2. Dorilarning farmakokinetik ko’rsatkichlari. Dorilarning so’rilishi

Farmakodinamika — dori moddalarining organizmga ta’siri natijasida kelib chiqadigan o’zgarishlar (jarayonlar)ni o’rganadi.
Dori moddalarining ta’siri organizmning umumiy javobi yoki organizmda kechayotgan biologik jarayonlarning ma’lum qismiga ta’siri natijasida namoyon bo’ladi. Dori moddalarining organizmga ta’siri dorilarning organizmning maxsus makromolekulari bilan o’zaro ta’siri natijasida kelib chiqadi. Bu ta’sirning asosida retseptorlarda kechayotgan biokimyoviy va fiziologik o’zgarishlar yotadi va organizm faoliyatining kuchayishi yoki susayishi bilan namoyon bo’ladi. Dori moddalari molekulalarining retseptor qurilmalariga ta’sir tezligi va uning mustahkamligi «affinitet» termini bilan ifodalanadi. Dori moddalari molekulalari yuqori sezuvchan retseptor qurilmalari bilan tezda reaksiyaga kirishadi, ayniqsa bu qurilmalarning sezuvchanligi yuqori darajada bo’lganda dori moddalarining oz miqdorlari ham samara beradi.
Dori moddalarining miqdori ortib borsa, ular retseptor qurilmalarining doriga kam sezuvchi markazlari bilan ham o’zaro ta’sir qila boradi, buning natijasida dorining farmakologik ta’siri ortib boradi, ya’ni dori moddalarining selektivligi susayadi. Masalan, beta adrenoblokator kam miqdorda faqat betaadrenoqurilmalarini falajlaydi, ularning miqdori ortib borsa, boshqa adrenoqurilmalarni ham falajlaydi. Bu hodisa beta adrenoqurilmalarni qo’zg’atuvchi dorilarda ham kuzatiladi.
Shu sababli, dori moddalarining kiritilayotgan miqdori ortishi bilan ularning klinik samaradorligi va ayni vaktda ularning salbiy ta’sirlari ham ortib boradi. Doriga bo’lgan individual sezuvchanlik a’zolarda maxsus sezuvchi retseptor qurilmalarning to’planganligi darajasi bilan izohlanadi. Bu esa o’z navbatida bu retseptor qurilmalarning individual farqi, yoki turli kasalliklarda ularning son va sifat o’zgarishlari bilan ham bog’liq bo’ladi. Buning ustiga, dori moddalari o’zi ham faol retseptor qurilmalari sonini o’zgartirishi mumkin. Buning natijasida bir turdagi retseptorlarga ta’sir qiladigan dori moddalariga sezuvchanligi o’zgarishi mumkin. Bu vaziyatda retseptor qurilmalariga kam sezuvchan moddalar yuqori affinitet moddalar tomonidan siqib chiqarilishi mumkin.
Dori moddalarining sezuvchi qurilmalarga ta’sir kilib, shu qurilmalarga xos samara chakirish qobiliyati «ichki faollik» deb nomlanadi. Sezuvchi qurilmalarga «affinitet»lik va «ichki faollik»ka ega dori moddalari bu qurilmalarning agonistlari hisoblanadi.
Sezuvchi qurilmalarga affinitet bo’lib, ichki va tashqi agonistlar bilan bu qurilmalarning o’zaro ta’siriga qarshilik ko’rsatayotgan moddalarni antagonistlar deb yuritiladi. Agonistlik va antagonistlik tabiatiga ega bo’lgan dori moddalari qisman agonistlar deb nomlanadi, sezuvchi qurilmaga kuchli falajlovchi ta’sir qiladigan moddalar o’ziga xos faollikka ega bo’lgan antagonistlar deb nomlanadi. Ko’pchilik dorilar bir vaqtning o’zida fiziologik va farmakologik xarakteristikalari bilan bir-biridan farq qiladigan sezuvchi qurilmalarga ta’sir qilishi mumkin.
Dorilar ta’sir qiladigan qurilmalar kimyoviy tuzilishi jihatidan murakkab va ko’p qirralidir. Bular organizmning turli qatlamlarida joylashgan ksenobiotiklar yoki metabolitlari bilan qaytar yoki qaytmas darajada birika oladigan nerv to’qima qurilmalaridan tashkil topgan. Ko’p hollarda bu qurshshalar nuklein kislotalari, ionlar, nukleotidlar, glikozidlar, sial kislotalari va serebrozitlar saqlovchi oqsil tabiatli makromolekulalar hisoblanadi. Neyromediatorlar bilan o’zaro ta’sir qiladigan qurilmalar ular bilan, ya’ni neyromediatorlar bilan bog’lanadigan hujayra tashqarisiga qaragan gidrofil molekula ligandlarini saklaydi. Gormonlar (steroid, tiroksin) ni sezuvchi qurilmalar hujayra membranasi ichiga ochiladigan gormonlar bilan kompleks hosil qiladigan xarakatdagi (ya’ni yengil hujayra ichiga gormon chikaruvchi) gidrofob ligandlar saqlaydi.
Qurilmalarning asosiy qismi hujayra membranasi tashqarisida va ichki qobig’ida va hujayra organellalarida joylashgan. Dorilar ta’sir qiladigan asosiy nuqtasi mediatorlar va gormonal qurilmalar, Na⁺/K⁺— ATFaza nasosi, hujayra qobig’idagi Ca²⁺, K⁺ va Na⁺ kanallar hisoblanadi. Bundan ko’rinib turibdiki, dori moddalari asosan filogenetik determinlangan biologik jarayonlar orqali o’z ta’sirini namoyon qiladi.
Dori moddalarining retseptor bilan ta’siri kimyoviy yoki fizikkimyoviy jarayonlar yordamida yuzaga kelib chiqadi va retseptor faol ligandlar konformatsiyasining o’zgarishi yoki bir necha faol ligandlar guruhlari ta’siri natijasida yuz beradi (allosteriya nazariyasi).
Bu jarayonlar tabiati, kuchi, qaytuvchanligi va davomiyligi dori moddalarining retseptorlar bilan bog’lanish xususiyatiga bog’liq bo’ladi. Bog’lanishning mustahkamligi ikki atom orasidagi elektrostatik o’zaro ta’siriga bog’liq. Bu bog’lanish murakkab jarayonbo’lib, turli xildagi bog’lanishlar ishtirok etishi mumkin, bu ko’proq retseptorning dori moddasi bilan komplementarlik xususiyati bilan aniqlanadi va ularning qay darajada yaqinlashuviga bog’liq bo’ladi.
Dori moddalari va retseptor orasidagi eng kuchsiz bog’lanish —Vandervaal bog’lanish hisoblanadi. Bu bog’lanish dipol bog’lanish yordamida ro’y berib, moddaning reaktiv tuzilmaga maxsus aloqadorligini ko’rsatadi. Ko’proq farmakologik jarayonning boshlanish davrida dori moddalari va retseptor qurilmalari orasida ionli bog’lanish yuz beradi. Bu vaziyatlarda dorilar ta’siri qaytar darajada bo’ladi.
Ba’zi bir moddalar (masalan, alkillovchi moddalar) biologik substratlar bilan mustahkam va qaytmas kovalent bog’ hosil qiladi. Dori moddalari va retseptor qurilmalari bilan koordinatsion kovalent bor hosil bo’lishi katta amaliy ahamiyat kasb etishi mumkin. Masalan, dori moddalari va antidotlar orasidagi bog’ unitiol va margimush orasidagi bog’). Bu bog’ mustahkam bo’ladi, chunki bu bog’da retseptor qurilma butunlay ishdan chiqadi. Bu bog’lar xelatlar ta’siri asosida yotsa, boshqa hollarda dorilardan zaharlanishga sabab bo’lishi mumkin.
Organizmning funksional buzilishlariga ta’sir qilish maqsadida ishlatiladigan dorilarni retseptor qurilmalari bilan qaytar darajada bog’ hosil qilgani ma’qul bo’lsa, yuqumli kasalliklar chaqiruvchilariga ta’sir qiladigan dorilarning kasallik chaqiruvchisi bilan qaytmas bog’ hosil qilgani ma’qul.
Dorilarning bir marta kiritilishiga organizm tomonidan berilgan javobning miqdori ikki ko’rsatkich — birinchidan, umumiy retseptor qurilmalarining dori bilan band qilingan qismi orasidagi miqdori, ikkinchidan esa dorining maxsus retseptor qurilmalarida saqlanib qolish vaqti bilan ifodalanadi. Kiritilgan dorining farmakologik javob kuchini Mixaelis — Menten kinetik tenglamasi bilan ifodalash mumkin, ya’ni farmakologik javob dorilar bilan band qshshngan retseptor qurilmalari soniga proporsional bo’ladi. Bu hodisa qandli diabetni insulin yoki temir yetishmovchiligida temir preparatlari bilan davolash jarayonida kuzatiladi.
Dori ta’sirining kuchi esa dorilar tomonidan retseptor qurilmalarida hosil qilingan konformatsion o’zgarishlar tezligi va xarakteriga bog’liq. Bu paytda dori miqdorining ortishi doriga javob miqdorini kuchaytirmaydi, chunki retseptor qurilmalar dori bilan band, shu sababli farmakologik javob kuchaymaydi. Nitritlar ta’sirini shu mexanizm (jarayon) bilan tushuntirish mumkin, chunki nitritlar chaqirgan farmakologik samara ular miqdorining ortgani bilan ko’paymaydi. Yuqorida aytilganlardan ko’rinib turibdiki, dorilarning farmakologik javobini miqdoriy aniqlash juda murakkab jarayondir. Bunda retseptor qurilmalarining ahvoli, dorilar bilan reaksiyaga kirishadigan retseptor qurilmalarining joylanishi va ularning tabiatini ko’p tomonlama tahlil qilish yo’li bilan tushuntirish mumkin. Dorilarning retseptor qurilmalari bilan o’zaro ta’sirini bilishning murakkabligi shundaki, ma’lum retseptor qurilmasi bir necha dori moddalari bilan, dori moddalarining o’zi esa bir necha funksional retseptor qurilmalari bilan reaksiyaga kirishishi mumkin.
Dori moddalarining retseptor qurilmalari bilan o’zaro ta’sir kuchi va xarakteri farmakologik javob bo’lib, bu jarayon dori moddalarining retseptor qurilmalari bilan to’g’ridanto’g’ri ta’siri, kamdankam esa bu tizilma o’zgarishi, kam hollarda esa reflektor o’zgarish natijasi bo’lishi mumkin.
Farmakologik javob umumiy yoki mahalliy bo’lishi mumkin. Doriga mahalliy javob teriga dori surtilganda, sepilganda yoki oshqozonichak yo’lidan so’rilmaydigan dorilar ishlatilganda kuzatiladi. Dorilar biosuyuqliklarga o’tganda farmakologik javob organizmning biror qismida yuz berishi mumkin.
Bemorni davolash maqsadida dorining bergan samarasi asosiy ta’sir, qolgan ta’sirlari esa ikkinchi
darajali ta’siri hisoblanadi. Dorilarning keyingi ta’siri organizmning funksional buzshshshlariga sabab bo’lsa, dorining bu ta’siri salbiy ta’sir (St) deyiladi. Shundan kelib chiqib, dorining St ini, dorining asosiy ta’siri yoki St deb ifodalash mumkin. Masalan, 12 barmoq ichak yara kasalligida atropin ishlatilganda oshqozon shira ishlab chiqarishining kamayishi asosiy ta’siri bo’lsa, bu vaqtda kuzatiladigan bemor og’zining qurishi uning salbiy ta’siri deb qaralishi mumkin.
Farmakologik ta’siriga qarab hamma dorilarni ikki guruhga: spetsifik (maxsus) va nospetsifik (nomaxsus) ta’sirga ega bo’lgan dorilarga bo’lish mumkin.
Darmondorilar, glyukoza, fosfat kislota unumlari, adaptogenlar (eleuterokokk, jenshen) va boshqa moddalar organizmning turli biologik ta’min tizilmalariga ta’sir qilib, keng qamrovli farmakologik ta’sir doirasiga ega moddalar hisoblanadi.
Dori moddalari ma’lum tizilmalar (retseptor) qurilmalariga agonist yoki antagonist sifatida ta’sir qilsa, bunday ta’sir spetsifik (maxsus) ta’sir deb qaraladi. Masalan, alfa, betaadrenoqurilmalar va M, N xolin nqurilmalarning agonist va antagonistlari. Bu moddalar yuqoridagi turli a’zolarda joylashgan qo’rilmalarga ta’sir qilib, turli xil farmakologik ta’sir chaqiradi.
Dori moddalari tananing ma’lum qismida o’zga rishga sabab bo’lsa, bunday ta’sirini tanlab (selektiv) ta’siri deyiladi. Masalan, propranalolbeta adrenoqurilmalarni, atenolol beta_gadrenoqurilmalarni falajlasa, salbutamol esa beta₂adrenoqurilmalarni tanlab (selektiv) qo’zg’atadi.
Farmakologik ta’sir tez va kuchli namoyon bo’lishi doriga sezuvchan qurilmalarning ta’sirlanuvchanlik darajasiga bog’liq. Bu o’z navbatida agonistning yuqori affinitetlik xususiyatiga bog’liq bo’lib, agonistni tabiiy agonistning molekulasiga o’xshashligi bilan tushuntiriladi. Agonistning faolligi ko’p hollarda retseptor qurilmalari bilan kompleks hosil qilishga va bu kompleksning tezlikda buzilishiga bog’liq. Retseptor qurilmalarning birlamchi yuborilgan dori ta’sirida bo’lganligi tufayli dori qayta yuborilganda samarasi pastroq namoyon bo’ladi.
Dorining tanlab ta’siri (selektivligi) dorining effektor to’qimada to’planish darajasi (bu esa dorining fizikkimyoviy xossalari bilan aniqlanadi) va to’qimaga o’xshashligiga (ya’ni membranalar tuzilishi, nazorat qilinishining o’ziga xosligi, hujayra metabolizmi) bilan tushuntiriladi. Tanlab ta’sir qiladigan dorilar katta miqdorlarda butun tizilmaga ta’sir qiladi va doriga xos umumiy farmakologik samara chaqiradi.
Dori ta’sirini baholashda yashirin, eng yuqori ta’sir cho’qqisi, samaraning davomiyligi va qoldiq ta’sir davri tafovut qilinadi.
Klinik vaziyatlarda dorining yashirin ta’sir davri uni tanlashda amaliy ahamiyat kasb etadi; dorining yashirin ta’sir davri daqiqalarda (masalan, til ostiga qo’yiladigan nitroglitserin shakllari), kunlar yoki oylarda (veroshpiron, krizanol) bo’lishi mumkin.
Yashirin ta’sir davri dorining ta’sir qiladigan joyda to’planishi (rezoxin, delagil, oltin preparatlari), yoki ta’siri oraliq mexanizmlarning (simpatolitiklarning gipotenziv ta’siri) ishtirokiga bog’liq bo’ladi.
Dori ta’sirining saqlanish davri dorining necha marta qo’llanish va davolash davomiyligini aniqlaydigan ko’rsatkichdir. Dorilar samarasi davomiyligining qisqa yoki uzoqligi uning farmakokinetikasining o’ziga xosligi bilan ifodalanadi.
Dori samarasining kuchi va davomiyligi birinchidan, dorining kiritish tezligi va retseptor qurilmalari bilan o’zaro birikish miqdoriga bog’liq. Masalan, 80 mg furosemidni venaga yuborilganda siydik haydash samarasi tezlikda kuzatiladi, shu miqdorni venaga tomchilab yuborilsa, uning siydik haydash samarasi kuchi ko’paymaydi.
Kiritilayotgan furosemid miqdori ko’paytirilsa, uning siydik haydash samarasi ortadi. Nitritlar miqdori ko’paytirilganda ham ularning og’riq qoldirish samara kuchi ortmaydi.
Ikkinchidan, dori samarasi dori ta’sir qiladigan funksional tizilmalar faoliyatiga bog’liq, chunki dorining farmakologik ta’siri bu tizilmalar bilan o’zaro ta’sir qilish tezligi va bu ta’sirning birinketinligi bilan aniqlanadi. Bu funksional qurilmalar faolligi saqlanganda farmakologik ta’sir me’yorida va adekvat determinlangan bo’ladi. Haddan tashqari ortiqcha yoki yetarli bo’lmagan hollarda esa farmakologik javob salbiy bo’lishi mumkin. Organizmning doriga bunday javob reaksiyasi funksional tizilmalardagi organik o’zgarishlar davrida kuzatilishi mumkin.
Masalan, kuchli og’riq davrida qon bosimning tushib ketishiga javob sifatida og’iz orqali qabul qilinayotgan dorining so’rilishi va dori bilan o’zaro ta’sir qiladigan tizilmalar reaksiyasi ham buziladi. Shunga o’xshash vaziyat tireotoksikozda digoksin yuborilganda kuzatiladi, miksedemada esa bunga qaramaqarshi reaksiya kuzatiladi.
Dori ta’sir qiladigan funksional tizilmalar holatiga inson yoshi ham ta’sir qiladi.
Uchinchidan, ishlatilayotgan dorilarning o’zaro ta’siriga bog’liq. Dorilarning o’zaro ta’siri natijasrda dorining farmakokinetikasi yoki retseptor qurilmalarining sezuvchanligi o’zgarishi sababli dori samarasi kuchayishi va susayishi mumkin. Masalan, glyukokortikoidlar alfa va beta adrenoqurilmalarini ularning agonistlariga sezuvchanligini oshiradi.
Simetidin jigarda teofillin, anaprilinning parchalanishini kamaytirib ularning klinik samaradorligini oshirsa, fenobarbital bunga qaramaqarshi, ularning klinik samarasini susaytiradi (induktor sifatida).
Amaliyotda ishlatiladigan ba’zi dorilar patologik jarayon natijasida o’zgargan tizilma ishiga kuchli ta’sir qilishi mumkin. Masalan, issiqni pasaytiruvchi nosteroid dorilar tana harorati ko’tarilganda kuchliroq ta’sir qiladi, antidepressantlar esa depressiya vaziyatida o’z samarasini yaxshi ko’rsatadi va hokazo.
Bemorga dori tanlashda va optimal dorilar aralashmasini tuzishda dorilarning farmakologik samarasining o’zgarishi zaminida turli mexanizmlar yotishini hisobga olish katta amaliy ahamiyatga ega.