1860 yılında Niemann Erythroxylon coca yapraklarından bir alkoloid izole edip buna “kokain” adını verdi.
1860 yılında Niemann Erythroxylon coca yapraklarından bir alkoloid izole edip buna “kokain” adını verdi.
1884 yılında Koller’in kokaini göz operasyonunda kullanmasından sonra, kokainin lokal ve rejyonal anestezide kullanımı Avrupa ve Amerikada hızla yayıldı.
Halsted bunu sinir bloğu amacı ile kullandı.
Ancak bunu takip eden yıllarda gerek hastalarda gerekse kokain bağımlısı olan tıbbi personel arasında, kokaine bağlı ölümler bildirilmeye başlandı.
1904’de Einborn tarafından ilk sentetik lokal anestezik tanıtıldı.
1904’de Einborn tarafından ilk sentetik lokal anestezik tanıtıldı.
Tropocaine, eucaine, holocaine, orthoform, benzocaine ve tetracaine gibi yeni “amino ester” lokal anestezikler 1891 ile 1930 yılları arasında sentezlendi.
Nirvaquine, procaine, chlorprocaine, cinchocaine, lidocaine, mepivacaine, prilocaine, efocaine, bupivakain, etidocaine ve articaine gibi “amino amid” lokal anestezikler 1898 ile 1972 yılları arasında kullanıma girdi.
Bunların çoğu yan etkileri nedeni ile kullanım dışı kaldı.
Bunların çoğu yan etkileri nedeni ile kullanım dışı kaldı.
Başlangıçtan bugüne yaklaşık olarak 10 tane kadar ilaç geldi.
ör; piriloacine, procaine, lidocaine, bupivakain, ropivakain, levobupivakain gibi.
Bunlardan “bupivakain” uzun etki süresi ve klinik uygulama geçmişi nedeni ile özel bir öneme sahiptir.
Bunlardan “bupivakain” uzun etki süresi ve klinik uygulama geçmişi nedeni ile özel bir öneme sahiptir.
1957 yılında sentezlendi.
Pazara 1965 yılında çıktı.
Fakat bununla birlikte MSS ve KVS toksisitesi ile ilgili yayınlar da artan bir şekilde çıkmaya başladı.
Tedaviye dirençli KVS toksisitesi tanımlamaları, kullanımında kısıtlamaya gidilmesin neden oldu.
Lokal anestezikler fiziksel veya kimyasal farklılıklarına rağmen genel olarak iki gruba ayrılırlar: amid veya ester grubu.
Bunlar metabolizma yolları dışında (KC ve plazma kolinesterazları) aşağı yukarı benzer özelliklere sahiptirler.
Bunlar metabolizma yolları dışında (KC ve plazma kolinesterazları) aşağı yukarı benzer özelliklere sahiptirler.
ör; Hepsi sodyum kanal bloğu etkisi ile sinir bloğu sağlarlar. Hepsinin MSS ve kardiyo vasküler toksik etkileri vardır.
Bu durum hepsinin benzer yapıya sahip olmaları ile açıklanabilir.
Tümü kokain iskeletinden türetilmiştir.
(lipofilik benzen halkası, hidrofiilk tersiyer amin, arada ise ester veya amid bağı)
Bu nedenle yeni geliştirilen, aynı yapıya sahip lokal anestezikler benzer farmakolojik etkilere sahiptir.
Bu nedenle yeni geliştirilen, aynı yapıya sahip lokal anestezikler benzer farmakolojik etkilere sahiptir.
150 yıldır tamamen farklı bir yapıda, bam başka yeni bir lokal anestezik üretilememiştir.
Bir rejyonal anestezi girişiminde seçilen lokal anestezikden beklenen, güvenli olması, istenen etkiyi sağlaması (etki başlama süresi, etki süresi gibi), alerjik reaksiyonlar gibi istenmeyen etkilerinin bulunmaması ve fiyatının uygun olmasıdır.
Bir rejyonal anestezi girişiminde seçilen lokal anestezikden beklenen, güvenli olması, istenen etkiyi sağlaması (etki başlama süresi, etki süresi gibi), alerjik reaksiyonlar gibi istenmeyen etkilerinin bulunmaması ve fiyatının uygun olmasıdır.
Ama hepsinden önemlisi TOKSİSİTE..
Farmakologları yeni ilaç arayışına sevk eden en önemli etken TOKSİSİTE olmuştur.
Yeni ilaçlar; ropivakain ve levobupivakain.
Yeni ilaçlar; ropivakain ve levobupivakain.
Bunlar bupivakainin yanlışlıkla İV verilmesi sonucunda ortaya çıkan konvülzyon ve kardiyak arrest olgularını bildiren yayınlardan sonra geliştirilmişlerdir
Bupivakain rasemik bir karışım olup, S enantiomeri R enantiomerine oranla daha az miyokard depresyonu yapmaktadır.
Bupivakain rasemik bir karışım olup, S enantiomeri R enantiomerine oranla daha az miyokard depresyonu yapmaktadır.
İzomer; aynı kimyasal bileşime sahip olup, atomları arasındaki bağlantı yapıları farklı olan moleküller.
Ör: kimyasal formülü C3H8O ya da C3H7OH olan propil alkolün izomerleri (1) propil alkol ya da n-propil alkol, (2) izopropil alkol ve (3) metil etil eterdir.
ropivakain bupivakainin S- izomeri, ...
Enantiyomer; bir insanın sağ ve sol ellerinin aynı fakat zıt olması gibi biri diğerinin tam ayna görüntüsüne süperpoze olmayan stereoizomerlerdir.
Enantiyomer; bir insanın sağ ve sol ellerinin aynı fakat zıt olması gibi biri diğerinin tam ayna görüntüsüne süperpoze olmayan stereoizomerlerdir.
İki simetrik enantiyomer sıklıkla, farklı kimyasal özellikler taşımaktadır.
Bupivakainin S enantiomeri R enantiomerine oranla daha az miyokard depresyonu yapmaktadır.
... levobupivakain ise bupivakainin enantiomeridir.
Rasemik Karışım; Eğer bir maddenin her iki enantiomeri de bir karışımda ayni miktarlarda bulunuyorsa, bu karışıma rasemik karışım denir.
Rasemik Karışım; Eğer bir maddenin her iki enantiomeri de bir karışımda ayni miktarlarda bulunuyorsa, bu karışıma rasemik karışım denir.
Bupivakain solüsyonu eşit miktarda (50:50 oranında) iki enantiomer içerir (resemik solüsyon).
Bu iki enantiomerik molekülün fizyokimyasal özellikleri tamamen aynıdır.
Bu iki enantiomerik molekülün fizyokimyasal özellikleri tamamen aynıdır.
Ancak bu iki enentiomer etki bölgesinde veya yan etkilerin ortaya çıktığı bölgelerdeki affinite açısından büyük ölçüde farklılık gösterirler.
Bu da bupivakainin S- enantiomerinin R- enantiomerine göre MSS ve KVS toksisitesinin anlamlı olarak düşük olmasına neden olur.
Bu da bupivakainin S- enantiomerinin R- enantiomerine göre MSS ve KVS toksisitesinin anlamlı olarak düşük olmasına neden olur.
Bu güvenlik marjını arttırmak için ropivakain ve levobupivakainin geliştirilmesine yol açmıştır.
Bupivakain 1957 yılında sentezlenmiş, 1965 yılında klinik kullanıma girmiştir.
Bupivakain 1957 yılında sentezlenmiş, 1965 yılında klinik kullanıma girmiştir.
Ropivakain (Naropin) FDA onayı 1996 eylülü ayında alınmıştır.
Levobupivakain (Chirocaine) FDA onayı 1999 ağustos ayında alınmıştır.
Aslında 1972’den beri (S) bupivakain (levobupivakain) bu bileşiğin iki enentiomerinden daha az toksisiteye sahip olanı olarak biliniyordu
Bu üç ajanın pKa değerleri aynıdır.
Bu üç ajanın pKa değerleri aynıdır.
Bunun yanında protein bağlamaları da aynıdır.
Ropivakain diğer ikisinden daha az lipofiliktir. (4 karbon yerine 3 karbonlu yan zincir nedeni ile)
Ropivokain daha düşük yağda erirliği nedeni ile bupivakain ve levobupivakainden daha az potenttir. Bununla birlikte motor fonksiyonun iyi korunması ile diğer iki LA ile benzer klinik profile sahiptir.
Ropivakain bupivakain göre daha az aritmojenik potansiyale sahiptir.
Ropivakain bupivakain göre daha az aritmojenik potansiyale sahiptir.
Eliminasyon yarı ömrü de diğer amidlere göre daha kısadır.
Bupivakain ile karşılaştırıldığında ropivakain duysal ve motor blok açısından daha güçlü differansiasyon özelliği nedeni ile erken mobilizasyon istenen postoperatif dönemde önem taşır.
Kardiyovasküler toksisite
Kardiyovasküler toksisite
Ropivakain verilen ratları resüsite etmek için levobupivakain verilenlere göre daha az dozda epinefrine ihtiyaç duyulmaktadır.
Bu çalışma, levobupivakain ve bupivakainin normal klinik kullanımdaki dozlarda miyokard kontraktilitesini belirgin olarak bozduğunu, buna karşılık ropivakainin bozmadığını göstermiştir.
ROYSE AND ROYSE. MYOCARDIAL AND VASCULAR EFFECTS OF LOKAL ANESTHETICS. ANESTH ANALG 2005;101:679–87
MSS toksisitesi
MSS toksisitesi
Levobupivakain ve ropivakain intoksikasyonuna bağlı nöbet geçirme riski bupivakaine göre (sırası ile 1.5 ve 2.5 kez) daha azdır. (Groban 2003).
Ancak benzer dozlarda, miyokard kontraktilitesinde ve atrioventriküler iletide depresyon bupivakainde levobupivakaine göre daha fazla görülür.
Periferik sinir blokları
Periferik sinir blokları
Aynı miktar ve konsantrasyonda motor blok bupivakain ve levobupivakainde benzer olmasına karşılık ropivakainde derinliği daha azdır. (Casati 2003b; Liisanantti et al 2004).
Sonuç olarak levobupivokinin ve ropivakainin MSS toksisitesi benzer,
Levobupivakainin KVS tokssitesi ropivakain ile bupivakain arasında bir yerde bulunmuştur.
OHMURA ET AL. LOKAL ANESTHETIC TOXICITY AND RESUSCITATION. ANESTH ANALG 2001;93:743–8
İNTRALİPİD
İNTRALİPİD
Ilk defa Weinberg et al. 1998 yılında, deneysel modelde bupivakain gibi intravenöz lokal anesteziklere bağlı gelişen ciddi KV toksisite modelinde intralipidin etkili olduğunu gösteren çalışma yayınlamışlardır. (Picard & Meek 2006, Weinberg et al. 1998, 2003 and 2004).
Daha sonraki çalışmalar bunu doğrular nitelikte olmuştur. (Rosenblatt 2006, Litz 2006, Foxall 2007)
Klinik uygulamada da, lipid emülsyonu lokal anestezik toksisitesini geri döndürmede başarı ile kullanılmaktadır.
Klinik uygulamada da, lipid emülsyonu lokal anestezik toksisitesini geri döndürmede başarı ile kullanılmaktadır.
2006 yılında Rosenblatt ve arkadaşları tarafından Anesthesiology dergisinde ilk defa insanlarda lipid infüzyonunun lokal anestezik toksisitesine bağlı kardiyak aresti geri döndürdüğü bildirildi
Önerilen dozlar; bolus 1.2-2 mL/kg sonra bunu takiben sürekli 0.25-0.5 mL/kg/min. infüzyon
Weinberg ve ark. daha yeni bir çalışmada, lipid solüsyonlarının kardiyak toksisitede etkili bulunmasına karşılık, bu olgulara yüksek doz epinefrin eklenmesinin lipidlerin toksisiteyi geri döndürücü etksini bozduğunu ortaya koymuşlardır.
Weinberg ve ark. daha yeni bir çalışmada, lipid solüsyonlarının kardiyak toksisitede etkili bulunmasına karşılık, bu olgulara yüksek doz epinefrin eklenmesinin lipidlerin toksisiteyi geri döndürücü etksini bozduğunu ortaya koymuşlardır.
Epinefrinin olumsuz etkisi bir süre sonra ortaya çıkmaktadır.
Önce kan basıncında düzelme sağlanırken yaklaşık 10 dakika sonra ciddi komplikasyonlar ortaya çıkmıştır.
LİPOZOM
LİPOZOM
Lipozom ilaç etkin maddesinin birkaç tabaka lipid tabakasıyla örtülerek (membran fonksiyonu görüyor) yavaş salınıp etki süresinin uzatılması ve yüksek plazma seviyesine bağlı toksisite riskinin düşürülmesine yönelik preparat formudur.
Ratlara enjekte edilen normal formda bupivakain ile lipozom formunda bupivakainin analjezi süreleri karşılaştırıldığında lipozom formu ile yaklaşık 5 katı daha uzun bir etki süresi elde edilmiştir.
Elbette aşırı uzun etki süreli lokal anesteziklerin her koşulda avantaj sağlamayacağı da hatırda tutulmalıdır.
PHENTOLAMİNE MESYLATE (DİŞ HEKİMLİĞİ )
PHENTOLAMİNE MESYLATE (DİŞ HEKİMLİĞİ )
LA ler sıklıkla vazokonstriktör ajanlar içerir. Bunun amacı anestezi derinliğini ve süresini arttırmaktır.
Genellikle yumuşak dokunun anestezi süresi pulpa anestezisinden daha uzun sürer. Yumuşak doku anestezisi, yanlışlıkla dilin ve/veya dudağın ısırılması, yerken içerken konuşup gülerken zorluk yaşanması gibi, bazı istenmeyen durumlara yol açabilir.
Vazodilatatör olan phentolamine mesylate enjeksiyonu yumuşak doku anestezi süresini kısaltmaktadır. (155 dak dan 70 dak ya indirebilmektedir)
(Laviola et al.J Dent Res 87(7) 2008)
ETKİYİ UZATMAK İÇİN LİPOZOM,
ETKİYİ UZATMAK İÇİN LİPOZOM,
KISALTMAK İÇİN PHENTOLAMİNE MESYLATE…
SONUÇ
SONUÇ
Bugün elimizde bulunan lokal anestezikler bütün girişimlerin ve hastaların ihtiyaçlarını karşılıyor görünse de, klinik açıdan daha üstün ilaçlar için araştırmalar sürmektedir.
