Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar Likar Vorstand der Abteilung f ü
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ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Univ. Prof. Dr. Rudolf Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar Likar Vorstand der Abteilung f Vorstand der Abteilung f ü ü r An r An ä ä sthesie und Intensivmedizin sthesie und Intensivmedizin ZISOP ZISOP – – Center of Center of excellence excellence Pharmakologische Pharmakologische Grundlagen Grundlagen OPIOIDE OPIOIDE INTERDISZIPLINÄRE SCHMERZKLINIK LKH KLAGENFURT ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren Historischer Historischer Ü Ü berblick berblick 1973 beschrieben von Pert, Terenius, Simon 1973 Autoradiographischer Lokalisationsnachweis (Kutzar) 1976 Differenzierung von Opioidrezeptoren (mü, kappa, delta) 1980-81 Bestimmung der endogenen Liganden (Endorphin, Enkephalin, Dynorphin) 1992-94 Klonierung der Opioidrezeptoren 1996 Beschreibung des „(Orphan-) Opioidrezeptors“ 1998 Analyse der Struktur des Opioidrezeptorproteins (Schulz) ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Terminologie Terminologie OPIUM : Milchsaft der unreifen Fruchtkapsel des Schlafmohns ( Papaver somniferum ) OPIATE : alle Substanzen, aus Opium gewonnen Hauptalkaloid: Morphin Nebenalkaloide: Codein, Thebain OPIOIDE : Substanzen mit morphinartiger Wirkung, von halbsynthetischer oder synthetischer Herkunft ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidanalgetika Opioidanalgetika Pharmakodynamik Pharmakodynamik Affinität (Bindungsbereitschaft am Rezeptor) + Intrinsische Aktivität (Konformationsänderung) = Wirkungsstärke (Potenz) agonistisch antagonistisch partialagonistisch ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Agonisten Agonisten und Antagonisten und Antagonisten Agonist: besitzt sowohl Affinität als auch “ intrinsic activity“ Antagonist: besitzt Affinität, keine “intrinsic activity“ Partial- “intrinsic activity“ (und Affinität) vermindert gegenüber agonist: einem Agonisten mit Maximaleffekt am Rezeptor Agon – Antag je nach Rezeptorbesetzung agonistischbzw. Antagonist antagonistische Wirkungen Ceiling-Effekt Eigenschaft einer Substanz, bei Dosissteigerung ein Plateau zu erreichen, bei dem es, trotz weiterer Dosiszunahme, zu keiner Zunahme der Effekte kommt ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren µ (µ 1 , µ 2 ) Kappa (K 1 , K 2 , K 3 ) Delta (б 1 , б 2 ) Liganden agonistisch antagonistisch Morphin, DAMGO Naloxon Dynorphin, U69 593 Naloxon Enkephalin, DPDPE Naloxon Wirkung µ 1 Analgesie supraspinal Euphorie Analgesie spinal Sedierung б 1 Analgesie spinal Hormonsekretion µ 2 Bradykardie Spasmus Glatte Musk. Toleranz psychische Abhängigkeit Miosis Atemdepression Obstipation Hypothermie Diurese б 2 Analgesie supraspinal Atemdepression ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren (σ) ε ORL-1 Liganden agonistisch SKF 10047 Endorphin Nociceptin/ Orphanin FQ Wirkung Analgesie supraspinal Analgesie spinal Dysphorie Tachykardie Halluzinationen Mydriasis Atemstimulation Exzitation Hyperthermie Schmerzverarbeitung Hyperalgesie supraspinal Allodynie ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Zentrale Zentrale Wirkungen Wirkungen Analgesie Sedierung Atemdepressive und antitussive Wirkung Nausea und Emesis Euphorie (µ) / Dysphorie (κ) Blutdrucksenkung und Bradykardie Antidiuretischer Effekt Miosis Toleranz / Abhängigkeit Senkt LH (luteinisiernedes Hormon) ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Periphere Periphere Wirkungen Wirkungen Hemmung entzündungsbedingter Schmerzen Pyloruskonstriktion Verminderung der Magen/Darmmotilität Spasmus des Sphinkter Oddi Spastische Obstipation Spasmus der Ureteren und des Harnblasensphinkters Bronchokonstriktion Histaminfreisetzung – Juckreiz, Urtikaria, Hautrötung Muskelrigidität ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Endokrinologie und Endokrinologie und Opioide Opioide • LH: erniedrigt Libidoverlust, Potenzstörungen, Menstrualbeschwerden (in bis zu 80% der Fälle) • Cortisol/ACTH: erniedrigt, v.a. bei Morphin intrathekal-zirkadiane Rhythmik nimmt ab • Prolaktin: steigt nach ca 10 Tagen • Vasopressin/ADH: steigt Ödembildung nimmt zu renale prox. Tubuläre Wirkung Na Rückresorption,K Verlust • Insulin/Glucagon: verzögerte Antwort Hyperglykämie möglich • NA/Adrenalin: Nalbuphin steigert stark, Morphin etwas weniger ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren Neue Nomenklatur Neue Nomenklatur mü MOR1 (Chr.: 6q24-25) kappa KOR1 (Chr.: 8q11-12) delta DOR1 (Chr.: 1p34.3-36.1) Aufbau: 400 Aminosäuren; 7 transmembrane Domänen; bis zu 90% der Aminosäuren identisch ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren Orphan Orphan - - Opioidrezeptor Opioidrezeptor „ORL - 1“ Ligand: Nociceptin hohe Homologie in der Aminosäure-Sequenz keine Aktivierung durch Opioide Wirkung: zentral Hyperalgesie und spinal Analgesie ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioide Opioide Neben den Splice-Varianten sind noch unterschiedliche Wirkungen durch Single Nucleotid (SNPs)Variationen beschrieben Rezeptorpolymorphismus Beispiel MOR 1 Beispiel MOR 1 - - Rezeptor Rezeptor ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Thalamus hohe hohe Opioid Opioid - - rezeptordichte rezeptordichte Hypothalamus PAG Formatio reticularis Nozizensoren μ> κ, δ A δ, C-Fasern Cortex κ > δ > μ Limbisches System μ > κ > δ Hirnstamm μ > δ > κ Rückenmark μ > δ > κ Opioidrezeptoren Opioidrezeptoren Lokalisation Lokalisation ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Zerebrale Zerebrale Rezeptorverteilung Rezeptorverteilung Höchste Konzentrationen (PET-Aufnahme) : • Thalamus ( rot ) • Basalganglien ( gelb ) • Cortex ( grün ) JJ Frost JJ Frost ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Wirkung von Wirkung von Opioiden Opioiden spinal spinal ATP CAMP Exogene Opioide ATP CAMP 1 . 1) Hemmung des Ca-Einstroms 2 . 2) Hemmung der Adenylat-cycyclase (cAMP ↓) 3 . 3) Aktivierung des K-Ausstroms (Hyperpolarisation) Endogene Opioidpeptide 4) Enthemmung hemmender enkephalinerger Interneurone ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Anti Anti - - Opioidwirkungen Opioidwirkungen spinal spinal ATP CAMP ATP CAMP Endogene Opioidpeptide Exogene Opioide PKC Anti-Opioidpeptide (CCK , F8-Amide ) CCK B -Rezeptor Up-Regulation Proteinkinase C NMDA- Rezeptoraktivierung Rezeptor- internalisierung NMDA ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioide Opioide Hemmmechanismen Hemmmechanismen Entkopplung des Rezeptor-G-Proteinkomplexes Entkopplung des G-Protein-Effektorkomplexes (Kanal) Rezeptorinternalisation Schmerzentstehung durch A-β-Faser-Input C-Faser-Degeneration ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Chronische Chronische neuropathische neuropathische Schmerzen Schmerzen Nachgewiesene Ver Nachgewiesene Ver ä ä nderungen nderungen Cholecystokininerhöhung Up-Regulation des CCKB- Rezeptors Proteinkinase-C Erhöhung NMDA-Rezeptoraktivierung Literatur: Literatur: Xu Xu 1993; J. Mao 1995; 1993; J. Mao 1995; T.Yamamoto T.Yamamoto 1995 1995 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Rezeptorinternalisation Rezeptorinternalisation Abbau oder Abbau oder „ „ Erneuerung Erneuerung “ “ μ δ κ Naloxone and und unexpectedly buprenorphine were found to cause an increase of surface µ-opioid receptors Paulette Paulette A. A. Zaki Zaki , JPET 292: 1127 , JPET 292: 1127 - - 1134, 2000 1134, 2000 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Stufenschema Schmerztherapie Stufenschema Schmerztherapie Physikalische Maßnahmen Physiotherapie Psychologische Therapie- verfahren Stimulative Therapie TENS Akupunktur Medikamentöse Behandlung Nichtopioide Schwache Opioide +/- Nichtopioide Starke Opioide +/- Nichtopioide 1 2 3 Coanalgetika Coanalgetika ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence 22,6 15,8 20,5 30,1 80,0 37,4 10,0 16,3 26,3 17,5 30,0 22,1 78,7 37,0 11,1 24,2 27,0 20,4 26,7 24,2 78,7 42,1 13,1 33,0 33,0 21,6 29,3 25,4 76,0 51,0 15,1 31,0 26,7 30,9 20,3 72,5 57,9 17,2 37,6 34,6 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 USA SCHWEIZ NORWEGEN ENGLAND DÄNEMARK CANADA BRD ÖSTERREICH Morphinverbrauch in kg pro Mill. Einwohner 1995 - 1999 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence MORPHINE (N2A) MORPHINE (N2A) Consumption Consumption [mg] per [mg] per Capita Capita 2003 in Europe 2003 in Europe 115 45 38 29 27 25 13 12 10 5 4 2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 mg/capita Au st ria UK Fr an ce Sw itz erl an d Av er ag e Ge rm an y Be lg iu m Ne th er la nd s Sp ai n Po la nd Ita ly Po rtu ga l ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence 0 10 20 30 40 50 60 70 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 4. Q. 1. Q. 2. Q. 3. Q. 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Quartal O p io ide ( in k g Mor p h in äqui v a lent ) Mundidol Vendal Kapanal Hydal ret. Durogesic ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioide Opioide Klassifikation Klassifikation Agonist Agonist / Antagonist schwach stark Tramadol Tramadol Morphin Morphin Dihydrocodein Dihydrocodein Methadon Methadon Buprenorphin Buprenorphin Dextropropoxyphen Dextropropoxyphen Oxycodon Oxycodon Pentazocin Pentazocin Nalbuphin Nalbuphin Fentanyl Fentanyl Hydromorphon Hydromorphon Tilidin Tilidin - - Naloxon Naloxon ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Brune Brune K; Beyer A, Sch K; Beyer A, Sch ä ä fer M, Schmerz; Springer fer M, Schmerz; Springer - - Verlag 2001 Verlag 2001 ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioide Opioide Allgemeine Allgemeine Anwendungsregeln Anwendungsregeln • kein schwacher Agonist + starker Agonist z.B. Tramadol + Morphin • kein starker Agonist + starker Agonist z.B. Piritramd + Morphin • kein Agonist/Antagonist + Agonist z.B. Pentazocin + Morphin z.B. Buprenorphin + Morphin (falsch) Keine Kombination verschiedener Opioide ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Schwach wirksame Schwach wirksame Opioide Opioide Tramadol Tramadol • Wirkmechanismus: - Opioidrezeptor - Agonist Beeinflussung von Schmerzhemm- systemen (NA, 5-HT) • Kinetik: - Bioverfügbarkeit 70% WD: 4 - 6 Std., 8 Std. (retard) • max. Tagesdosis: 600 mg • Nebenwirkungen: Übelkeit, Schwindel, Schwitzen Obstipation ↓, Atemdepression ↓ • Kommentar: - intravenöse Bolusgaben vermeiden (als KI oder kontinuierlich geben!) ZISOP - Zentrum für interdisziplinäre Schmerztherapie, Onkologie und Palliativmedizin, Center of excellence Opioidrezeptoraffinit Opioidrezeptoraffinit ä ä t t und und Monoamin Monoamin - - wiederaufnahmehemmung wiederaufnahmehemmung (KI (KI pM pM /l) /l) Raffa Raffa et al., 1992 et al., 1992 Tramadol Tramadol Substanz Substanz µ µ NE NE 5 5 - - HT HT [+] – Tramadol 2.1 0.78 0.99 [+] – Tramadol 24.8 2.51 0.53 [-] – Tramadol 1.3 0.43 2.35 [+] – M1 Yüklə 2,09 Mb. Dostları ilə paylaş:
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