Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar Likar Vorstand der Abteilung f ü



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ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Univ. Prof. Dr. Rudolf 
Univ. Prof. Dr. Rudolf 
Likar
Likar
Vorstand der Abteilung f
Vorstand der Abteilung f
ü
ü
r An
r An
ä
ä
sthesie und Intensivmedizin
sthesie und Intensivmedizin
ZISOP 
ZISOP 


Center of 
Center of 
excellence
excellence
Pharmakologische 
Pharmakologische 
Grundlagen 
Grundlagen 
OPIOIDE
OPIOIDE
INTERDISZIPLINÄRE 
SCHMERZKLINIK
LKH KLAGENFURT

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren
Historischer 
Historischer 
Ü
Ü
berblick
berblick
1973
beschrieben von Pert, Terenius, Simon
1973
Autoradiographischer Lokalisationsnachweis (Kutzar)
1976
Differenzierung von Opioidrezeptoren (mü, kappa, delta)
1980-81
Bestimmung der endogenen Liganden
(Endorphin, Enkephalin, Dynorphin)
1992-94
Klonierung der Opioidrezeptoren
1996
Beschreibung des „(Orphan-) Opioidrezeptors“
1998
Analyse der Struktur des Opioidrezeptorproteins (Schulz) 

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Terminologie
Terminologie
OPIUM :
Milchsaft der unreifen Fruchtkapsel des
Schlafmohns ( Papaver somniferum )
OPIATE : 
alle Substanzen, aus Opium gewonnen
Hauptalkaloid: Morphin
Nebenalkaloide: Codein, Thebain
OPIOIDE :   
Substanzen mit morphinartiger Wirkung, 
von halbsynthetischer oder synthetischer
Herkunft

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Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Opioidanalgetika
Opioidanalgetika
Pharmakodynamik
Pharmakodynamik
Affinität
(Bindungsbereitschaft am Rezeptor)
+
Intrinsische Aktivität 
(Konformationsänderung)
=
Wirkungsstärke (Potenz)
agonistisch
antagonistisch
partialagonistisch

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Agonisten
Agonisten
und Antagonisten 
und Antagonisten 
Agonist:
besitzt sowohl Affinität als auch “ intrinsic activity“
Antagonist:
besitzt Affinität, keine “intrinsic activity“
Partial-
“intrinsic activity“ (und Affinität) vermindert 
gegenüber agonist: einem Agonisten mit 
Maximaleffekt am Rezeptor
Agon – Antag je nach Rezeptorbesetzung agonistischbzw. 
Antagonist antagonistische Wirkungen
Ceiling-Effekt Eigenschaft einer Substanz, bei Dosissteigerung ein 
Plateau zu erreichen, bei dem es, trotz weiterer 
Dosiszunahme, zu keiner Zunahme der 
Effekte kommt

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Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren
µ (µ
1
, µ
2
)
Kappa (K
1
, K
2
, K
3
)
Delta (б
1
, б
2
)
Liganden agonistisch
antagonistisch
Morphin, DAMGO
Naloxon
Dynorphin, U69 593
Naloxon
Enkephalin, 
DPDPE
Naloxon
Wirkung
µ
1
Analgesie
supraspinal
Euphorie
Analgesie spinal
Sedierung
б
1
Analgesie
spinal
Hormonsekretion
µ
2
Bradykardie
Spasmus
Glatte Musk.
Toleranz
psychische
Abhängigkeit
Miosis
Atemdepression
Obstipation
Hypothermie
Diurese
б
2
Analgesie
supraspinal
Atemdepression

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Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren
(σ)
ε
ORL-1
Liganden agonistisch
SKF 10047
Endorphin
Nociceptin/
Orphanin FQ
Wirkung
Analgesie
supraspinal
Analgesie
spinal
Dysphorie
Tachykardie
Halluzinationen
Mydriasis
Atemstimulation
Exzitation
Hyperthermie
Schmerzverarbeitung
Hyperalgesie
supraspinal
Allodynie

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Zentrale
Zentrale
Wirkungen
Wirkungen
Analgesie
Sedierung
Atemdepressive und antitussive Wirkung
Nausea und Emesis
Euphorie (µ) / Dysphorie (κ)
Blutdrucksenkung und Bradykardie
Antidiuretischer Effekt
Miosis
Toleranz / Abhängigkeit
Senkt LH (luteinisiernedes Hormon)

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Periphere
Periphere
Wirkungen
Wirkungen
Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen
Pyloruskonstriktion
Verminderung der Magen/Darmmotilität
Spasmus des Sphinkter Oddi
Spastische Obstipation
Spasmus der Ureteren und des Harnblasensphinkters
Bronchokonstriktion
Histaminfreisetzung – Juckreiz, Urtikaria, Hautrötung
Muskelrigidität

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Endokrinologie und 
Endokrinologie und 
Opioide
Opioide
• LH:  erniedrigt  
Libidoverlust, Potenzstörungen,
Menstrualbeschwerden (in bis zu 80% der 
Fälle)
• Cortisol/ACTH: 
erniedrigt, v.a. bei Morphin 
intrathekal-zirkadiane Rhythmik nimmt ab
• Prolaktin: steigt 
nach 
ca 10 
Tagen
• Vasopressin/ADH: steigt 
Ödembildung nimmt zu
renale prox. Tubuläre Wirkung Na 
Rückresorption,K Verlust
• Insulin/Glucagon: verzögerte Antwort
Hyperglykämie möglich
• NA/Adrenalin: Nalbuphin steigert 
stark, 
Morphin etwas weniger

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Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren
Neue Nomenklatur
Neue Nomenklatur

MOR1
(Chr.: 6q24-25)
kappa
KOR1
(Chr.: 8q11-12)
delta
DOR1
(Chr.: 1p34.3-36.1)
Aufbau: 
400 Aminosäuren; 
7 transmembrane Domänen; 
bis zu 90% der Aminosäuren 
identisch

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Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren
Orphan
Orphan
-
-
Opioidrezeptor
Opioidrezeptor
„ORL  - 1“
Ligand: Nociceptin
hohe Homologie in der Aminosäure-Sequenz
keine Aktivierung durch Opioide
Wirkung: zentral Hyperalgesie und spinal 
Analgesie

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Opioide
Opioide
Neben den Splice-Varianten
sind noch unterschiedliche 
Wirkungen durch Single 
Nucleotid
(SNPs)Variationen
beschrieben
Rezeptorpolymorphismus
Beispiel MOR 1 
Beispiel MOR 1 
-
-
Rezeptor
Rezeptor

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Thalamus
hohe 
hohe 
Opioid
Opioid
-
-
rezeptordichte
rezeptordichte
Hypothalamus
PAG
Formatio reticularis
Nozizensoren
μκδ
A
δ, C-Fasern
Cortex
κ δ μ
Limbisches
System
μ κ δ
Hirnstamm 
μ δ κ
Rückenmark 
μ δ κ
Opioidrezeptoren
Opioidrezeptoren
Lokalisation
Lokalisation

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Zerebrale
Zerebrale
Rezeptorverteilung
Rezeptorverteilung
Höchste 
Konzentrationen
(PET-Aufnahme) : 
• Thalamus (
rot

• Basalganglien (
gelb

• Cortex (
grün
)
JJ Frost
JJ Frost

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Wirkung von 
Wirkung von 
Opioiden
Opioiden
spinal
spinal
ATP
CAMP 
Exogene 
Opioide
ATP 
CAMP 
1
.
1) Hemmung des 
Ca-Einstroms
2
.
2) Hemmung der 
Adenylat-cycyclase
(cAMP
)
3
.
3) Aktivierung des 
K-Ausstroms 
(Hyperpolarisation)
Endogene 
Opioidpeptide
4) Enthemmung 
hemmender 
enkephalinerger
Interneurone

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Anti
Anti
-
-
Opioidwirkungen
Opioidwirkungen
spinal
spinal
ATP
CAMP 
ATP 
CAMP 
Endogene 
Opioidpeptide
Exogene 
Opioide
PKC 
Anti-Opioidpeptide
(CCK  , F8-Amide  )
CCK
B
-Rezeptor
Up-Regulation
Proteinkinase C 
NMDA-
Rezeptoraktivierung
Rezeptor-
internalisierung
NMDA

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
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Opioide
Opioide
Hemmmechanismen
Hemmmechanismen
Entkopplung des Rezeptor-G-Proteinkomplexes
Entkopplung des G-Protein-Effektorkomplexes (Kanal)
Rezeptorinternalisation
Schmerzentstehung durch A-β-Faser-Input
C-Faser-Degeneration

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
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Chronische 
Chronische 
neuropathische
neuropathische
Schmerzen
Schmerzen
Nachgewiesene Ver
Nachgewiesene Ver
ä
ä
nderungen
nderungen
Cholecystokininerhöhung
Up-Regulation des CCKB- Rezeptors
Proteinkinase-C Erhöhung
NMDA-Rezeptoraktivierung
Literatur: 
Literatur: 
Xu
Xu
1993; J. Mao 1995; 
1993; J. Mao 1995; 
T.Yamamoto
T.Yamamoto
1995
1995

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
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Rezeptorinternalisation
Rezeptorinternalisation
Abbau oder 
Abbau oder 


Erneuerung
Erneuerung


μ
δ
κ
Naloxone and und unexpectedly buprenorphine were found to 
cause an increase of surface µ-opioid receptors
Paulette
Paulette
A. 
A. 
Zaki
Zaki
, JPET 292: 1127
, JPET 292: 1127
-
-
1134, 2000
1134, 2000

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Stufenschema Schmerztherapie
Stufenschema Schmerztherapie
Physikalische
Maßnahmen
Physiotherapie 
Psychologische 
Therapie-
verfahren
Stimulative
Therapie
TENS
Akupunktur
Medikamentöse Behandlung
Nichtopioide
Schwache Opioide
+/- Nichtopioide
Starke Opioide
+/- Nichtopioide
1
2
3
Coanalgetika
Coanalgetika

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Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
22,6
15,8
20,5
30,1
80,0
37,4
10,0
16,3
26,3
17,5
30,0
22,1
78,7
37,0
11,1
24,2
27,0
20,4
26,7
24,2
78,7
42,1
13,1
33,0
33,0
21,6
29,3
25,4
76,0
51,0
15,1
31,0
26,7
30,9
20,3
72,5
57,9
17,2
37,6
34,6
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
90,0
USA
SCHWEIZ
NORWEGEN
ENGLAND
DÄNEMARK
CANADA
BRD
ÖSTERREICH
Morphinverbrauch in kg pro Mill. Einwohner 1995 - 1999

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MORPHINE (N2A)
MORPHINE (N2A)
Consumption
Consumption
[mg] per 
[mg] per 
Capita
Capita
2003 in Europe
2003 in Europe
115
45
38
29
27
25
13
12
10
5
4
2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
mg/capita
Au
st
ria
UK
Fr
an
ce
Sw
itz
erl
an
d
Av
er
ag
e
Ge
rm
an
y
Be
lg
iu
m
Ne
th
er
la
nd
s
Sp
ai
n
Po
la
nd
Ita
ly
Po
rtu
ga
l

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Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
0
10
20
30
40
50
60
70
2. Q.  3. Q.  4. Q.  1. Q. 2. Q.  3. Q.  4. Q.  1. Q. 2. Q.  3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q.  3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q.  3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q.  3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q.  3. Q.
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
Quartal
O
p
io
ide (
in k
g
 Mor
p
h
in
äqui
v
a
lent
)
Mundidol
Vendal
Kapanal
Hydal ret.
Durogesic

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Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Opioide
Opioide
Klassifikation
Klassifikation
Agonist
Agonist / Antagonist
schwach
stark
Tramadol
Tramadol
Morphin
Morphin
Dihydrocodein
Dihydrocodein
Methadon
Methadon
Buprenorphin
Buprenorphin
Dextropropoxyphen
Dextropropoxyphen
Oxycodon
Oxycodon
Pentazocin
Pentazocin
Nalbuphin
Nalbuphin
Fentanyl
Fentanyl
Hydromorphon
Hydromorphon
Tilidin
Tilidin
-
-
Naloxon
Naloxon

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Brune
Brune
K; Beyer A, Sch
K; Beyer A, Sch
ä
ä
fer M, Schmerz; Springer
fer M, Schmerz; Springer
-
-
Verlag 2001
Verlag 2001

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Opioide
Opioide
Allgemeine 
Allgemeine 
Anwendungsregeln
Anwendungsregeln
• kein schwacher Agonist + starker Agonist
z.B. Tramadol + Morphin
• kein starker Agonist + starker Agonist
z.B. Piritramd + Morphin
• kein Agonist/Antagonist + Agonist
z.B. Pentazocin + Morphin
z.B. Buprenorphin + Morphin 
(falsch)
Keine Kombination verschiedener Opioide

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Schwach wirksame 
Schwach wirksame 
Opioide
Opioide
Tramadol
Tramadol
• Wirkmechanismus:
- Opioidrezeptor - Agonist
Beeinflussung von Schmerzhemm-
systemen (NA, 5-HT)
• Kinetik:
- Bioverfügbarkeit 70%
WD:  4 - 6 Std., 8 Std. (retard)
• max. Tagesdosis:
600 mg
• Nebenwirkungen:
Übelkeit, Schwindel, Schwitzen
Obstipation 
, Atemdepression 
• Kommentar:
- intravenöse Bolusgaben vermeiden
(als KI oder kontinuierlich geben!)

ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie,
Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence
Opioidrezeptoraffinit
Opioidrezeptoraffinit
ä
ä
t
t
und 
und 
Monoamin
Monoamin
-
-
wiederaufnahmehemmung
wiederaufnahmehemmung
(KI 
(KI 
pM
pM
/l)
/l)
Raffa
Raffa
et al., 1992
et al., 1992
Tramadol
Tramadol
Substanz
Substanz
µ
µ
NE
NE
5
5
-
-
HT
HT
[+] – Tramadol
2.1
0.78
0.99
[+] – Tramadol
24.8
2.51
0.53
[-] – Tramadol
1.3
0.43
2.35
[+] – M1

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