2. Dorilarning farmakokinetik ko’rsatkichlari. Dorilarning so’rilishi

DORILARNING OQSILLAR BILAN BOG’LANISHI
Qonga va limfa oqimiga tushgan dorining bir qismi qon oqsillari bilan bog’lanadi, bu o’z navbatida dori farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga ta’sir qiladi, chunki dorining oqsillar bilan bog’langan qismi faollik ko’rsatmaydi, chunki ular maxsus qurilmalar (retseptorlar) bilan o’zaro ta’sirga kirishmaydi.
Qon oqsillari o’ziga xos tuzilishga ega bo’lib, turli dori moddalari yoki ularning metabolitlari bilan o’zlarining faol markazlari yordamida bog’lanadi. Bog’lanish tezligi va mustahkamligi oqsilning konformatsion ko’rinishi va oqsil markazlarining dori molekulasi bilan o’xshashligi va hosil bo’ladigan bog’larning (kovalent, ion, vodorod, vanderval) tabiatiga bog’liq.
Dori va oqsillarning o’zaro ta’siri qaytar jarayon bo’lib, massa ta’siri qonuniga bo’ysunadi. Bu jarayon juda tez kechadi, T₅o 20 m/sek atrofida bo’ladi va dorining qondan chiqib ketishini ta’minlamaydi, chunki oqsil dori kompleksi hujayra qobig’idan o’tmaydi. Dorining kiritilayotgan miqdori uning chiqib ketayotgan miqdoriga teng bo’lganda dorining qon va to’qimadagi miqdori teng bo’ladi. Dori jigar va buyraklar, bosh miya orqali o’tayotganda ma’lum darajada faolsizlanadi va oqsillar bilan bog’lanadi. Bu holatda dissotsiatsiya darajasi hosil bo’lgan oqsil dori kompleksiga hamma vaqt ham teng bo’lmaydi. Shu sababli ba’zi bir dori moddalarining qonda yoki to’qimada ko’proq to’planishi kuzatilishi mumkin.
Masalan, propranolol va gidralazin jigardan birinchi marta o’tayotganda metabolizmga uchraydi. Bu holda oqsil bilan dorining bog’langan qismi qancha ko’p bo’lsa, dori to’qimaga shunchalik kam tushadi va jigarda metabolizmga shunchalik tez uchraydi.
Dorining organizmda tarqalish hajmi qancha ko’p bo’lsa, uning qondagi miqdori shuncha kam bo’ladi.
Dori moddalari barcha oqsil fraksiyalari (albuminlar, globulinlar hamda qon lipoproteinlari, kislotali alfarglikoproteinlar) bilan bog’lanishi mumkin. Masalan, tetratsiklinlar 14 foizgacha albuminlar, 38 foizgacha turli lipoproteinlar, 8 foizgacha boshqa oqsillar bilan bog’lanishi mumkin. Morfin va kodein ko’proq globulinlar; aminazin, imizinlipoproteinlar; propranolol va verapamil esa kislotali al’farglikoproteinlar bilan bog’lanadi. Ksenobiotiklar qon plazmasi oqsillari bilan turli (bir necha foizdan 100 foizgacha) birikishi mumkin.
Ko’p hollarda oqsil depo vazifasini (ya’ni dorining bog’langan va sof holdagi qismini boshqarib turuvchi) bajaradi. Dori va oqsil orasidagi bog’ qaytar ko’rinishda bo’lganligi sababli, qondan chiqib ketgan har bir dorining faol molekulasi oqsil kompleksining dissotsiatsiyalanishi hisobiga to’ldiriladi. Bu hodisa dori qon to’qima oqsiliga yaqin bo’lganda kuzatiladi. Dorining to’qima oqsili va yog’larga yaqinligi (srodstvo) yuqori bo’lsa, dorining qondagi miqdori kam, to’qimada esa yuqori bo’ladi. Masalan, dori 75 foizga oqsillar bilan bog’langanda, miya va yog’larga so’rilgach uning bu to’qimalarda miqdori ortadi, bu esa oqsil dori kompleksi dissotsiatsiya hisobiga to’ldiriladi. Shu sababli qonda dori miqdori kamayadi, miya to’qimalarida va yog’larda uning miqdori ortadi.
Ba’zi to’qimalarda, masalan, qalqonsimon bez to’qimasida yod va mis, suyak to’qimasida esa tetratsiklinlar yaxshi to’planadi. Tana kuyganda, o’yema kasalligi, yurak yetishmovchiligi, jigar kasalliklarida, nefrotik sindrom, sepsis, turli jarohatlar, uzoq yotgan bemorlarda va qariyalarda oqsil miqdori kamayib ketadi.
Miokard infarkti, buyrak ko’chirib o’tkazilganda, jarrohlik operatsiyalaridan keyingi davrda, o’sma kasalliklarida, qon kasalligida, yarali kolitda kislotali alfarglikoproteinlar ko’payadi.
Gipotireoz, surunkali o’pka kasalliklari, alkogolizmda lipoproteinlar miqdori ortadi. Biriktiruvchi to’qima kasalliklari, jigarning surunkali kasalliklarida, miyelom kasalligida globulinlar miqdori ortadi.
Klinikada uchraydygan yuqorida sanab o’tilgan xelatlar dorining qondagi va to’qimadagi sof holdagi miqdorini ko’paytirishi yoki, aksincha, kamaytirishi mumkin, shu sababli bunday holatlarda bemorga dorini miqdorlashda buni nazarda tutish katta ahamiyatga ega.
Ayniqsa buyrak va jigarning surunkali kasalliklari oqsillarning sifat o’zgarishlariga sabab bo’ladi, bu esa dorilarning oqsil bilan birikishini o’zgartiradi (2jadval).
Dori moddalarining oqsil bilan bog’lanishining buzilishi turli yo’nalishda bo’ladi. Masalan, yurak yetishmovchiligida xinidinning oqsil bilan bog’lanishi (86 foizdan 82 foizga) kamayadi, surunkali o’pka yetishmovchiligida (84 foizdan 93 foizga) ortadi, yoki jarrohlik operatsiyalaridan keyin (78,5 foizdan 87,5 foizga) ortadi. Qeyingi ikki klinik vaziyatda xinidinning oqsil bilan bog’lanish jarayonining ko’payishini qondagi oqsillarda konformatsion o’zgarishlar sababli, xinidin bilan bog’lanadigan markazlarning ko’payishi bilan tushuntirish mumkin. Buyrak faoliyati susayishi bilan kechadigan klinik hollarda bemorlarda difenin, butadion, barbituratlar, salitsilatlar va sulfanilamidlarning albuminlar bilan bog’lanish foizi sog’lom odamlarga nisbatan kamayadi.