Güncel gastroenteroloji 20/2 145



Yüklə 103,71 Kb.
Pdf görüntüsü
tarix15.03.2017
ölçüsü103,71 Kb.
#11423

güncel gastroenteroloji 20/2

145

var  olduğu  düşünülmektedir.  Türk  Karaciğer  Araştırmaları 

Derneği tarafından 2008-2011 yılları arasında ülkemizde ger-

çekleştirilen TÜRK-HEP çalışmasında HBsAg (hepatit B surfa-

ce antijeni) pozitifliği %4, Anti-HBc (hepatit B core antijeni) 

total  pozitifliği  %30.6,  anti-HBs  hepait  B  surface  antikoru) 

pozitifliği ise %32 olarak saptanmıştır (5).

KRONİK HEPATİT B’DE MEVCUT TEDAVİ 

AJANLARIYLA GELDİĞİMİZ SON DURUM 

Hepatit  B  tedavisine  başlamadan  önce  hastanın  hepatit  B 

enfeksiyonu sürecinde, yani doğal seyirdeki yeri iyi belirlen-

melidir (Resim 2). Bunun için de HBV DNA düzeyi, serum 

alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi, HBeAg (hepatit B early 

antijen) ve Anti-HBe (hepatit B early antikoru) durumu, ka-

raciğer biyopsisindeki inflamatuvar aktivite ve fibrozis tesbit 

edilmelidir. Genel prensip olarak HBV DNA düzeyi ve ALT dü-

zeyi yüksek hastalar tedavi almakla beraber, kararsız kalınan 

hasta  gruplarında  karaciğer  biyopsisi  önem  kazanmakta  ve 

tedavi kararını belirlemektedir.

DÜNYA’DA ve TÜRKİYE’DE KRONİK  

HEPATİT B EPİDEMİYOLOJİSİ

Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu, ülkemizde karaciğer has-

talıklarının en önde gelen sebebidir. Bu virüse bağlı olarak 

gelişen akut hepatit, fulminan hepatit, kronik hepatit, kara-

ciğer sirozu ve hepatosellüler karsinoma (HSK) gibi tablolar, 

ülkemizin sağlık sorunları arasında önemli yer tutan hastalık 

gruplarını oluşturmaktadırlar (1,2).

Dünya üzerinde halen iki milyar kişinin HBV ile karşılaştığı-

nın  serolojik  delilleri  mevcuttur.  Bu  popülasyonda  yaklaşık 

350-400 milyon kişide de kronik infeksiyon olduğu varsayıl-

maktadır. Her yıl bir milyona yakın insan HBV ile ilişkili kara-

ciğer hastalıklarından ölmektedir (3,4).

Hepatit  B  prevalansı  (HBsAg  pozitifliği)  açısından  dünya 

üzerinde  belirlenen  üç  ayrı  prevalans  bölgesi  göz  önünde 

bulundurulduğunda, Türkiye %2-7 ile orta prevalans bölge-

sinde yer almakta ve enfeksiyon erken çocukluk döneminde 

kazanılmaktadır (Resim 1). Türkiye’de yirmi milyon kişinin 

HBV ile karşılaştığı ve üç buçuk-dört milyon taşıyıcının bulun-

duğu, 500.000-1.000.000 arasında kronik hepatit B’li hastanın 

Kronik Hepatit B Tedavisinde 

Mevcut Tedavilerle Gelinen

Son Durum ve Ufuktaki

Yeni Hedefler

Hakan DURSUN

1

, Ayşe ALBAYRAK



2

Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi, 

1

Gastroenteroloji Bilim Dalı, 



2

Enfeksiyon Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Erzurum



146

HAZİRAN 2016

Resim 1.


 Dünyada ve Türkiye’de kronik hepatit B prevalansı.

Resim 2.


 Kronik Hepatit B infeksiyonunun doğal seyri.

GG

147

HBeAg pozitif HBV için: HBeAg pozitifliği, HBV DNA pozitif-

liği (kantitatif PCR ile > 10

5

 kopya/ml (20.000 IU/ml), ALT 



yüksekliği,  karaciğerde  belirgin  nekroinflamatuvar  aktivite 

(histolojik  aktivite  indeksi  ≥4)  kriterlerinin  yerine  gelmesi 

gerekir. Bu dönemde yakalanan hastalar için EASL (European 

Association for the Studyof Liver), AASLD (American Associ-

ation for the Study of Liver Disease) ve APASL (Asian Pacific 

Association for the Study of the Liver)’ın önerdiği algoritma 

Şekil 1’de gösterilmiştir (6-8).

İnaktif HBsAg taşıyıcısı HBeAg’si negatif, Anti-HBe’si pozitif, 

HBV DNA titresi kantitatif PCR ile <10

5

 kopya/ml (20.000 IU/



ml), ALT’si normal ve karaciğer biyopsisinde normal bulgular 

veya  minimal  anormalliklerin  bulunduğu  hasta  portresidir 

(6,8,9). Bu dönemdeki hastalar tedavisiz takip edilmektedir-

ler.


HBeAg negatif kronik B hepatiti diyebilmemiz için HBeAg ne-

gatifliği, Anti-HBe pozitifliği, HBV DNA pozitifliği (kantitatif 

HBeAg’i pozitif immüntoleran dönem; kronik HBV enfeksi-

yonunun doğal seyirdeki ilk periyodudur. Bu dönem HBeAg 

pozitifliği, yüksek HBV DNA düzeyleri, normal ALT, normal 

veya  minimal  anormallikler  gösteren  karaciğer  histolojisi 

(histolojik aktivite indeksi <4) ile karakterlidir. Bugün için 

yüksek  HBV  DNA  düzeylerinin  siroz,  hepatosellüler  karsi-

nom ve karaciğer hastalığı ile ilişkili ölümlerde bağımsız risk 

faktörü olduğu bilinmektedir. 

Bazı  otörler  bu  yüksek  viremik  durumda  karaciğerdeki  in-

jurinin  durumuna  bakmaksızın  antiviral  tedavi  önermekte-

dirler.  Ancak  çalışmalar  immüntoleran  dönemdeki  antiviral 

tedavinin  çok  az  etkili  olduğunu  göstermektedir  (6,7).  Bu 

dönemde  tedavi  verilmesi  gereken  istisnai  hasta  grubunu 

ise immüntoleran dönemdeki gebe hastalar oluşturmaktadır. 

Ayrıca 30-40 yaşına kadar devam eden immüntoleran dönem-

deki hastalarda da yine biyopsi ve ailede hepatosellüler kan-

ser hikayesi tedavi kararını etkileyebilir (8).

Şekil 1.


 

HBeAg pozitif hastalarda klavuzlara göre tedavi algoritması (8).

EASL: European Association for the Study of Liver; AASLD: American Association for the Study of Liver Disease; APASL: Asian Pacific Association for 

the Study of the Liver, ALT: Alanin aminotransferaz; HBeAg: Hepatit B early antijen; HSK: Hepatosellüler kanser; NÜS: Normalin üst sınırı

HBeAg pozitif

hastalar


HBV DNA <2000

IU/ML ALT 

APASL, EASL,

AASLD


Takip

EASL


-  3-6 ay kadar takip.

-  Karaciğer biyopsisi 

önerilir.

-  Biyopside orta/ileri 

inflamasyon veya  

fibrozis varsa tedavi 

önerilir

-  3-6 ay ara ile takip

-  Karaciğer biyopsisi: 

ALT sürekli 1-2xNÜS 

Yaş> 30-40 ise  

Ailede HSK varsa

-  Biyopside orta ileri  

inflamasyon veya 

fibrozis varsa tedavi 

önerilir.

-  3-6 ay kadar takip et

-  Spontan HBeAg kaybı 

olmaz ise tedavi

APASL, EASL,

AASLD

APASL, EASL,



AASLD

ALT>NÜS


ALT 1-2xNÜS

ALT> 2xNÜS

HBV DNA

>20.000IU/ML



HBV DNA

2.000-20.000 IU/ML



148

HAZİRAN 2016

İnaktif hepatit B taşıyıcıları ile HBeAg negatif kronik hepatit-

li hastalar markır profili bakımından birbirine benzediği için 

bu iki grup hastaya tanı koymadan önce dikkatli özen göste-

rilmelidir. HBeAg negatif kronik B hepatitinde hastanın ALT 

profili üç farklı şekilde seyredebilir; hastaların %44.5’u zaman 

zaman  ALT  alevlenmeleri  ve  ALT  normalleşmeleri,  %19,5’u 

zaman  zaman  ALT  alevlenmeleri  olmakla  beraber  ALT  her 

zaman normalden yüksek, %35.9’u sürekli yüksek ALT sevi-

yelerine sahip hasta gruplarıdır. Hastalık ALT dalgalanmaları 

ile seyredebildiği için ALT normal olan durumlarda hastalığı 

inaktif taşıyıcılardan ayırt etmek mümkün olmayabilir. HBeAg 

negatif ALT’si normal gelen hastalardan HBV DNA istenmesi 

pratik olarak iyi bir yaklaşım değildir. Anti-HBe pozitif kronik 

B hepatitini, e antijen serokonversiyonu gelişen inaktif taşı-

yıcıdan ayırt etmek için şu kriterlere dikkat etmek yerinde 

olacaktır. Bu hastaların en az bir yıl boyunca pozitif kaldıkları 

bilinmelidir,  aralıklı  ve  sürekli  ALT  yükselmesi  gözlenmeli-

dir, aralıklı veya sürekli HBV DNA pozitif saptanmalıdır (PCR 

temelli  kantitasyon  yapılıyorsa  10

5

,  bazı  otörlere  göre  10



4

 

kopya/ml üzerinde HBV DNA saptanmalıdır) Normal ALT’li 



PCR ile >10

5

 kopya/ml, bazen >10



3

 kopya/ml), ALT yüksek-

liği ve karaciğer biyopsisinde belirgin nekroinflamatuvar ak-

tivite (histolojik aktivite indeksi ≥4) bulunması şarttır. EASL, 

AASLD ve APASL’ın bu gruptaki hastalar için önerilerine Şekil 

2’de yer verilmiştir (8).

Eğer HBsAg negatif, anti-HBc pozitif, anti-HBs pozitif, HBV 

DNA titresi kantitatif PCR ile <10

3

 kopya/ml ve ALT normal 



ise HBV infeksiyonu iyileşmiştir. 

Yukarıdaki tablolardan anlaşılacağı üzere karaciğer hasarının 

olmadığı iki durum mevcuttur. Bunlar inaktif hepatit B taşı-

yıcılığı ve HBeAg pozitif immüntoleran dönem. HBeAg duru-

mu ne olursa olsun, kronik hepatit B tanısı koyabilmek için 

altı aydan uzun süreli HBsAg pozitifliği, HBV DNA pozitifliği 

(kantitatif PCR ile 10

5

 kopya/ml bazen 10



3

 kopya/ml), devam-

lı veya aralıklı ALT yüksekliği (son altı ayda 1 kez iki katı ya 

da 2 kez bir buçuk katı yükseklik) ve karaciğer biyopsisinde 

belirgin nekroinflamatuvar aktivite (histolojik aktivite indeksi 

≥4) olmalıdır. Kronik B hepatitli bir hasta karşımıza presiro-

tik veya sirotik evrede kompanse veya dekompanse karaciğer 

hastası olarak gelebilir (6,9).

Şekil 2.

 HBeAg negatif hastalarda klavuzlara göre tedavi algoritması (8).

EASL: European Association for the Study of Liver; AASLD: American Association for the Study of Liver Disease; APASL: Asian Pacific Association for the Study of 

the Liver, ALT: Alanin aminotransferaz; HBeAg: Hepatit B early antijen; NÜS: Normalin üst sınırı.

HBeAg negatif

HBV DNA


<2.000 IU/ml

ALT


AASLD, EASL, APASL

Takip


ALT: 1-2 xNÜS

ALT>2xNÜS

ALT>2xNÜS

ALT 1-2xNÜS

-  Tedavi

-  Karaciğer 

biyopsisi 

yapılabilir.

AASLD

EASL


APASL

HBV DNA: 2.000-20.000 IU/ml

AASLD, EASL, APASL

HBV DNA >20.000 IU/ml

ALT >2xNÜS

-  Karaciğer  

biyopsisi 

önerilir


-  Karaciğer 

biyopsisinde 

orta/ileri evre 

inflamasyon 

veya fibrozis 

varsa tedavi

-  Karaciğer  

biyopsisi 

önerilir

-  Karaciğer 

biyopsisinde 

orta/ileri evre 

inflamasyon 

veya fibrozis 

varsa tedavi

-  3 ayda bir ALT 

ve HBV DNA 

takip


-  Hasta yaşı  

> 40 ise 

karaciğer 

biyopsisi

-  Karaciğer 

biyopsisinde 

orta ileri  

inflamasyon 

veya fibrozis 

varsa tedavi

-  Tedavi


GG

149

(Grafik 3-4). Her iki hasta grubunda da HBsAg kaybı ile be-

raber anti-HBs’nin oluşması yani HbsAg serokonversiyonu ve 

bunun  sonucu  olarak  karaciğer  inflamasyon  ve  fibrozisinin 

azalması ve normalleşmesiyle beraber siroz ve hepatosellüler 

karsinom  gelişmesinin  engellenmesi  sağ  kalımın  uzatılması 

nihai hedeflerdir (Tablo 1).

Bugün için aşikar bilinen gerçek şudur ki, HBV eradikasyo-

nunu imkansız kılan en büyük engel hepatosit nükleusunda-

ki  covalently  closed  circular  (ccc)  DNA’nın  (kovalen  olarak 

kapalı  dairesel  DNA)  mevcudiyeti  ve  cccDNA’yı  tamamen 

ortadan kaldıracak tedavi alternatifinin bulunmayışıdır. HBV 

cccDNA viral transkripsiyon ve translayon için bir şablon ola-

rak hizmet verir. HBV cccDNA uzun yarılanma ömrüne sahip 

olup hepatositin çekirdeğinde hücrenin ölümüne kadar ka-

lır. Bu gün için nükleozid(tid) analoglarının cccDNA’ya etki 

etmedikleri bilinmekle beraber interferonların ise sınırlı bir 

şekilde etki ettiği bilinmektedir. İnterferon tedavisi alan çoğu 

hasta hayatının ilerleyen döneminde uzun dönem nükleozi-

d(tid) analoglarını kullanmak zorunda kalmaktadır.

bir hastaya inaktif HBsAg taşıyıcısı demeden önce; aminot-

ransferazlarına ilk yıl en az 3 ay ara ile 5 kez bakılmalı HBeAg 

negatif, ALT’si yüksek bir hasta HBV DNA’sı da düşükse tran-

saminaz  yüksekliği  yapabilecek  alkolik-nonalkolik  karaciğer 

hastalığı, metabolik karaciğer hastalıkları, kullandığı ilaçlar ve 

diğer virüsler yönünden tetkik edilmelidir. 

HBV’nin doğal seyri için de, özel hasta grupları hariç, bugün 

için üzerinde tedaviye hemen başlanması ve takip edilmesi 

gereken hasta gruplarını aşağıdaki gibi özetleyebiliriz (8).

1.  İmmüntoleran faz: Tedavi gerekmez.

2.  HBeAg (+) kronik hepatit B: Tedavi gerekir.

3.  İnaktif hepatit B hastası; Tedavi gerekmez.

4.  Anti-Hbe (+) kronik hepatit B: Tedavi gerekir.

HBeAg pozitif ve negatif hastalarda arzulanan tedavi hedefi; 

HBV DNA’da azalmayı ve takibinde PCR negatifliğini ve ALT 

normalizasyonunu  sağlamaktır  (Grafik  1-2).  HBeAg  pozitif 

hastalarda  HBeAg  kaybıyla  beraber,  anti-HBe’nin  oluşması 

yani  HBeAg  serokonversiyonunun  sağlanması  önemlidir. 

Grafik 1.

 HBeAg pozitif kronik hepatit B’li hastalarda tedavinin 1. yılında saptanamayan HBV DNA düzeyleri.

LAM: Lamivudin, ADV: Adefovir, LdT: Telbuvidin, ETV: Entekavir, TDV: Tenofovir, PEG-IFN: Pegile interferon.


150

HAZİRAN 2016

Grafik 2.

 HBeAg negatif kronik hepatit B’li hastalarda tedavinin 1. yılında saptanamayan HBV DNA düzeyleri.

Grafik 3.

 Kronik hepatit B’li hastalarda tedavinin 1. yılında HBeAg serokonversiyon oranları.

LAM: Lamivudin, ADV: Adefovir, LdT: Telbuvidin, ETV: Entekavir, TDV: Tenofovir, PEG-IFN: Pegile interferon.



GG

151

yetmezlik  ve  hepatosellüler  kanser  insidansında  da  azalma 

kaydedilmiştir (12,13).

Günümüzde bu hedeflere ulamak için hepatit B tedavisinde 

onaylanmış tedavi modalitelerinden ikisi interferon tedavisi-

ni  (standart  ve  pegile  interferon)  diğer  beş  tanesi  de  nük-

leozid/tid analogları (lamivudin, telbivudin, entekavir, adefo-

vir, tenofovir) tedavilerini içermektedir (Tablo 2) (8,10). Bu 

ilaçlarla  hepatit  B  virüs  supresyonu  etkili  bir  şekilde  sağla-

nabilmesine rağmen, hepatit B “e” (early) (HBeAg) ve yüzey 

antijen (HBsAg) klirensleri halen daha düşük seviyelerdedir 

(Grafik  1-6).  Buna  rağmen  antiviral  tedavi  hepatit  B’li  has-

talarda  hepatik  inflamasyonu  azaltmakla  kalmayıp,  fibrozisi 

hatta ve hatta sirozu bile geri dönderebilmektedir. Bugün için 

karaciğer sirozunun geri dönüşümsüz olduğuna dair bilinen 

eski doğrular çürütülmüştür (11). İlerlemiş karaciğer fibro-

zisli  ve  sirozlu  hastalarda  uygun  antiviral  tedaviyle  hepatik 

Grafik 4.

 Kronik hepatit B’li hastalarda tedavinin 1. yılından sonra HBeAg serokonversiyon oranları.

Mevcut Tedaviler 

Yıllar

İnterferonlar 



Standart interferon alfa 

1992


Pegile interferon alfa 

2005


Nükleozit(tid) Analogları

Lamivudin 

1998

Adefovir 2002



Entekavir 2005

Telbivudin 

2006

Tenofovir 



2008

Tablo 2.


 

Hepatit B tedavisinde mevcut ilaçların kro-

nolojik sunumu.

Hepatit B Tedavisinin Nihai Hedefleri 

Mevcut Tedavinin Geldiği Nokta

HBV’nin  eradikasyonu 

Hepatit B suprese edilebilmekte fakat eredike edilememektedir.     

Karaciğer hasarının geri dönüştürülmesi 

Düşük HBsAg kayıp oranı

Siroz ve HSK’nın önlenmesi 

Fibrozis ve inflamasyonda kısmi düzelme.

 

HSK gelişimi azalmakta fakat elimine edilememektedir.



Tablo 1.

 Günümüzdeki mevcut hepatit B tedavisinin kısıtlılıkları (34).

HSK: Hepatosellüler kanser


152

HAZİRAN 2016

Grafik 5.

 HBeAg (+) kronik hepatit B’li hastalarda tedaviyle HBsAg kaybı oranları.

Grafik 6. 

HBeAg (-) kronik hepatit B’li hastalarda tedaviyle HBsAg kaybı oranları.


GG

153

edilmemiş, HBeAg durumu ve HBV genotip farklılığına göre 

faklı kurallar uygulanması zorunluluğu da doğmuştur (19). 

Nükleozid/tid analoglarını kullanan hasta gruplarında, teda-

vinin  ne  zaman  sonlandırılacağı  konusunda  ise  bugün  için 

klavuzlar;  HBeAg  pozitif  hastalarda  HBeAg  serokonversiyo-

nu  geliştikten  sonra  tedavinin  12  ay  daha  sürmesi  gerekti-

ğini önermektedir. HBeAg negatif hastalar için ise tedavinin  

HBsAg  kayboluncaya  kadar  sürdürülmesi  gerektiği  belirtil-

mektedir. Bazı çalışmalarda yine bu hasta grubunda 2-5 yıl 

süreyle HBV DNA düzeyleri sürekli tespit edilemeyecek şe-

kilde saptanırsa tedavinin kesilebileceği belirtilmekle beraber 

bu çalışmaların başka çalışmalarla valide edilmesi ve bu hasta-

ların ALT ve HBV DNA düzeyleri ile çok yakın takip edilmesi 

gerektiği vurgulanmaktadır (20,21).

HBV cccDNA’nın mevcudiyeti ve konak genomuma integras-

yonu HBV için kür başarısını güçleştirmektedir. Gerçekten de 

HBsAg ile enfekte akut hepatit B’den iyileşme sürecini yaşa-

yan  HBsAg  serokonversiyonu  gerçekleşmiş  anti-HBs  pozitif 

kişilerde karaciğerde HBV DNA hala daha bulunabilmekte ve 

immünsupresyon kullanımı durumlarında hastalık aktive bile 

olabilmektedir. 

Günümüzdeki tedavi yöntemleriyle kesin ve etkili sonuçların 

alınmayışı,  nükleozid/tid  analoglarının  kullanım  sürelerin-

deki belirsizlikler, bilim adamlarını daha az yan etkisi olan, 

yeni ilaç denemeleri ve mevcut tedavilerin kombinasyonla-

rını  denemeye  yöneltmiştir.  Tenofovir  dipivoksil  ile  benzer 

etkinlik ve direnç profiline sahip Human Immunodeficiency 

Virus (HIV) tedavisinde de kulanılan tenofovir alefenamidin 

yapılan çalışmalarda, Tenofovir dipivoksil’e göre kemik mine-

ral dansitesi ve böbrek fonksiyonları üzerinde daha az toksik 

etkiye sahip olduğu gösterilmiş ve pazara sunulmuştur (22). 

Nükleozid/tid  analoglarınının  pegileinterferonlarla  kombi-

nasyon çalışmalarına eskiden beri ilgi duyulmuş, pegileinter-

feronların lamivudine ve telbivudin kombinasyonlarıyla de-

nenen tedaviler hayal kırıklığı ile sonuçlanmıştır. Fakat pegile 

interferon Entekavir ve pegileinterferon Tenofovir kombinas-

yon  çalışmalarında  sonuçlar  daha  yüz  güldürücüdür.  Ente-

kavir  ile  pegileinterferon  kombinasyonunu  inceleyen  ARES 

çalışmasındada HBeAg klirensi ve HBsAg kantitatif değerle-

rinde momoterapiye göre anlamlı azalmalar gösterilmiştir. Te-

nofovir ve pegileinterferon kombinasyon çalışmalarında ise 

tek başına tenofovir ve pegileinterferon alan hastalara göre, 

Mevcut  interferon  tedavileri  ile  nükleozid(tid)  tedavilerine 

göre daha yüksek oranda HBeAg ve HBsAg klirensleri sağ-

lanmıştır (Grafik 3-6) (14-17). Fakat parenteral uygulama ve 

geniş yan etki profili uygulamalarında zorluklar yaratmakta-

dır (Tablo 3). Nükleozid(tid) analogları ise oral kullanım ve 

minimal yan etki profiline sahip ilaçlar olmalarına rağmen te-

davi kesimindeki zamanlama zorlukları ve tedavi kesiminden 

sonra gelişen relapslar nedeniyle dezavantaj yaratmaktadırlar 

(Tablo 4). Tenofovir ve entekavir gibi yüksek genetik bariyer-

li ilaçlarda ise 5-8 yıllık tedavi sonrası direnç oranları halen 

daha %0-1 civarlarındadır (18). 

Bu  gün  için  pegileinterferonlar  kronik  hepatit  B  de  ister  

HBeAg pozitif isterse HBeAg negatif olsun, 48 hafta gibi sı-

nırlı bir sürede verilebilmektedir. Son çalışmalarda tedavinin 

cevapsız  ve  minimal  cevaplı  hastalarda  12.  haftada  kesile-

bileceğini  önermektedirler.  İnterferon  tedavisini  kesmede       

HBsAg titresinin HBV DNA düzeyinden daha etkili bir göster-

ge olduğu bildirilmekle beraber bu kurallar tam olarak valide 

PEG- İnterferon

Avantaj 

Belirli tedavi süresi

• Direnç gelişimi yok

• 1 yılda daha yüksek HBeAg kaybı

• Kısa süreli tedavi ile daha yüksek HBsAg kaybı

Dezavantaj

• Subkutan injeksiyon

• Sık yan etkiler

• Dekompanse siroz, gebe, immünsupresyonda kullanamama

Tablo 3.


 

Peginterferon kullanımının avantaj ve deza-

vantajları

Nükleozit(tid) Analogları

Avantaj 

• Oral kullanım

• Nadir yan etki

• Dekompanse sirozda da güvenli

Dezavantaj

• Belirsiz tedavi süresi

• İlaç direnci gelişimi

Tablo 4.


 

Oral antiviral kullanımının avantaj  ve deza-

vantajları


154

HAZİRAN 2016

HBV virüsünün hepatosite girişi ile ilişkili reseptörlerin keş-

fedilmesiyle beraber birkaç hücre giriş inhibitörüyle ilgili de-

neysel ve klinik çalışmalara başlanmıştır (27). Bu grupta öne 

çıkan ilk hücre giriş inhibitörü “myrcludex B” isimli faz 2 ça-

lışmaları devam eden moleküldür. Diğer yeni antiviral tedavi-

ler özellikle cccDNA başta olmak üzere, kapsid oluşumu veya 

virion sekresyonunu hedef almaktadır. Yine kısa RNA iplikleri 

(siRNA) kullanılarak hepatit B ekspresyonunun ve çoğalma-

sının önüne geçmek deneysel olarak mümkün olmuş invivo 

çalışmalar planlanmıştır (28-30).

Kronik hepatit B’li hastalar HBV’ye karşı zayıf immün cevaba 

sahiptirler. Yine tedavide hepatit B’ye özgül ve özgül olma-

yan bağışıklık sistemini düzenleyen tedaviler denenmektedir. 

Özellikle de toll-like resptör-7 agonisti tedavisi ve terapötik 

aşı formülasyonlarının öncül hayvan deneyleri olumlu sonuç-

lar vermiş ve umut vaat edicidir (31-33). 

48 hafta süreyle pegileintereron ve tenofovir alan hastalarda 

daha yüksek oranda HBsAg kayıpları sağlanmıştır (23-25). 

HEPATİT B TEDAVİSİNDE YENİ HEDEFLERE 

YÖNELİK YENİ MOLEKÜLLER

Avustralya antijeninin keşfinin üzerinden elli yıl geçmiş olma-

sına rağmen HBV’de kür halen daha başarılabilmiş değildir. 

Hepatit C’nin keşfinin üzerinden 25 yıl geçmiş olmasına rağ-

men şuan kısa süreli tedavilerle kür sağlabilir bir hastalık ha-

line gelmesi bilim adamlarını HBV’de de tam kür sağlayabil-

mek için teşvik etmiştir. HBV’nün yaşam siklusundaki bir çok 

basamağı hedefleyen tedavi rejimleriyle beraber immünmo-

dülatuvar tedavilerin beraber kullanılmasıyla önemsiz ihmal 

edilebilir karaciğer hasarı ve hepatosellüler kanser ile ilişkili 

etkili sürekli HBV DNA supresyonu başarılabilir (Şekil 3)(26).

Şekil 3.


 Kronik Hepatit B tedavisinde yeni kombinasyon tedavisi yaklaşımı (34).

KOMBİNASYON TEDAVİSİYLE HEPATİT B’DE KÜRE DOĞRU

FONKSİYONEL KÜR/KONTROL ALTINA ALINMIŞ ENFEKSİYON

Hepatit B Virüsüne Ait 

Hedeflere Yönelik

-  Hepatosite giriş inhibitörleri

-  cccDNA’nın hedeflenmesi

-  Formasyon

-  Stabilite/destürüksiyon

-  Epigenetik regülasyon

-  Viral kor fonksiyonlar

-  Diğer viral hedefler

İmmun Modülasyon

-  Mevcut doğal yanıtları uyarıcılar

-  Özel ligantlar

-  Mevcut adaptif yanıtların uyarılması

-  Eşlik edecek inhibitör sinyaller

-  Eşlik edecek stimülan sinyaller

-  Terapötik aşılamalar


GG

155

12.  Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic 

hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-31.

13.  Chen  CJ,  Yang  HI,  Su  J,  et  al.  Risk  of  hepatocellular  carcinoma  ac-

ross a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 

2006;295:65-73.

14.  Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon 

alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive ch-

ronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-9.

15.  Chang TT, Chao YC, Gorbakov VV, et al. Results of up to 2 years of 

entecavir  vs  lamivudine  therapy  in  nucleoside-naïve  HBeAg-positive 

patients with chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2009;16:784-9.

16.  Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine 

and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J 

Med 2005;352:2682-95.

17.  Buster  EH,  Hansen  BE,  Lau  GK,  et  al.  Factors  that  predict  response 

of  patients  with  hepatitis  B  e  antigen-positive  chronic  hepatitis  B  to 

peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009;137:2002-9.

18.  European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice 

guidelines: management ofchronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 

2012;57:167-85.

19.  Konerman MA, Lok AS. Is it more cost-effective for patients with chro-

nic hepatitis B to have a trial of interferon before considering nucleo-

s(t)ide analogue therapy? Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:386-9.

20.  Hadziyannis  SJ,  Sevastianos  V,  Rapti  I,  et  al.  Sustained  responses 

and  loss  of  HBsAg  in  HBeAg-negative  patients  with  chronic  hepati-

tis  B  who  stop  long-term  treatment  with  adefovir.  Gastroenterology 

2012;143:629-36.

21.  Jeng WJ, Sheen IS, Chen YC, et al. Off-therapy durability of response to 

entecavir therapy in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B 

patients. Hepatology 2013;58:1888-96.

KAYNAKLAR

1. 


Değertekin H. Viral hepatitlerin dünyada ve ülkemizdeki epidemiyoloji-

si. Aktüel Tıp Dergisi 1997;2:119-22.

2. 

Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi. In: 



Kılıçturgay K, Badur S (eds), Viral Hepatit 2001. İstanbul, Viral Hepatitle 

Savaşım Derneği, 2001;10-55. 

3. 

Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of he-



patitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seropre-

valence and endemicity. Vaccine 2012;30:2212-9.

4. 

Alter MJ. Epidemiology of hepatitis B in Europe and worldwide. J Hepa-



tol 2003;39(Supp l):S64-9.

5. 


Tozun  N,  Ozdogan  OC,  Cakaloglu  Y,  et  al.  A  nationwide  prevalence 

study and risk factors for hepatitis A, B, C and D infections in Turkey. 

Hepatology 2010;52(Supp l):697A.

6. 


Lok AS, McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Asso-

ciation for the Study of Liver Diseases. Chronic hepatitis B. Hepatology 

2001;34:1225-41.

7. 


Chan HL, Chan CK, Hui AJ, et al. Effects of tenofovir disoproxil fumarate 

in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine 

aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA. Gastroente-

rology 2014;146:1240-8.

8. 

Yapali S, Talaat N, Lok AS. Management of hepatitis B: our practice and 



how it relates to the guidelines. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:16-

26.


9. 

Lok  AS,  Heathcote  EJ,  Hoofnagle  JH.  Management  of  hepatitis  B: 

2000--summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

10.  Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 

2009;50:661-2.

11.  Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during tre-

atment  with  tenofovir  disoproxil  fumarate  for  chronic  hepatitis  B:  a 

5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381:468-75.

KRONİK HEPATİT B İÇİN POTANSİYEL YENİ TEDAVİLER

KONAĞI HEDEFLEYEN ANTİVİRALLER

DİREKT ETKİLİ  

ANTİVİRALLER

ONAYLANMIŞ TEDAVİLER:

-  Polimeraz inhibitörleri

POTANSİYEL YENİ TEDAVİLER:

-  Polimeraz inhibitörlerinin öncü 

ilaçları

-  HBsAg inhibitörleri

-  Kapsid inhibitörleri

-  RNAseH inhibitörleri

-  cccDNA’yı hedefleyen CRISPR/

cas9 sistem

-  HBV’ye tutunan inhibitörler

İMMÜNOMODÜLATÖRLER

ONAYLANMIŞ TEDAVİ:

-  İnterferonlar

POTANSİYEL TEDAVİLER:

-  TLR agonistler

-  Terapötik aşılar

-  STING agonistleri

-  İnterlökinler ve sitokinler

HEDEFLENEN KONAK FONKSİYONLARI

ONAYLANMIŞ TEDAVİ:

-  Mevcut değil

POTANSİYEL TEDAVİLER:

-  Epigenetik modifiyeciler

-  Hücre giriş inhibitörleri

-  İmmünsugar glukozidaz inhibitörleri

CRISPR: Clustered Regularly İnterspeced Short Palindromic Repeats Associated Systems, STING: Stimulator of interferon genes, TLR: Toll-like receptor.

Şekil 4.


 Kronik hepatit B tedavisinde yeni tedavi hedeflerine yönelik moleküller (33).

156

HAZİRAN 2016

29.  Bertoletti A, Ferrari C. Innate and adaptive immune responses in chro-

nic hepatitis B virus infections: towards restoration of immune control 

of viral infection. Gut 2012;61:1754-64.

30.  Michel ML, Mancini-Bourgine M. Therapeutic vaccination against chro-

nic hepatitis B virus infection. J Clin Virol 2005;34(Suppl 1):S108-14.

31.  Fosdick A, Zheng J, Pflanz S, et al. Pharmacokinetic and pharmacodyna-

mic properties of GS-9620, a novel toll-like receptor 7 agonist, demons-

trate interferon-stimulated gene induction without detectable serum 

interferon at low oral doses. J Pharmacol Exp Ther 2014;348:96-105.

32.  Lanford  RE1,  Guerra  B,  Chavez  D,  et  al.  GS-9620,  an  oral  agonist  of 

toll-like receptor-7, induces prolonged suppression of hepatitis B virus 

in chronically infected chimpanzees. Gastroenterology 2013;144:1508-

17.


33.  Block TM, Rawat S, Brosgart CL. Chronic hepatitis B: A wave of new 

therapies on the horizon. Antiviral Res 2015;121:69-81.

34.  Anna SF. Lok. New developments in hepatitis B: treat all or only some? 

When to switch or add medications? When can you stop treatment? 

AGA Spring Postgraduate Course, May 16-17, 2015.

22.  Ray  AS,  Fordyce  MW,  Hitchcock  MJ.  Tenofovir  alafenamide:  A  novel 

prodrug  of  tenofovir  for  the  treatment  of  human  immunodeficiency 

virus. Antiviral Res 2016;125:63-70.

23.  Sonneveld  MJ,  van  Vuuren  AJ,  Verhey  E,  et  al.  Adding  peginterferon 

alfa-2a  to  entecavir  increases  HBsAg  decline  and  HBeAg  clearance: 

first results from a global randomized trial (ARES study). Hepatology 

2012;56(Suppl S1):199A (Abstract 19).

24.  Ning Q, Han M, Sun Y, et al. New treatment strategy: switching from 

long-term entecavir to peginterferon alfa-2a induces HBeAg serocon-

version/HBsAg clearance in patients with HBeAg positive chronic hepa-

titis B. Hepatology 2012;56(Suppl S1):300A (abstract 216).

25.  Marcellin P, Ahn SH, Ma X, et al. Combination of tenofovir disoproxil 

fumarate  and  peginterferon  α-2a  increases  loss  of  hepatitis  B  sur-

face  antigen  in  patients  with  chronic  hepatitis  B.  Gastroenterology 

2016;150:134-44.

26.  Fletcher SP, Delaney WE. New therapeutic targets and drugs for the 

treatment of chronic hepatitis B. Semin Liver Dis 2013;33:130-7.

27.  Lempp  FA,  Urban  S.  Inhibitors  of  hepatitis  B  virus  attachment  and 

entry. Intervirology 2014;57:151-7.

28.  Cai D, Mills C, Yu W, et al. Identification of disubstituted sulfonamide 

compounds as specific inhibitors of hepatitis B virus covalently closed 



circular DNA formation. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:4277-

88.

Yüklə 103,71 Kb.

Dostları ilə paylaş:




Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©azkurs.org 2024
rəhbərliyinə müraciət

gir | qeydiyyatdan keç
    Ana səhifə


yükləyin