ö se Schmerztherapie se Schmerztherapie Opioide Opioide – – Hydromorphon Hydromorphon ( ( Hydal Hydal ) ) • Mechanismus: Opioidrezeptor - Agonist • Kinetik: Bioverfügbarkeit 30% - 50% WD: Retardtablette: 8 - 12 Std. nicht ret. Kps. 1,3/ 2,6 mg • max. TD: keine • UAW: wie Morphin, geringere Inzidenz von gastrointestinalen NW • Kommentar: keine klinisch relevanten Metabolite ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence • Tapentadol ist seit 2012 zugelassen – Zur Behandlung starker chronischer Schmerzen bei Erwachsenen, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können • Seit 01. Oktober 2010 in Deutschland verfügbar • Tapentadol untersteht der BTM-VV • Tapentadol-Formulierung: – Retardierte Filmtabletten – Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag) – Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Tapentadol: MOR-NRI Schmerzweiterleitung zum Gehirn Hemmung der Schmerzweiterleitung über µ-Opioid- Rezeptoraktivierung Aszendierende Schmerzbahnen Tapentadol = µ-Opioid-Rezeptor- Agonist mod. nach Tzschentke et al. Drugs Fut (2010); 31(12):1053-1061. Tzschentke et al. JPET (2010); 323:265-276. Tapentadol = Noradrenalin-Wieder- aufnahmehemmer endogene Hemmung der Schmerzweiterleitung (deszendierende Regulation) über Aktivierung des α2- Rezeptors durch Noradrenalinfreisetzung Deszendierende Schmerzbahnen MOR NRI ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence 0,002 0,1 0,5 0,001 0,01 0,1 1 Morphin Tapentadol Tapentadol Ki ( µ M ) µ-Rezeptor Bindung (Rattenhirn-Membranen) Funktionelle NA- Transporter-Hemmung (Ratten-Synaptosomen) Wirkmechanismus (in vitro) µ-Rezeptor-Agonismus und Noradrenalin Reuptake Hemmung 50-fach schwächere µ-Rezeptoraffinität im Vergleich zu Morphin Tzschentke et al (2007) JPET 323:265ff ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Metaanalyse Mittlere Tagesdosen über 15 Wochen 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 mittlere Tag esd o sis (mg) +/- S E 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 BL Erhaltungsphase Titration Woche Dosisverhältnis Tap Tap : : Oxy Oxy ~ 5 ~ 5 : : Yüklə 2,09 Mb. 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