Yaz›flma Adresi / Address for Correspondence
Yüklə 369,37 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
Aygen B et al. Kronik Hepatit C Virusu İnfeksiyonunun Yönetimi 29 8. HCV genotip 4 ile infekte hastalarda SOF+PegIFN+RBV 12 hafta kullanılmalıdır. 9. IFN kullanamayan HCV genotip 4 ile infekte hastalar SOF+RBV ile 24 hafta tedavi edilmelidir. 10. HCV genotip 5 ve 6 ile infekte hastalarda SOF+PegIFN+RBV 12 hafta kullanılmalıdır. Tedavi Alan Hastalarda İlaç Yan Etkilerinin İzlemi ve Yönetimi Tedavi sürecinde hemen hemen tüm hastalarda bir veya daha fazla istenmeyen etki ortaya çıkmaktadır. İkili tedavi alanların %10-15’inde tedavi sonlandırılmasına, %32-42’sin- de doz modifikasyonuna yol açan yan etkiler gelişmektedir (50,55,121). İnterferon/Pegile İnterferonlar IFN tedavisinin yan etkileri Tablo 8’de gösterilmiştir. IFN kullanımı sırasında konstitüsyonel semptomlara sık rastlan- maktadır. Ateş (%33-56), yorgunluk ve myalji (%48-64), baş ağrısı (%52-62) artralji (%25-34) en sık görülen bulgulardır. Semptomların azaltılması için asetaminofen veya nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar kullanılabilir (55,121). PegIFN+RBV kullanan hastalarda hematolojik yan etkile- rin izlemi, tedavinin 1, 2 ve 4. haftalarda tam kan sayımıyla yapılmalıdır. Sonrasında 4 ve 8 haftada bir tam kan sayımı yinelenmelidir (50). KHC’de IFN alanların %1.9-40’ında tiroid antikorları ortaya çıkmakta ve %1’inde tiroid hastalığı gelişmektedir. Tedavide RBV de kullanılması nedeniyle tiroid hastalığı riski dört kat artmaktadır. Otoimmün ve destrüktif tiroidit, hipotiroidi ve hipertiroidi gibi farklı klinik formlarda karşılaşılabilmektedir. IFN tedavisi öncesi otoantikorların pozitif olarak saptanması, viral yük, kadın cinsiyet ve ileri yaş gibi faktörler tiroid dis- fonksiyonu gelişmesini olumsuz yönde etkilemektedir. Tedavi süresince 12 hafta aralıklarla ve tedavi sonlandırıldıktan son- ra tiroid fonksiyon testlerine bakılmalıdır (122). Tedavide me- timazol ve levotiroksin kullanılmaktadır. Trombositopeni <%10 oranda görülmektedir. Sıklıkla in- jeksiyon sonrası ilk 24 saat içinde gelişmektedir. İlaç dozu ayarlanmasını veya tedavinin kesilmesini gerektirmektedir. Nöropsikiyatrik yan etkiler arasında en sık depresyon (%29-37) görülmektedir. Depresyon sıkı izlem gerektirmekte- dir. Tedavide selektif serotonin “reuptake” inhibitörleri (SSRI) önerilmektedir. Anksiyete ve iritabilitesi olan hastalara anksi- yolitikler başlanabilir (55,70,121). Duyu ve otonomik nöropati (Bell paralizisi) de nadir yan etkiler olarak görülebilir. Tedavide KHC tedavisinin kesilmesi, steroid ve siklofosfamid uygulanmaktadır. Myasthenia gravis gelişen hastalarda KHC tedavisi kesilmeli ve pridostigmin başlanmalıdır (121). İnterstisyel pnömonit, alveoler hastalık, sarkoidoz reaktivasyonu ve bakteriyel pnömoni nadir karşıla- şılan akciğer problemleridir (121).
RBV tedavisinin yan etkileri Tablo 9’da gösterilmiştir. RBV verilen hastaların üçte birinde hemolitik anemi gelişmek- tedir. Hemoglobin (Hb) düzeyleri ilk dört haftada düşmeye başlamakta; altıncı ve sekizinci haftada en alt düzeylere inmektedir. Anemiyi etkileyen ve eşlik eden faktörler, ilaç dozu, kadın cinsiyet, >60 yaş, Hb değerinin ilk iki haftada düşmesi, Asyalı olmak ve kreatinin klirensinin azalmasıdır. Anemi riski, RBV ≥1000 mg/gün kullananlarda %4-14, 800 mg/gün kullananlarda %4-6 olarak bildirilmiştir (123). Ane- mi tedavisinde RBV doz azaltılması, eritrosit transfüzyonu ve eritropoetin (EPO) kullanılması önerilmektedir. EPO kullanı- mı ülkemizde kronik böbrek yetmezliğiyle ilişkili anemi ve myelodisplastik sendrom indikasyonları dışında geri ödeme kapsamında değildir. KHC tedavisi sırasında EPO kullanımı- nın yararlı olmadığı, ancak RBV’nin yüksek dozda kullanımı- 30
SOF+RBV (12 hafta) 3 SOF+RBV (24 hafta) SOF+PegIFN+RBV (12 hafta)
SOF+PegIFN+RBV (12 hafta) SOF+RBV (24 hafta)*
SOF+PegIFN+RBV (12 hafta) PegIFN+RBV (48 hafta) *PegIFN kullanamayan olgular. Tablo 8. İnterferonun Yan Etkileri (50,55,121) Konstitüsyonel (%80) Yorgunluk, baş ağrısı, ateş, titreme, artralji, myalji Psikiyatrik (%22-31) Depresyon, iritabilite, uykusuzluk, emosyonel labilite, duygudurum bozuklukları,
psikoz, intihar düşüncesi vb. Gastrointestinal Bulantı, kusma, ishal, iştahsızlık, kilo kaybı Hematolojik Nötropeni, trombositopeni Diğer Görme bozukluğu, işitme bozuluğu, saç dökülmesi, otoantikor indüksiyonuna bağlı
tiroid disfonksiyonu, interstisyel fibroz, laboratuvar testlerinde bozukluk (alkalen fosfataz, kan üre azotu, laktik dehidrogenaz, kreatinin düzeylerinde yükselme) Ciddi seyreden yan etkiler (nadir) Konvülziyon, vertigo, döküntü, akut psikotik reaksiyon, tiroidit, akut böbrek
yetmezliği, akut myokardit, ağır infeksiyonlar na olanak sağlamasıyla KVY oranını artırarak relaps oranını azalttığı bildirilmiştir. EPO Hb <10 gr/dl’nin altına düşünce başlanır. EPO kullanımı sonrası baş ağrısı, bulantı, artralji, polisitemi ve tromboemboli gibi yan etkiler görülebilmekte- dir (55,121). IFN ve RBV doz azaltılma ve kesilme durumları Tablo 10’da verilmiştir. Proteaz İnhibitörleri Proteaz inhibitörlü kombinasyonlarda en sık görülen yan etkiler döküntü, kaşıntı, anemi, bulantı, kusma, hemoroid, di- yare, anorektal rahatsızlık, disguzi (tat alma bozukluğu), yor- gunluk, anal kaşıntıdır (95, 124, 125). Özellikle TVR ile yapılan üçlü kombinasyon tedavilerinde döküntüyle daha sık karşılaşılmaktadır. Döküntü, hafif, orta ya da ciddi düzeyde olabilir. Hafif döküntü: Lokalize ve/veya sınırlı deri döküntüsüdür (en fazla vücutta birkaç izole bölgede). Hastaların %36.8’inde görülmektedir. Tedavide topikal kortikosteroid içeren kremler ve oral antihistaminikler kullanılabilir. Orta düzeyde döküntü: Vücut yüzey alanının %50’si veya azında görülen döküntüdür. Hastaların %13.8’inde görülmek- tedir. Genellikle kaşıntı eşlik etmektedir. Yakın izlemle ilaç- ları almayı sürdürebilir (50). Tedavide topikal kortikosteroid içeren kremler ve oral antihistaminikler önerilirken, TVR doz azaltımı veya sistemik steroid önerilmemektedir. Deri lezyon- ları ilerlerse TVR kesilmelidir. TVR kesilmesine karşın 7 gün içinde lezyonlar düzelmezse veya kötüleşirse RBV tedavisine de ara verilmelidir.
eşlik ettiği veya birlikte sistemik semptomların bulunduğu döküntüdür. Olguların %4.8’inde görülmektedir (70, 122). Yaygın büllöz döküntüler, eozinofili ve sistemik semptomlar- la birlikte ilaç döküntüsü, Stevens- Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize egzamatöz püstüloz ve erythema multiforme gibi sistemik tutulumla seyreden form- ları, istenmeyen ciddi deri reaksiyonları (“severe cutaneous adverse reactions”, SCAR) olarak adlandırılmaktadır. Ciddi döküntü varlığında TVR tedavisi kesilmeli ve dermatoloji kon- sültasyonu istenmelidir. TVR kesilmesine karşın 7 gün içinde lezyonlar düzelmezse veya kötüleşirse RBV tedavisine ara ve- rilmeli veya kesilmelidir. Eşzamanlı olarak PegIFN tedavisine de ara verilmesi veya kesilmesi dikkate alınmalıdır (50). TVR tedavisi kesilen hastaya yeniden tedavi başlanmamalıdır. Üçlü tedavide gelişen anemi, PegIFN ve RBV kombinasyo- nunun tek başına kullanımına göre daha sık ortaya çıkmakta- dır (95). Tedavi öncesi mutlaka 2, 4, 8, 12. haftalarda tam kan sayımı gereklidir. RBV’nin yan etkilerinin ortaya çıkabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (94,95,124-127). TVR’ye bağlı anorektal yan etkiler de sık ortaya çıkmak- tadır. TVR metabolize edilerek birincil olarak dışkıyla atılır. Oluşum mekanizması tam bilinmemektedir. Vücutta geli- şen kaşıntı veya deri döküntüsüyle ilişkisizdir. Lokal steroid, anestezik kremler ve antihistaminikler kullanılabilmektedir. Hemoroidal yakınmalarda ek olarak geleneksel yöntemler de (oturma banyosu gibi) önerilebilir (95,124,125). İlaç-ilaç etki- leşimleri www.hep-druginteractions.org adresinden ayrıntılı şekilde öğrenilebilir.
Hepatik P450 enzim sistemiyle metabolizma olmaması nedeniyle ilaç yan etkileri ve ilaç-ilaç etkileşimleri daha az görülmektedir. SOF kullanan hastalarda en sık yorgunluk, baş ağrısı, mide bulantısı, titreme, uykusuzluk ve artralji gö- rülmektedir. SOF’a bağlı ilaç kesilen olgular çok nadir görül- mekle birlikte ilaç kesilme nedenleri genellikle PegIFN ve RBV kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. SOF+PegIFN+RBV tedavisiyle anemi, trombositopeni ve nötropeni sıklığı PegIFN+RBV te- davisiyle benzerdir (128). Tablo 9. Ribavirinin Yan Etkileri (50,55,121) Hemolitik anemi (%30-35) Bulantı (%25-40) Kaşıntı, döküntü, deride kuruluk, ekstremitelerde egzamatöz lezyonlar Kuru öksürük Burun tıkanıklığı Gebelikte fetal ölüm ve anomaliler Böbrek hasarı Orta düzeyde lenfopeni Hiperürisemi
a Ribavirin Dozun azaltılması Trombosit <50 000/mm 3 *
†
Nötrofil <750/mm 3 *
‡
3
Hemoglobin <8.5 gr/dl Nötrofil <500/mm 3
Ağır bakteriyel infeksiyon
(nötrofil sayısına bakılmaksızın) Hepatit alevlenmesi (ALT>10xNÜS) * PegIFN a-2a 135 µg/hafta, 90 µg/hafta; PegIFN a-2b 1 µg/kg/hafta, 0.5 µg/kg/hafta. † PegIFN a-2a + RBV kombinasyonunda günlük doz 600 mg uygulanır; PegIFN a-2b + RBV kombinasyonunda günlük doz 200 mg azaltılır. ‡ Nötrofil ve trombosit sayısı yükselmeye başlayınca PegIFN a önce düşük dozla başlanır. Aygen B et al. Kronik Hepatit C Virusu İnfeksiyonunun Yönetimi 31 Öneriler 1. Konstitüsyonel semptomlarla sık karşılaşıldığından hasta- ların semptomlarının azaltılması amacıyla asetaminofen veya nonsteroid antiinflamatuar ilaçların kullanılabileceği akılda tutulmalıdır. 2. SOF+PegIFN+RBV tedavisiyle anemi, trombositopeni ve nötropeni sıklığı PegIFN+RBV tedavisine benzer olduğu bilinmelidir. 3. Hastaların üçte birinde hemolitik anemi geliştiğinden, KHC tedavisi alan hastaların hematolojik yan etkilerin iz- lemi tedavinin 1, 2 ve 4. haftalarda tam kan sayımıyla ya- pılmalı; tam kan sayımı 4 ve 8 haftada bir yinelenmelidir. 4. Anemi yönetiminde RBV dozunun azaltılması, eritrosit transfüzyonu yapılması ve EPO kullanımı düşünülmelidir. 5. Tiroid fonksiyon testlerine, tedavi süresince 12 haftalık aralıklarla ve tedavi sonlandırıldıktan sonra bakılmalıdır. 6. TVR ile yapılan üçlü kombinasyon tedavilerinde döküntü sık geliştiğinden, döküntünün derecesi belirlenerek tedavi planlanması yapılmalıdır.
KHC infeksiyonunda tedavi başarısını dolayısıyla da KVY’ı artırdığı bilinen bazı faktörler belirlenmiştir (50). Bu amaçla aşağıdaki önerilere uyulması halinde tedavi başarısı da ar- tacaktır.
1. Tedavi amacıyla başlanan tüm antiviraller uygun ve eksik- siz kullanılmalıdır. Böylece hem KVY oranında artış ola- caktır; hem de ilaç direncinin önüne geçilmiş olacaktır. 2. Vücut ağırlığı PegIFN a ve RBV yanıtını azalttığından, te- daviye başlanmadan önce fazla kilosu olan hastalar kilo vermelidir. 3. Hastalar tedavi süresince alkol kullanımından kaçınmalıdırlar. 4. BOC/TVR temelli üçlü tedavi alan hastalarda gelişen belir- gin anemide öncelikle RBV dozu azaltılmalıdır. 5. Belirgin depresyonu veya depresyon öyküsü olan hasta- lar tedavi öncesi psikiyatr tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi sırasında depresyonu gelişen hastalara da uygun antidepresanlar verilmelidir. Kalıcı Virolojik Yanıt Alınan Hastaların İzlemi KHC’de tedavi sonrası nükslerin %98’i ilk 3 ay içinde geliş- mektedir. Farklı veriler olsa da tedavi sonrası 24 ve 48. hafta- larda HCV RNA düzeyine bakılması önerilmektedir. Hasta ALT düzeyi normal ve HCV RNA negatifse izlemden çıkarılmalıdır. Tedavi bitiminden sonra hipotiroidi gelişebileceğinden, teda- vi sonrası 1. ve 2. yıl TSH düzeyine bakılmalıdır. İleri derecede fibroz ve sirozu olan hastalarda HSK açısından altı ayda bir hepatobiliyer ultrasonografi yapılmalı ve a-fetoprotein (AFP) düzeyine bakılmalıdır; tedavi öncesinde özofagus varisi sap- tanmış olanlara endoskopi yapılmalıdır (50,55,70,129,130).
1. Tedavi sonrası 24, 48 ve 96. haftalardaki ALT düzeyleri nor- mal ve HCV RNA negatifse hasta izlemden çıkarılmalıdır. 2. Tedavi sonrası hipotiroidi riski nedeniyle 1. ve 2. yıl TSH düzeyine bakılmalıdır. 3. İleri derecede fibroz ve sirozu olan hastalarda HSK riski nedeniyle altı ayda bir hepatobiliyer ultrasonografi yapıl- malı ve AFP düzeyine bakılmalıdır. Kronik Hepatit C Tedavisinin Kontrindikasyonları IFN, RBV ve TVR/BOC tedavilerinin kontrindikasyonları Tablo 11’de verilmiştir. TVR veya BOC ile üçlü tedavinin kont- rindikasyonları PegIFN+RBV kontrindikasyonlarıyla benzerdir (50,70,131).
Daha önceden pegile veya standard IFN a ve RBV teda- visi almış ve KVY sağlanamamış önemli sayıda KHC hastası bulunmaktadır. Bu hastalar ikili tedaviye verdiği yanıta göre nüks, kısmi yanıtlı ve tam yanıtsız olmak üzere üç gruba ay- rılmaktadır. 1. Genotip 1 (50,94,95,132) Bu hasta gruplarında yeniden tedavi için PegIFN+RBV+BOC veya PegIFN+RBV+TVR veya PegIFN+RBV+SOF tedavisi verilebilir. 32
Klimik Dergisi 2014; 27(Özel Sayı 1): 19-39 Tablo 11. İnterferon ve Ribavirinin Kontrindike ve Relatif Olarak Kontrindike Olduğu Durumlar Kontrindikasyonlar (50,70,131) Relatif Kontrindikasyonlar (70,131) İleri yaş Hb düzeyinde düşüklük (Erkeklerde <13 gr/dl, kadınlarda <12 gr/dl) Anemi
Nötrofil düşüklüğü (<1500/mm 3 ) Koroner arter hastalığı, kontrolsüz hipertansiyon Trombosit düşüklüğü (<90 000/mm 3 )
Kreatinin yüksekliği (>1.5 mg/dl) Kontrolsüz diabetes mellitus Tedavi edilmemiş tiroid hastalığı Gut artropatisi Hemoglobinopatiler (talasemi veya orak hücreli anemi) Gebelik, kontrasepsiyon uygulanamaması Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Böbrek yetmezliği Kontrol edilemeyen depresyon, psikoz, epilepsi Dekompanse siroz 1.A. Nüks Gelişen Sirotik Olmayan Hastalar 1.A.a. PegIFN+RBV+BOC ile üçlü tedavi: Tedavinin ilk 4 haftasında PegIFN+RBV kullanılır; 4. haf- tadan sonra tedaviye BOC eklenir. Toplam tedavi 48 haftaya tamamlanır. 1.A.b. PegIFN+RBV+TVR ile üçlü tedavi: [1] Üçlü olarak başlanan tedavinin 4. ve 12. haftasında HCV RNA saptanamaz düzeydeyse üçlü tedavi 12 haftaya, ar- dından PegIFN+RBV tedavisi toplam 24 haftaya tamamlanır. [2] Üçlü olarak başlanan tedavinin 4. ve/veya 12. hafta- sında HCV RNA saptanabilir düzeydeyse ancak <1000 İÜ/ml ise, üçlü tedavi 12 haftaya tamamlanır; PegIFN+RBV tedavisi toplam 48 haftaya tamamlanır. 1.A.c. PegIFN+RBV+SOF ile tedavi: 12 hafta uygulanır. 1.A.d. RBV+SOF ile tedavi: IFN kullanılamayan hastalarda 24 hafta uygulanır. 1.B. Kısmi Yanıtlı Sirotik Olmayan Hastalar 1.B.a. PegIFN+RBV+BOC ile üçlü tedavi: Tedavinin ilk 4 haftasında PegIFN+RBV kullanılır; 4. haf- tadan sonra tedaviye BOC eklenir. Toplam tedavi 48 haftaya tamamlanır. 1.B.b. PegIFN+RBV+TVR ile üçlü tedavi: İlk 12 hafta üçlü olarak verilen tedavi 36 hafta daha PegIFN+RBV verilerek 48 haftaya tamamlanır.
PegIFN+RBV (12 veya 24 hafta) olarak kullanılır. 1. C. Tam Yanıtsız Sirotik Olmayan Hastalar 1.C.a. PegIFN+RBV+BOC ile üçlü tedavi: Tedavinin ilk 4 haftasında PegIFN+RBV kullanılır; 4. haftadan sonra tedaviye BOC eklenir. Toplam tedavi 48 haftaya tamamlanır.
üçlü olarak verilir. Ardından 36 hafta daha PegIFN+RBV veri- lerek 48 haftaya tamamlanır.
PegIFN+RBV (12 veya 24 hafta) olarak kullanılır. 1.D. Kompanse Sirotik Hastalar 1.D.a. PegIFN+RBV+BOC ile üçlü tedavi: Tedavinin ilk 4 haftasında PegIFN+RBV kullanılır; 4. haftadan sonra tedaviye BOC eklenir. Toplam tedavi 48 haftaya tamamlanır.
üçlü olarak verilir. Ardından 36 hafta daha PegIFN+RBV veri- lerek 48 haftaya tamamlanır.
PegIFN+RBV (12 veya 24 hafta) olarak kullanılır. 1.E. Dekompanse Sirotik Hastalar 1.E.a. IFN içeren rejimler kullanılamaz. 1.E.b. RBV+SOF ile tedavi: 48 hafta kullanılır. Yukarıdaki tüm tedavilerde şu kesilme kuralları göz önün- de bulundurulmalıdır: BOC içeren üçlü tedavilerde, tedavinin 12. haftasında HCV RNA >100 İÜ/ml ise veya tedavinin 24. haftasında HCV RNA saptanabilir düzeydeyse veya daha son- ra alevlenme geliştiğinde tüm ilaçlar kesilmelidir. TVR içeren üçlü tedavilerde, HCV RNA tedavinin 4. haftasında >1000 İÜ/ ml ise ya da 12. haftasında saptanabilir düzeydeyse tüm ilaç- lar kesilmelidir. 48 hafta tedavi alan gruplarda, tedavinin 24. haftasında HCV RNA saptanabilir düzeydeyse veya daha son- ra alevlenme geliştiğinde PegIFN+RBV kesilmelidir.
kullanılır veya [2] PegIFN+RBV+SOF tedavisi 12 hafta kulla- nılır.
hafta kullanılır. 2.C. Genotip 5 ve 6 2.C.a. Relaps halinde PegIFN+RBV+SOF tedavisi 12 hafta kullanılır. 2.C.b. Yanıtsızlık halinde [1] PegIFN+RBV+SOF tedavisi 12 hafta kullanılır veya [2] RBV+SOF tedavisi 24 hafta kullanılır. Daha Önce PegIFN+RBV+BOC veya PegIFN+ RBV+TVR Tedavisi Almış ve Başarı Sağlanama- mış Hastalarda Tedavi (50,94,95,132) Genotip 1a: SOF (12 hafta) + PegIFN+RBV (24 hafta) kulla- nılır veya RBV+SOF (24 hafta) olarak kullanılır. Genotip 1b: SOF (12 hafta) + PegIFN+RBV (12 veya 24 hafta) olarak kullanılır veya RBV+SOF (24 hafta) olarak kul- lanılır.
HCV’nin taranmaya başlanmasından önce (1996) kan ve kan ürünleri almış ya da organ nakli yapılmış kişiler Halen ya da eskiden damariçi madde ve intranazal kokain bağımlısı olanlar Uzun süredir hemodiyalize girenler HCV-pozitif kanla temas eden sağlık çalışanları HIV-pozitif olanlar Karaciğer testlerinde açıklanamayan anormallikleri (ya da karaciğer hastalığı) olanlar HCV-pozitif anneden doğan çocuklar HCV-pozitif kişilerin şu andaki cinsel partnerleri
Tedavi Verilemeyen ve Tedaviyle Kalıcı Virolo- jik Yanıt Alınamayan Hastaların İzlemi Tedavi verilemeyen ve önceki tedavileriyle KVY alınmayan hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Tedavi verilmeme neden- leri ve tedavi yanıtsızlığının olası nedenleri kayıt altına alın- malıdır. Her altı ayda bir tam kan sayımı yapılmalı ve transa- minaz düzeylerine bakılmalıdır. İzlemin sıklığı ve şekli tanıda saptanan hepatitin şiddetine bağlıdır. ALT düzeyinde herhan- gi bir yükselme durumunda olası diğer nedenler araştırılmalı- dır. Hastaların izleminde önceki rehberlerde ve yayınlarda 3-5 yılda bir karaciğer biyopsisi yapılması önerilmekteydi. Ancak invazif olmayan tanı yöntemleri daha sık kullanılabilir. Bu ne- denle tedavi edilmeyen hastalar 1-2 yıl arayla invazif olmayan yöntemlerle izlenebilir (50). Sirotik hastalar HSK açısından, yılda bir ya da iki kez abdominal ultrasonografiyle izlenmeli, AFP düzeyi saptanmalı ve uygun olan adaylar karaciğer nakli açısından değerlendirilmelidir (70, 74, 133). PegIFN kullanımı kontrindike olan hastalar IFN içermeyen tedavi rejimlerinin kullanımı açısından değerlendirilebilir. Yüklə 369,37 Kb. Dostları ilə paylaş:
|