VasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te
Yüklə 115,37 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Endotel hücre-hücre ilişkisi
- Vazoregülasyon’da endotelin rolü
- Prostasiklin (PGI 2 )
- Platelet aktive edici faktör (PAF)
- Endotel ve koagülasyon sistemi
- Endotel hücreleri ve fibrinoliz
|
112 vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹ hemato log
2012: 2
■ 2 dr. sefer Gezer Rush University, Medical Center, Chicago, Illinois, USA e-posta: sefer_gezer@rush.edu Tel: 001 312 942 35 85 anahtar sözcükler Kanama diyatezi, Dissemine intravasküler koagülasyon G‹r‹
Fibrinolitik aktivite veya tromboliz, damar içinde oluşan pıhtıların çözün- mesi anlamına gelir ve genelde vasküler hemostazın tamamlayıcısı olarak bilinir. Fibrinolitik aktivitenin tam olarak çalışmadığı durumlarda, vasküler yaralanma sonucu oluşan ufak kan pıhtıları zamanla büyüyerek dolaşımı bozar ve doku perfüzyonunu tehlikeye sokabilir. Sonuçta; miyokard enfak- tüsü, inme veya akut pulmoner emboli gibi istenmeyen durumlar ortaya çıkar. Fibrinolitik aktiviteyi tam olarak incelemeden önce bu olayda rolü büyük olan vasküler endoteli incelemekte büyük yarar vardır.
boşluğu ile dokular arasında fizyolojik bir bariyer oluşturur. Bu sellüler tabaka artık edilgen bir yapı olarak nitelendirilmemekte ancak sağlıkta ve hastalıkta tüm doku ve organlara hizmet eden etken ve dinamik ev sahi- bi bir organ olarak görülmektedir. Erişkinlerde, tüm endotelin 1.6x10 13
hücreden oluştuğu, yüzölçümünün 1-7 m 2 arasında değiştiği ve ağırlığının da 1 kg kadar olduğu düşünülmektedir (1). Vasküler endotel, multior- gan fonksiyonu içeren bir yapı olup metabolik olarak edimsel ve fizyolojik yanıtlı hücrelerden oluşur. Bu hücreler, değişik metabolik koşullarda kan akımını düzenlemek için büyük bir özenle çalışırlar. Endotel hücreleri çok köşeli olup damar duvarında tek kat olarak dizilirler ve çapları da 10-50 mikron, genişlikleri 10-15 mikron ve derinlikleride 5 mikron arasında değişir. Damar boşluğu ve damar duvarı arasında dizilen endotel hücre-
vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te 113
lerinin zorunlu görevleri arasında; vazo-regülasyonu, anti-trombotik bir yüzey
oluşturarak laminar kan akımını sağlamasını ve gerektiğinde hema- topoetik hücre ve besin maddeleri için seçici permeabilite göstermesini sayabiliriz. Glikokaliks olarak ta adlandırılan endotel hücrelerinin iç yüzü normal koşullarda trombojenik değildir ve bu nedenle de pıhtı oluşumu- na direnç gösterirler. Endotel hücreleri üzerindeki bulunan negatif yük, kendisi gibi negatif yüklü kan hücrelerini endotelden uzaklaştırarak pıhtı oluşumunu engellemektedir. Endotel hücrelerinin dış yüzü, subendotel tabaka aracılığı ile konnektif doku ve miyoendotel hücrelerine bağlıdır. Bu hücreler birbirlerine adeta yapışarak ve herhangi bir boşluk bırakmadan damar duvarı devamlılığını sağlamaktadır ki buna “kapiller a¤ veya vaskü- ler bütünlük” adı da verilmektedir. Hücrelerin birbirleriyle olan adhezyonu bazı yüzey reseptörleri aracılığı ile oluşur.
molekülü vardır. Bunlar; plazma-endotel hücre adezyon molekülü-1 (PECAM-1) ve vasküler endotel kadherin (VE cadherin)’ dir. PECAM-1 (CD31)
, 130 kDa olup immünoglobulin süperfamilyasına aittir ve normal koşullarda damar endotelinde yüksek düzeyde bulunmaktadır (2). Bu molekül, diğer proteinlerin endotele yanaşmasına ve onların kenetlenme- sine yardımcı olur. PECAM-1 ile bağlantı sağlayan heterofil liganlar ara- sında alfa ve beta 3 integrini, glikozaminoglikanları ve CD38’i sayabiliriz ki bunlar lökositlerin, trombositlerin ve heparan sulfatın endotele yapış- masına yardımcı olurlar (3,4). Vasküler endotel kadherin (VE cadherin)’ler transmembran proteinleri olup sadece kalsiyumla homofilik ilişkiye girer ve hücreler arası zayıf bir bağlantıya neden olurlar. Ancak bu zayıf bağ daha sonra katenin denen intrasellüler proteinler aracılığı ile diğer hüc- relerin aktin denen iskeletine bağlanarak stabil hale getirilir (5). Vasküler endotel kadherinin, hücre kavşaklarında çok yüksek düzeyde bulunması onun anjiogenez ile ilgili olduğunu düşündürmektedir. Endotel hücreleri arasındaki bazı maddeler onları birbirlerine çekme kuvvetinde yardımcı olur ve bu olay miyosin’ in aktivasyonu veya inhibisyonu ile yakından ilgi- lidir (6). Besin maddeleri ve makromoleküller, inter-endotelyal boşluktan geçerek dışarıya çıkarlar. Bu boşluklar hücrelerin kontraksiyonu ile oluşur ve ayni zamanda lokal ödem oluşumundan da sorumludur. Besin madde- leri alternatif olarak endotel hücreleri içersinden direk olarak da transfer edilebilmektedir. Vazoregülasyon’da endotelin rolü: Endotel hücreleri kan akımını düzenle- diği gibi bazal vazomotor tonusüde (ve böylelikle kan basıncını da) düzen- lerler. Bu işlev, vazodilatasyon için nitrik oksit (NO) ve prostasiklin (PGI 2 ), vazokonstriksiyon içinse platelet aktive edici faktörü (PAF) ve endotelin (ET) gibi faktörlerin endotel hücrelerinden salınımı ile yapılır. Normal koşullar- da, bazal vazomotor tonüsten nitrik oksit ve endotelin sorumludur, PGI 2
ve PAF ancak vasküler tonusun ve onun dinamiğinin bozulduğu koşullarda devreye girer. Nitrik oksit endotel hücrelerinden L-arjininin L-sitrüline, hemato log
2012: 2 ● 2 114 nitrik asit sentetaz (NOS)’la dönüştürülmesi sonucu sentezlenir (7). Endo- telyal NOS (eNOS) temelde edimsel bir enzim olmasına karşın, trombin, adenosin 5’-difosfat, bradikinin ve P-maddesi (substance P), histamin ve tromboksan-A 2 gibi reseptör uyarıcıları ile de uyarılırmaktadır. Nitrik oksit, guanil siklazı bağlayarak damar düz kas hücrelerinde gevşemeye neden olur ve böylelikle de bazal vazomotor tonüsü idame ettirir. Nitrik asit aynı zamanda; trombositlerin adhezyon, aktivasyon ve sekresyonunu da inhibe ederek tromboz oluşumunun inhibisyonunda çok önemli ve kritik bir rol oynar. Nitrik asit, trombosit aggregasyonunu da önlemektedir. Bu işlemi, intraselüler siklik guanosin monofosfatı arttırmak, intraselüler kalsiyumu ve fosfatidil inositol 3-kinazı (PI3-kinase) ise baskılayarak yapmaktadır (8,9). Sonuçta, fibrinojen reseptörleri olarak bilinen glikoprotein IIb/IIIa’da konformasyonel değişiklik oluşamamakta ve bu nedenle de fibrinojen bu reseptörlere bağlanamamaktadır (10). Nitrik oksit ve PGI 2 ’nin yanı sıra yine endotelden salınan bir madde (enzim) olan ADPase, endotel yüze- yindeki ADP’yi parçalayarak ortamdan uzaklaştırmakta ve sonuçta trom- bosit aktivasyonunu inhibe etmektedir. Endotelial ecto-ADPase aktivitesi CD39 olarak tanımlanmaktadır (11). Atherosklerozlu hastalarda sürekli endotel fonsiyon bozukluğu nedeniyle, asetikolinin uyardığı nitrik oksit salınımında bir azalma görülür (12). Eldeki veriler, ilerlemiş aterosklerozda asetilkolin ile salgılanan nitrik asit sentetazda bir fonksiyon bozukluğu olduğunu göstermektedir (13). Bu nedenle de, aterosklerozlu hastalarda artmış trombosit aggregasyonuna ve trombotik olaylara oldukça sık rast- lanmaktadır. Endotelin (ET)’ler 21 amino asit içeren peptidler olup, ET-1, ET-2 ve ET-3 olmak üzere üç izoformu vardır. Sadece ET-1 endotel ve düz kas hücrelerinden salınır. ET-2 böbrek ve barsaktan, ET-3 ise; beyin, gastroentestinal sistem, akciğer ve böbrekten salgılanmaktadır. Endotelin uyarıcıları arasında, trombin, hipoksi, büyüme faktörleri, katekolaminler ve anjiotensin-II gibi ajanlar vardır. Endotelini inhibe eden ajanlar arasında ise; ET-3, prostasiklin ve atrial natüretik hormon sayılabilir. ET-1, bilinen en kuvvetli vazokonstriktör olup hipertansiyona eğilim yaratabilir ve bu etkisi noradrenalinden 100 kez daha fazladır. Normal koşullarda endo- telin, diğer mekanizmalar tarafından sıkı bir denge altında tutulmakta- dır ancak aşırı salındığında da kalp, damar ve beyin hastalıklarına neden olabilir (14,15). Prostasiklin (PGI
sentez edilmemekte ancak endotel ve vasküler dinamik bozukluklarında da sentezi artmaktadır. Sentez yeri endotel hücreleri olan PGI 2 , kuvvetli bir vazodilatatör etki içermekte ve ayni zamanda da intrasellüler cAMP’yi arttırarak trombosit aggregasyonunu da inhibe etmektedir (16). Platelet aktive edici faktör (PAF) kuvvetli bir fosfolipit aktivatörü olarak bilinir ve birçok lökosit fonksiyonlarında, platelet aggregasyonunda, inflamasyonda ve anafilakside rolü vardır. Özgün bir uyarım sonucu, endotelden, trom- bositlerden, nötrofil ve bazofillerden salınır, ve böylelikle bu hücreleride vasküler endotele doğru çeker. Damar duvarına olan etkisi daha çok vazodilatasyon şeklindedir ancak doza bağlı olarak vazokonstriksiyon da oluşturabilir. Bronkokonstriksiyonda önemli bir aracıdır (17,18).
vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te 115
Endotel hücreleri, ayni zamanda çevre dokudaki konnektif dokunun geli- şimini de regüle etmektedir. Endotel hücrelerinin aktive olmadığı temel koşullarda, bu hücreler transforming growth faktör-b (TGFb) salarak, endotel yüzeyindeki heparana benzer moleküller aracılığı ile birlikte düz kas hücrelerinin proliferasyonunu önler. Endotel hücreleri aktive olduğun- da bu hücrelerde bazı değişiklikler oluşmakta ve bu hücrelerden yüksek düzeyde sitokin ve büyüme faktörü salgılanması sonucu düz kaslarda proliferasyon olmaktadır. Fonksiyonu bozulmuş endotel hücreleri yüksek düzeyde platelet-güdümlü büyüme faktörü (PDGF) salgıyabilir ve bu da insuline-benzer büyüme faktörü (IGF) ve bazik fibroblast büyüme faktörü (bFGF) ile birlikte düz kas üzerine mitojenik etki gösterir ve damarlarda aterosklerotik plakların oluşumuna neden olur. Endotel hücreleri değişik koşullarda aktive olabilir ve bunlar arasında; aşırı sitokin salınımı, viral hastalıklar, serbest radikallerin oluşumu, ve lipidlerin oksidasyonu sayılabilir. Endotel hücre bozukluğu birçok hastalalık süre- cindede görülebilir ve bu koşullar arasında; aterosklerozu, kanser metas- tazlarını, inflamatuar hastalıkları ve hipertansiyonu sayabiliriz. Nitekim, anti-endotel antikorlar; diyabette, Reynoud hastalığında, sklerodermada, Kawasaki hastalığında, vaskülitlerde ve transplant rejeksiyonunda yüksek olarak saptanmaktadır. Özet olarak; endotel hücreleri birçok protein sentezine yardımcı olmaktadır ve bunlar arasında bazı vazodilatatörleri, vazokonstriktörleri, antikoagu- lanları, prokoagülanları, prostanoidleri ve fibrinolitik proteinleri sayabilir (16). Endotel hücrelerinin en önemli fonksiyonu, fizyolojik olmayan trom- büs oluşumunu engellemektir ve bu etkide birçok faktörün rolü vardır. Bu faktörler arasında prostasiklini, nitrik oksiti, plazminojen aktivatörlerini, plazminojen aktivatör-1’i, heparine benzer molekülleri, natürel antikoa- gülanları (AT3, Protein C+S, TFPI) ve Annexin V’i sayabiliriz. Prostasiklin (PGI 2
kuvvetli bir vazodilatatör madde olup ayni zamanda intracelluler cAMP’yi arttırarak trombosit aggregasyonunu inhibe ettiği yukarıda açık- lanmıştı ancak burada bu etkisinin tromboxan’nın tam tersine olduğunu hatırlatmakta büyük yarar vardır (19, 20). Endotel ve koagülasyon sistemi: Sakin ve istirahat halinde bulunan damar endoteli, temelde antikoagülan bir aktivite içerir. Endotelin en önemli fonk- siyonu, damar içinde anti-trombotik bir yüzey oluşturarak koagülasyon kaskadını inhibe etmektir. Endotel hücrelerinin bu görevi yerine getirebil- meleri için zorunlu olan olay ise trombin aktivasyonunu ve onun oluşumu- nu önlemektir. Aksi halde trombin, birçok koagülasyon faktörü aracılığı ile koagülasyon kaskadını ve trombositleri kolayca aktive eder. Endotel hüc- releri heparan sulfat salgılayarak antitrombin-III (AT-III)’ü stimüle ederler. AT-III , bir plazma glikoproteini olup; thrombin (IIa), VIIa, IXa, Xa, XIa ve XIIa gibi koagülasyon faktörleri ile kovalan bir bağ oluşturak onları nötra- lize etmektedir. Herhangibir nedenle endotel hücrelerinden salınan doku faktörü (TF) , Faktör VII’yi, onun edimsel şekli olan VIIa’ya dönüşür. Ancak hemato log
2012: 2 ● 2 116 doku faktörünün karşıtı olan doku faktör yolu inhibitörü (TFPI) de, doku faktörü (TF)’nün salınmasından hemen sonra vasküler endotelden salınır ve trombini (IIa) bağlıyarak onu inaktive eder (21, 22). TFPI, tek zincirli bir polipeptid olup revesibl olarak trombin (IIa)’nın yanı sıra faktör Xa’yı da inhibe etmektedir. Xa’ya bağlanan TFPI (Xa+TFPI kompleksi), daha sonra VIIa+doku faktörü (TF) kompleksini inhibe etmektedir. Bilindiği üzere, VIIa; hem faktör X’nu Xa’ya ve hemde faktör IX’u, IXa’ya çevirerek koagülasyon sisteminin intrensek, ektrensek ve anayol’dan uyarılmasına ve bu nedenle de tromboz oluşmasına neden olur, ancak bu reaksiyon TFPI tarafından yukarıda açıklandığı üzere inhibe edilir (23). Tromboz oluşumuna engel olan diğer bir mekanizmada thrombin-thrombomodulin kompleksidir. Endotel hücreleri aktive olduklarında hücre yüzeyinde trombomodulin oluştururlar ki bu trombinin spesifik resöptörü olarak bilinir (24, 25). Trombomodulin (CD 141), trombinin (IIa) protein C’yi aktivasyonu sıra- sında kofaktör olarak rol oynar. Trombin-trombomodulin kompleksinin herhangibir prokoagülan etkisi yoktur ancak karaciğer tarafından sentez edilen protein C’yi, edimsel Protein C (APC) şekline dönüştürür ve daha sonra da APC, önceden aktive olmuş faktör V ve VIII (Va, VIIIa)’i etkisiz hale getirir. Gerek karaciğer ve gereksede endotelde sentez edilen protein S, bu reaksiyonda kofaktör olarak rol oynar (26). Trombin-trombomodulin kompleksi, aynı zamanda trombinle aktive fibrinoliz inhibitörü (TAFI)’nü bölerek onu edimsel şekline (TAFIa) dönüştürür ve böyleliklede fibrinolitik aktiviteyi inhibe eder (27). Tüm bu açıklamalardan anlaşıldığı üzere, sağlıklı endotel, normal koşul- larda dengeyi antikoagülan faktörler yönüne doğru çekmektedir. Ancak bu denge endotel zedelenmesi durumlarında kolaylıkla prokoagülan akti- vite
yönüne de çekilebilir. Aktive olan endotel, tromboza kolaylıkla eğilim gösterir. Bakteryel endotoksinler, inflamatuar sitokinler (ör. IL-1, IL-6, TNFa) ve glikolize olmuş proteinler endoteli aktive ederek prokoagülan bir ortam oluştururlar. Bu süreçte, endotel hücrelerinin antikoagülan ortam- dan prokoagülan ortama dönüşmesi söz konusudur ve bu durum sonuçta doku faktörü (TF)’nün salınımına neden olur. Normalde endotel üzerinde doku faktörü bulunmaz ancak bazı koşullarda (ör. trombin jenerasyonu, endotoksin, sitokin, hipoksi, okside olmuş lipoproteinler ve şir etkisi) ile doku faktörü yapımı aktive olabilir. Daha önce de tartışıldığı üzere doku faktörü, faktör IX ve faktör X’u aktive eder (IXa, Xa) ve sonuçta protrombi- naz aktivitesi oluşturarak fibrinojenin fibrine dönüşümüne neden olur (28, 29). Açığa çıkan trombin, endotel yüzeyinde bulunan trombin reseptör- lerine (proteaz edimsel reseptör-1, PAR-1) bağlanır. Bu bağlanış endotel yüzeyinde değişiklikler oluşmasına; doku faktörü (TF), nitrik oksit (NO), endotelin (ET), platelet aktive edici faktör (PAF) ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) gibi faktörlerin endotel yüzeyinden salınımına neden olur.
doku plazminojen aktivatörü (tPA) , ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü
vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te 117
(Ürokinaz, UK) ve kallikreini saymak mümkündür. tPA endotel hücrele- rinde sentez edilerek tek zincirli bir zimojen (serin proteaz) olarak kana karışır ancak daha sonra proteolitik bölünmeye uğrayarak iki zincirli bir yapı haline dönüşür (30, 31). Ekzersiz, venöz oklüzyon, vazodilatasyon, trombin ve sitokin gibi maddeler tPA oluşumunu stimüle ederler. Plazmada tPA’yi bağlıyarak inhibe eden faktör, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) olarak bilinir. PAI-1, bir serin proteaz inhibitörü (SERPIN) olup sağlıklı koşullarda plazmadaki aktivitesi, tPA’dan çok daha fazladır ve bu nedenle de tPA plazminojeni aktive edemez. Plazminojen aktivatör inhi- bitör-1 (PAI-1) endotel hücrelerinde ve karaciğerde üretilir ancak adipoz dokudada üretildiği gösterilmiş olup şişman hastalarda görülen trombozla olan ilişkisi araştırılmaktadır. Plazmada bulunan PAI-1 edimsel şekildedir ancak PAI-1’in % 90’ı da trombositler içerisinde saklanmaktadır. PAI-1 sentezini stimüle eden ajanlar arasında trombini, sitokinleri, lipoprotein (a)’yı ve okside olmuş düşük densiteli lipoproteinleri sayabiliriz (32). PAI-
saptanır (33). Bu nedenle de gebelikte görülen trombozların etyolojisinde yer almaktadır. Özet olarak söylemek gerekirse, PAI-1’nın esas görevi, tPA ve UK gibi kan pıhtılarını çözen serin proteazları (fibrinolitik ajan- ları) inhibe etmektir. Onkolojik koşullarda artmış PAI-1 düzeyi, matriks metalloproteinlerinin aktivitesini inhibe ederek malign hücrelerin bazal laminadan geçmelerini kolaylaştırmakta ve kanser metaztazlarında rolü olduğu düşünülmektedir. Trombin-trombomodulin etkileşmesi, trombin- le aktive olabilen fibrinoliz inhibitörü’nün aktivasyonuna (TAFIa) neden olur ve bu bir karboksipeptidaz olarak plazmada dolaşmaya başlar. Oysaki TAFI, normal koşullarda plazmada bir prokarboksipeptitaz olarak dolaş- maktadır. Edimsel TAFI (TAFIa), fibrin fragmanlarının C-terminalinden lizin residülerini ayırır. Normal koşullarda plazminojen, fibrin fragmanlarının C-terminalindeki lizin rezidülerine karşı yüksek affinite gösterek onlara bağlanır ve böylelikle de normal fibrinolitik aktivite ortaya çıkar. TAFIa, fibrin fragmanlarının C-terminalindeki lizin residülerini ayırdığından plazminojen bu bölgeye bağlanamaz ve bu nedenle de fibrinolitik aktivite inhibe olmuş olur (34, 35, 36). Fibrinoliz Genel anlamda fibrinoliz, koagülasyon sürecinde oluşan fibrin pıhtısının parçalanması anlamına gelmektedir (37). Bu olay, plazmin denen ana bir enzim tarafından fibrin ağına yapılan bir atak sonucu oluşur. Olay sonu- cunda, fibrin yıkım ürünleri (FDP) açığa çıkar ve bunlarda ya proteaz gibi bazı enzimlerle parçalanarak veya karaciğer ve böbrek tarafından alınarak sistemik sirkülasyondan uzaklaştırılırlar. Plazmin, plazminojen denen öncül molekülden oluşur ve sentez yeri karaciğerdir. Her ne kadar plazminojen fibrini parçalayamasa da yine de ona karşı büyük bir affinite gösterir ve pıhtı oluştuğunda hemen orada yerini alır. Plazminojen, üzerindeki bazı özel bölgeler (kringle) aracılığı
hemato log
2012: 2 ● 2 118 ile fibrinojenin lizin ve arjinin residülerine bağlanır. Plazminojen, t-PA ve/veya ürokinaz tarafından plazmine dönüştüğünde edimsel bir serin proteaz olarak çalışmaya başlar ve böylelikle de fibrin(ojen) molekülünün C-terminalinden lizin ve arjinin residülerini ayırır ve sonuçta molekül solubl hale dönüşür (38). Plazminojeni, plazmine dönüştüren iki önemli enzim vardır ve bunlar doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve ürokinaz olarak bilinirler (39). Bunların ana görevleri fibrinolizi başlatmaktır. Her ne kadar doku plazminojen akti- vatörü (t-PA), endotel zedelenmesi oluştuğunda yavaşça kana karışırsada, fibrin(ojen) yıkımının başlaması birkaç günü alır. Bunun da nedeni, plaz- minojenin başlangıçta pıhtı içersinde sıkışıp kalması ve yavaş bir şekilde aktive olmasıdır. Doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve ürokinaz, plaz- minojen aktivatör-1 (PAI-1) ve plazminojen aktivatör-2 (PAI-2) tarafından kontrol ve inhibe edilirler. Plazmini inaktive eden diğer iki molekül ise; alfa 2-antiplazmin ve alfa 2-makroglobulin olarak bilinir. Plazmin aktivi- tesi, aynı zamanda TAFIa tarafından da azaltılmakta ve bu molekül fibrini t-PA’nın oluşturduğu plazminojene daha da dirençli bir hale getirmektedir. Fibrinolitik mekanizmanın çalışmasını ve değişik bölgelerdeki enzim inhi- bisyonlarını Şekil 1’de özetlemek mümkündür. Normal fizyolojik koşullarda, fibrin üretimi ve yıkımı oldukça sıkı bir kont- rol altındadır. Fibrinolitik aktivitenin fibrin oluşumuna üstünlüğü durum- larında “hiperfibrino(jeno)liz” oluşur ve sonuçta kanama diyatezleri ortaya çıkar. Hiperfibrino(jenoliz) de ana olay genel sirkülasyonda aşırı plazmin ekil 1
■ Fibrinolitik sistemin fizyolojisi: Endotel hücrelerinden salınan t-PA ile ürokinaz (üriner plazminojen aktivatörü), plazminojenin plazmine dönüşmesine yardımcı olur. Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) bu yolu kontrol eder ve kendisi de APC tarafından kontrol edilir. Faktör XII, kallikrein sistemi aracılığı ile pro-ürokinazın ürokinaza döşümüne yardımcı olur ve bu yol C1-inhibitörü ile kontrol edilir. Tüm uğraşılara karşın kontrol edilemeyen plazmin ise son basamakta a-2 antiplazmin ve a-2 makroglobulin tarafından inaktive edilir.
vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te 119
oluşumu nedeniyledir ve bu durum bazen literatürde “plazminemi” olarak- ta adlandırılır. Sirkülasyonda aşırı plazminojen/plazmin varlığı, olayı bas- kılayacak inhibitör kapasitesinin çok üzerine çıktığında kanama diyatezleri her an başlayabilir. Plazminemi nedenleri arasında; hipotansiyon, travma, sıcak çarpması, kardiyak bypass, karaciğer hastalığı, genito-üriner sistem kanserleri ve/veya cerrahisi sayılabilir. Bu durum, akut promyelositik löse- mi (APL)’de ve metastatik prostat kanserlerinde de görülebilir ve kendisini genelde gastrointestinal, genitoüriner kanamalar şeklinde gösterir, ancak diğer kanama şekilleri de görülebilir. Bu hastaların, tümör doku ve/veya hücrelerinde özellikle ürokinaz tipinde plazminojen aktivatörleri saptanmış olup bunun hiperfibrino(jeno) lizis’e neden olduğu ve kanama diyatezleri oluşturduğu gösterilmiştir. Hastaların koagülasyon profilleri incelendiğin- de; genelde normal veya hafifçe uzamış PT ve aPTT, normal trombosit sayımları, yüksek fibrin yıkım ürünleri ancak normal d-dimer düzeyleri olduğu görülür. Bu durumu kısaca şu şekilde açıklamak mümkündür; hiperfibrino(jeno)lizde herhangi bir trombin jenerasyonu olmadığından d-dimer oluşamaz. Koagülasyon faktörlerinin çoğu normaldir ancak Fak- tör V ve VIII düzeyleri bazen düşük olarak saptanabilir ve bunun da nedeni bu faktörlerin plazminin proteolitik etkisine son derece duyarlı olmalarıdır. Fibrino(jeno)liz genelde iki şekilde incelenebilir: Bunlardan ilki pri- mer fibrino(jeno)liz olup, kendisini yüksek düzeyde plazminojen aktivatörlerinin oluşması ve plazminojen inhibitörlerinde azalma ile gösterir. Bunun en güzel örneğini; karaciğer hastalığı, sıcak çarpma- sı ve malignensiler oluşturur. İkinci fibrino(jeno)liz türü ise, sekonder fibrino(jeno)liz olup, yaygın damar içi pıhtılaşması (DİK)’na bir yanıt ola- rak ortaya çıkar. Yaygın damar içi pıhtılaşsı olan hastaların kanında yüksek düzeyde t-PA gösterilebilir. Bu olgularda görülen anormal hemostaz; koa- gülasyon sisteminin aktivasyonu ve hızlanmış fibrino(jeno)lizin birlikteliği nedeniyledir. DİK ve primer fibrino(jeno)lizin klinik görünümleri oldukça eşbenzerlik gösterdiğinden bunların birbirlerinden ayırımı zordur. Ancak DİK; trombositopeni, koagülasyon faktörlerinde düşüklük, PT ve aPTT’de uzama, AT-III düzeyinde düşüklük, d-dimer düzeyinde artma ve periferik kanda şistozitler görülmektedir. Oysa hiperfibrino(jeno)liz’de; trombosit sayımı normaldir, d-dimer’da artma görülmez ve periferik kanda da şizto- sitler yoktur. Hiperfibrino(jeno)lizin DİK ile karşılaştırılmasında, Tablo 1’de görülen kriterler kullanılabilir. Hiperfibrino(geno)liz’in tanısında kullanılan testler arasında; fibrin y›k›m ürünleri (FDP) , d-dimer, trombin p›ht›lama zaman› veya trombin zaman› (TCT veya TT) , Tromboelastografi (TEG) ve öglobulin lizis zaman› (ELT) sayılabilir. Plazmin fibrini parçaladığında birçok fibrin parçacıkları açığa çıkmakta ve bunlara fibrin yıkım ürünleri (FYÜ, FDP) adı verilmektedir. Bunlar, trombin ile yarışmaya girerek fibrinojenin fibrine dönüşümünü engellemekte ve sonuçta pıhtı oluşumu yavaşlamaktadır. Bu durum en iyi trombin zamanında (TT) uzama ile gösterilebilir. Günümüzde, fibrin yıkım hemato log
2012: 2 ● 2 120 ürünleri ve özel bir fibrin yıkımı olan d-dimer, antijen ve antikor teknolo- jisi ile kolayca ölçülebilmektedir. Aslında bunlar, trombin zamanından (TT) daha spesifik testler olup, fibrinolizin gerçekten oluştuğunu kanıtlamak- tadır. Bu testler günümüzde; derin ven trombozunu, pulmoner emboliyi, yaygın damar içi pıhtılaşmasını ve akut miyokard infarktüsünde etkin bir tedavinin verilip verilmedigini göstermede kullanılmaktadır. Tromboelasto- metri (TEM) hızlanmış fibrinolitik aktiviteyi göstermede kullanılan diğer bir test olup heparin verilen hastalarda da kullanılabilir (4). Bu yöntemde, fibri- noliz inhibitörü olarak aprotinin kullanılmakta ve fibrinolizisin varlığı, TEM profilini aprotininli ve aprotininsiz ortamda karşılaştırılarak yapılmaktadır. Klinikte daha çok cerrahi esnasında çok fazla kan kaybeden hastalarda fib- rinolitik sistemin aktive olup olmadığını saptamada kullanılmaktadır. Tüm fibrinolitik aktiviteyi göstermede kullanılan diğer bir test ise öglobulin lizis zaman› (ELT)’ dır. Bu test plazmanın eugobulin kısmını (fibrinojen, PAI-1, t-PA, alfa-2 antiplazmin ve plazminojen) pıhtılaştırdıktan sonra, pıhtının çözünmesi için geçen zamanı ölçerek yapılmaktadır. Bu sürenin kısalması, tablo 1
■
Hiperfibrino(jeno)liz ve Dissemine İntravasküler Koagülasyonda Laboratuvar Bulguları hiperfibrino(jeno)liz dissemine intravasküler koagülasyon Trombosit say›m› normal düük
PT normal veya uzamış uzamış aPTT
normal veya uzamış uzamış
Trombin zamanı uzamış
uzamış Fibrinojen düşük düşük
Faktör II normal
düşük Faktör V
normal veya düşük düşük
Faktör VII normal
düşük Faktör VIII normal veya düşük düşük
Faktör IX normal
düşük Faktör X
normal düşük
Faktör XI normal
düşük Faktör XII normal düşük
FDP artmış
artmış D-dimer
normal artm›
Antitrombin normal
düşük Plazminojen düşük düşük
α2-antiplazmin düşük
düşük α2-antiplazmin-plamin artmış artmış
Eritrosit morfolojisi normal
istozitler vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te 121
artmış hiperfibrinolitik aktiviteyi ve kanama riskini göstermektedir. Artmış fibrinolitik aktivite, karaciğer hastalıklarında, PAI-1 veya alfa-2 antip- lazmin eksikliğinde görülebilir. Ancak yüksek doz DDAVP verilmesinden sonra ve şiddetli stres sonucu da ortaya çıkabilir (40,41). Hiperfibrino(jeno)lizde genel tedavi prensibi epsilon aminokaproik asit (EACA -Amikar-IV veya oral) ve traneksamik asit (Transamin IV-tablo) gibi antifibrinolitik ajanları kullanmaktır. Traneksamik asit,aminoasit lizinin bir türevi olup Amikar’a karşın 8 kez daha fazla antifibrinolitik etki göste- rir. Bu ajanlar plazminojen aktivasyonunun kuvvetli inhibitörleridir. Daha sıkça kullanılan ajan EACA olup, başlangıç dozu 4-5 gramdır ve 250 ml. %5’lik dekstroz veya serum fizyolojikte dilue edilerek 60 dakikada intra- venöz olarak verilir. İdame dozu saatte 1 gram olmak üzere toplam 8 saat veya kanama duruncaya kadar verilmelidir. Günde maksimum 30 gramı geçmemelidir. Daha az sıklıkla kullanılan ajan Traneksamik asitin dozu ise günde 3-4 kez intravenöz olarak, 10 mg/kg’dır ve tedaviye 2-8 gün veya kanama duruncaya kadar devam edilir. Antifibrinolitik ajanlar genelde dis- semine intravasküler koagülasyonda çok tehlikeli olduğundan, bu ajanları kullanmadan önce (yaygın damar içi pıhtılaşmanın) dışlaması zorunludur. Kaynaklar 1. Augustin HG, Kozian DH, Johnson RC. Differentiation of endotheliel cells: analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes. Bioassays 1994;16:901-6. 2. Newman PJ, Bernt MC, Gorski J et al. PECAM-1 (CD31) cloning and relation to adhesion molecules of the immunoglobulin gene superfamily. Science 1990;247:1912-22. 3. Piali L, Hammel P, Uherek C et al. CD31/PECAM-1 is a ligand for vbeta 3 integrin involved in adhesion of leukocytes to endothelium. Journal of Cell Biology 1995;130:451-60. 4. Muller WA, Berman ME, Newman PJ et al. A heterophilic adhesion mechanism for platelet/endothelial cell interaction. Journal of Experimental Medicine 1992;175:1401-4. 5. Dejana E. Endothelial adherence junctions: implications in the control of vascular permeability and angiogenesis. J Clin Invest 1996;98:1949-53. 6. Liu Z, Tan JL, Cohen DM et al. Mechanical tugging force regulates the size of cell-cell junctions. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:9944. 7. Stramler JS, Single DJ, Lozcalzo J. Biochemistry of nitric acid and its redox- activated forms. Science 1992;258:1898-902. 8. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endotheliel cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288-373. 9. Palmer RM, Ferigge AG, Moncada S. Nitric acid release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524. 10. Radomski MW, Palmer RM, Moncado S. The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br J Pharmacol 1987;92:639.
hemato log
2012: 2 ● 2 122 11. Marcus AJ, Broekman MJ, Drosopoulos JH et al. The endothelial cell ecto- ADPase responsible for inhibition of platelet function is CD39. J Clin Invest 1997;99:1351-60. 12. Diodati JG, Dakak N, Gilligan DM et al. Effect of atherosclerosis on endothelium- dependent inhibition of platelet activation in humans. Circulation 2000;101:2144. 13. Minor SE,Hesayen A, Nield LE et al. Acethylcholine acutely modifies nitrix oxide synthase function in human coronary circulation. Exp Physiol 2010;95:1167. 14. Agapitov AV, Haynes WG. Role of endothelin in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldesterone Sys 2002;3:1-15 15. Schinelli S. Pharmacology and pathophysiology of the brain endothelin system: an overview. Curr Med Chem 2006;13:627-38. 16. Piper P, Vane J. The release of prostaglandins from lung and other tissues. Ann N Y Acad Sci 1971;180:263. 17. Benveniste J, Henson, PM, Cochrane CG. Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils and platelet activating factor. J Exp Med 1972;136:1356-77. 18. Beneviste J. Platelet activating factor, a new mediator of anaphylaxis and immune complex deposition from rabbit and human baspphils. Nature 1974;249:581-2. 19. Willis AL, Smith DL, Vigo C. Effect of protacyclin and orally active stable mimetic agent RS-93427-007 on basic mechanism of atherogenesis. Lancet 1986;2:682. 20. Gleim S, Kasza Z, Martin K. Prostacyclin receptor/thromboxane receptor interaction and cellular responses in human atherothrombotic disease. Curr Atheroscler Rep 2009;11:227. 21. Bajaj MS, Birktoft JJ, Steer SA et al. Structure and biology of tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost 2002;86:959-72. 22. Lwaleed BA, Bass PS. Tissue factor pathway inhibitor, biology and involvement in disease. J Pathol 2006;208:327-39. 23. Osterud B, Bajaj MS, Bajaj SP. Sites of tissue pathway inhibitor (TFPI) and tissue factor expression under physiologic and pathologic conditions. On behalf of the Subcommittee on Tissue Factor Pathway inhibitor (TFPI) of Scientific and Standdardızation Comittee of the ISTH. Thromb Haemost 1995;73:873. 24. Wen DZ, Dittman WA, Ye RD, et al. Human thrombomodulin: complete cDNA sequence and chromosome localization of the gene. Biochemistry 1987:26:4350- 7. 25. Jakubowski HV, Owen WG. Macromolecular specificity determinants on thrombin for fibrinogen and thrombomodulin. J Biol Chem 1989;264 :11117-2. 26. Van de Wouwer M, Collen D, Conway EM. “Thrombomodulin-protein C-EPCR system: integrated to regulate coagulation and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 2005;24:1374-83. 27. Bajzar, L; Morser J, Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex. J. Biol. Chem 1996;271:16603-8. 28. Konigsberg W, Kirchhofer D, Riederer MA, Nemerson Y. The TF:VIIa complex: clinical significance, structure-function relationships and its role in signaling and metastasis. Thromb Haemost. 2002;86:757-71. vasKüler endotel FonKs‹yonu ve F‹br‹nol‹t‹K aKt‹v‹te 123
29. Wiiger MT, Prydz H. The changing faces of tissue factor biology. A personal tribute to the understanding of the extrinsic coagulation activation. Thromb Haemost. 2007;98: 38-42. 30. Tsurupa, G; Medved L. Identification and characterization of novel tPA- and plasminogen-binding sites within fibrin(ogen) alpha C-domains. Biochemistry 2001;40:801-8. 31. Ichinose, A; Takio K, Fujikawa K. Localization of the binding site of tissue-type plasminogen activator to fibrin. J. Clin. Invest. 1986;78:163-9. 32. Dellas C, Loskutoff DJ. Historical analysis of PAI-1 from its discovery to its potential role in cell motility and disease. Thromb Haemost. 2005;93:631-40. 33. De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE. Plasminogen activator inhibitor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease. Current opinion in Pharmacology 2005;5:149-54. 34. Bajzar L, Morser J, Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase B, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex. J Biol Chem 1996;27:16603-8. 35. Bouma BN, Mosnier LO. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) at the interface between coagulation and fibrinolysis. Pathophysiol Haemost Thromb. 2005;33: 375-81. 36. Mosnier LO, Elisen MG, Bouma BN, Meijers JC (2002). Protein C inhibitor regulates the thrombin-thrombomodulin complex in the up-and down regulation of TAFI activation. Thromb Haemost. 2002;86:1057-64. 37. Ceasarman-Maus, G, Hajjar KA. Molecular basis of fibrinolysis. British Journal of Haematology 2005;129:307-2. 38. Walker JB, Nesheim ME. The molecular weights, mass distribution, chain composition and structure of soluble fibrin degradation products released from a fibrinclot perfused with plasmin. The Journal of Biological Chemistry 1999;274:5201-12. 39. Cotran RS, Kumar V, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. St. Louis. Mo: Elsevier Saunders. pp 125. 40. Levrat et al. Evaluation of rotation thromboelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesthesia 2008;100:792-7. 41. Tieu BH, Holcomb, JB, Schreiber, MA. Coagulapathy: It is pathophysiology and treatment ın the injured patients. World J Surg 2007;31:1055-64 Yüklə 115,37 Kb. Dostları ilə paylaş:
|