Cuprins prefaţĂ

PROCESE PATOLOGICE TIPICE

Procese patologice tipice celulare

Celula este atomul vieţii, leziunea celulară – atomul patologiei.

Celula este supusă acţiunii patogene a numeroşilor factori exogeni şi endogeni. Anume de la procesele celulare îşi iau star­tul majoritatea proceselor patologice la nivel de ţesut, organ, sis­tem şi procesele patologice integrale. Cunoaşterea patogeniei, evo­­luţiei şi sfârşitului proceselor patologice celulare şi reacţiilor sanogenetice celulare stă la baza principiilor terapiei pato­ge­ne­tice a tuturor bolilor.

Acţiunea factorilor patogeni exogeni şi en­do­­geni asupra ce­lu­lei declanşează procese patologice celulare.

Procesele patologice celulare reprezintă totalitatea succe­si­vă de fenomene desfăşurate în celulă de la acţiunea factorului nociv şi până la rezoluţie. Procesele patologice celulare includ le­ziunile celulare, distrofiile celulare, apoptoza, necroza. Aceste fenomene la nivel celular se manifestă inseparabil atât prin le­­ziuni propriu-zise (modificări structurale şi dereglări fun­cţi­­ona­­le; dereglări ale homeostaziei biochimice, structurale şi fun­cţi­ona­le), cât şi prin reacţiile celulare la leziuni (reacţii adaptative, com­pensatoare, protective şi reparative). Procesele patologice celulare tipice sunt acele procese, care au trăsături comune in­di­ferent de specificul factorului etiologic şi de particularităţile ce­lu­lelor.

6. Leziuni celulare
6.1. Leziunile membranei celulare

6.2. Leziunile nucleului celular

6.3. Leziunile reticulului endoplasmatic

6.4. Leziunile mitocondriilor

6.5. Leziunile lizozomilor

6.6. Consecinţele şi manifestările generale ale leziunilor ce­lu­lare

6.6.1. Enzimemia

6.6.2. Hiperkaliemia

6.6.3. Reacţia fazei acute

6.6.4. Febra

6.6.5. Stresul
Leziunea celulară este modificarea persistentă a homeosta­­ziei biochimice, structurale şi funcţionale a celulei apărute la ac­ţiunea factorului nociv. Deoarece leziunile celulare în mod de­ter­minant iniţiază şi reacţiile celulare adaptative, protective, com­pensatoare şi reparative este justificată viziunea asupra le­­ziunilor celulare ca proces patologic celular.

Leziunile apărute la acţiunea nemijlocită a factorului nociv asupra oricărei structuri celulare sunt numite leziuni primare. Orice leziune celulară primară declanşează fenomene alterative secundare. Leziunile secundare cuprind consecutiv celula lezată până la includerea în proces a tuturor structurilor celulare, con­du­când în final la moartea ei. Leziunile celulare iniţiază de ase­me­­nea şi procese patologice în ţesutul şi organul de reşedinţă (pro­­cese patologice tisulare şi de organ – atrofie, sclerozare, in­fla­­ma­­ţie) şi în mediul intern (procese patologice integrale – dis­ho­­meostazii). La rândul lor, procesele patologice secundare tisu­­la­­re, de organ şi integrale afectează în mod retrograd atât ce­lu­lele afectate primar, cât şi celulele neafectate de factorul pato­gen, lărgind astfel arealul patologiei până la limitele organis­mu­lui integru.

Or, procesele patologice celulare, deşi apărute local, con­duc la generalizarea procesului. În aşa mod, procesul devine general, integral, cu localizarea predominantă la nivel celular. Ulterior aceste procese integrale se localizează iarăşi la nivel celular, am­pli­ficând şi multiplicând leziunile celulare. Reverberarea feno­me­nelor de generalizare-localizare conduce la escalarea şi apro­fun­darea procesului patologic.

Leziunile provocate de factorul nociv conduc la declanşarea reacţiilor celulare reparative, care în unele cazuri, în funcţie de gradul alteraţiei, recuperează leziunile cu restabilirea structurii şi funcţiilor celulei. La insuficienţa relativă a reacţiilor repara­ti­­ve în celulă se dezvoltă procese patologice neletale – distrofiile ce­lu­lare. În caz de leziuni ireparabile celula declanşează apop­to­za – mecanismul de autoanihilare a celulei lezate fără consecinţe nocive pentru populaţia de celule sănătoase. În majoritatea cazu­ri­lor afecţiunile celulare irecuperabile conduc la necroză – moar­tea necontrolată a celulei cu consecinţe nocive pentru populaţia de celule sănătoase şi cu poluarea mediului intern al organis­mu­lui.

Deşi caracterul leziunilor celulare depinde de specificul fac­­torului nociv şi de particularităţile celulelor supuse acţiunii le­zante, totuşi leziunile poartă şi caractere nespecifice, care de­pind de proprietăţile generale celulare. Din manifestările ne­spe­cifice ale leziunilor celulare face parte mărirea permeabilităţii neselective a membranei citoplasmatice şi organitelor celulare, activarea sistemelor enzimatice intracelulare – proteinkinazelor, fosfolipazelor, sistemelor de biosinteză a proteinelor cu con­se­cin­ţele respective, dereglarea proceselor de energogeneză etc. Manifestările specifice ale leziunilor celulare reprezintă abolirea fun­cţi­ilor specifice ale acestora prin eliberarea componenţilor spe­cifici ce­lu­lari din celulele lezate în mediul intern al orga­nis­mu­­lui (de ex., enzimele intracelulare) ş.a.

Toate celulele organismului provenite de la celula to­­tipo­tentă – zigot – au trăsături comune structurale (plasmolema, hi­alo­­­plasma, organitele celulare) şi funcţionale (metabolismul, mul­tiplicarea). Deoarece structura principială şi funcţi­­ile bazale ale tuturor celulelor organismului uman sunt similare, la fel sunt similare şi manifestările esenţiale ale proceselor pato­lo­gice celu­la­re, din care cauză acestea pot fi definite ca procese patologice tipice celulare. Doar la etapa iniţială procesele pato­lo­gice celu­la­re şi primii factori patogenetici poartă amprenta specificului factorului nociv, în timp ce procesele patogenetice ulterioare sunt în mare măsură stereotipe, determinate de pro­pri­etă­ţile mor­fo­fiziologice şi genetice ale celulei.

În unele cazuri alterarea celulară şi procesele patologice ce­lu­lare au rol de factor primar în dezvoltarea proceselor pato­­lo­gice tisulare, de organ şi integrale (de ex., trauma termică locală conduce la procesul integral, care este boala arşilor).

În alte cazuri alterarea celulară poate fi rezultanta tulburării primare a homeostaziei organismului din cadrul proceselor pato­lo­gice integrale primare (de ex., hipobaria atmosferică conduce la hipoxie hipoxică şi la procese patologice celulare, până şi la moartea celulelor).

Clasificarea leziunilor celulare:

A. După consecutivitatea apariţiei:

1. 
   leziuni primare apărute la acţiunea nemijlocită a facto­ru­lui patogen;
   
2. 
   leziuni secundare apărute ca efect al factorilor patoge­ne­­tici primari.
   

B. După caracterul leziunilor:

a) leziuni specifice, care corespund caracterului factorului nociv;

b) leziuni nespecifice, proprii mai multor factori nocivi.

C. După caracterul factorului etiologic:

1. 
   leziuni mecanice;
   
2. 
   leziuni fizice (termice, congelaţie, electrice);
   
3. 
   leziuni osmotice;
   
4. 
   leziuni prin peroxidarea lipidelor;
   
5. 
   leziuni infecţioase;
   
6. 
   leziuni imune (alergice);
   
7. 
   leziuni toxice;
   
8. 
   leziuni enzimatice;
   
9. 
   leziuni hipoxice;
   
10. 
    leziuni discirculatorii;
    
11. 
    leziuni dismetabolice;
    
12. 
    leziuni dishomeostatice.
    

D. După localizare:

1. 
   leziuni membranare;
   
2. 
   leziuni mitocondriale;
   
3. 
   leziuni lizozomale;
   
4. 
   leziuni ale nucleului (inclusiv leziuni mutaţionale);
   
5. 
   leziuni ale reticulului endoplasmatic şi aparatului Golgi.
   

E. După gradul leziunii

1. 
   leziuni reversibile;
   
2. 
   leziuni ireversibile.
   

6.1. Leziunile membranei celulare

Acţiunea patogenă a factorului nociv este în majoritatea ca­zu­rilor orientată spre membrana celulară, unde sunt loca­li­za­te le­ziunile primare, în timp ce leziunile organitelor celulare mai frec­­vent sunt de ordin secundar şi mediate de dishomeos­ta­zi­ile intracelulare – consecinţe ale leziunilor membranei citoplas­ma­­tice. De rând cu aceasta este posibilă acţiunea directă a unor fac­tori nocivi asupra organitelor celulare cu dezvoltarea în aces­tea a proceselor patologice primare.

Membrana citoplasmatică (plasmolema) este constituită din lipide şi proteine. Cca 90% din lipidele membranare sunt fosfolipide (în special lecitina), care reprezintă molecule amfipatice, conţinând grupări hidrofile şi hidrofobe. În structura membranei citoplasmatice fosfolipidele formează un strat bimolecular cu porţiunea hidrofobă a ambelor straturi orientată în interiorul bistratului, iar cu cea hidrofilă – spre periferia bistratului, respectiv în afara şi interiorul celulei. Astfel, partea internă a membranei este formată în exclusivitate din două grupări hidrofobe, ceea ce determină şi pro­prie­­tă­ţile acesteia similare cu proprietăţile parafinei: impermeabilitatea pentru apă, ioni şi substanţe hidrosolubile (glucide, aminoacizi), dar pemeabilă pentru oxigen, dioxid de carbon, alcooli, alte substanţe liposolubile (De menţionat că apa trece liber prin ca­­na­­lele şi porii membranari.). O altă proprietate importantă a membranei cito­plas­matice este capacitatea dielectrică – rezistenţa electrică mare şi incapacitatea de a conduce curentul electric. Capacităţile dielectrice determină şi rezistenţa celulei la acţiunea nocivă a curentului electric. Astfel, celula normală rezistă la acţiunea directă a po­ten­ţialu­lui electric de până la 200 mv (potenţialul electric propriu al membranei citoplas­ma­tice a celulelor excitabile este egal în mediu cu 70 mv, iar a membranei mi­to­con­driale – cu 175 mv). Bistratul lipidic posedă tensiune superficială interfazică (din­­tre fazele apă-lipide), care echilibrează presiunea hidrostatică intracelulară. Inte­rac­­­ţiunea acestor forţe – tensiunea superficială şi presiunea intracelulară – determină volumul celulei (De menţionat că forma celulei este determinată de citoschelet.). Mo­di­­ficarea echilibrului forţei de tensiune superficială şi presiunea intracelulară conduce la micşorarea volumului celulei (“zbârcirea” celulei) sau la mărirea volumului până la ruperea acesteia (citoliza; referitor la eritrocite – hemoliza). La fel, tensiunea super­fi­cială a membranei contribuie la reparaţia de sine stătător a defectelor bistratului li­pi­dic formate perpetuu prin spargerea acestuia de către mişcarea brouniană a mole­cu­­lelor dizolvate în hialoplasmă, ceea ce menţine integritatea şi proprietăţile de barieră ale plasmolemei. Or, spaţiul intracelular este închis pentru schimbul liber al majo­ri­tă­ţii substanţelor, cu excepţia apei, oxigenului, dioxidului de carbon, substanţelor lipo­so­lu­bile.

Compoziţia lipidică a membranei citoplasmatice (predominarea fosfolipidelor cu o cantitate mică de trigliceride şi colesterol), punctul jos de topire şi starea semi­li­chi­dă la temperatura corpului, vâscozitatea relativ mică asigură atât rezistenţa me­ca­nică a membranei, cât şi fluiditatea, capacitatea de “curgere”, posibilitatea flotării, migrării şi rotaţiei moleculelor de proteine în limitele tridimensionale ale membranei. Întrucât aceste proprietăţi depind de raportul dintre trigliceridele, fosfolipidele şi co­les­terolul din componenţa membranei, deficitul de fosfolipide, la fel ca şi excesul de tri­gliceride şi colesterol, măresc vâscozitatea membranei, diminuând fluiditatea acesteia şi motilitatea structurilor proteice – receptorilor, enzimelor ş.a.

Al doilea component al membranei citoplasmatice îl constituie proteinele. Moleculele de proteine sunt incrustate în stratul lipidic, ocupând diferite poziţii: proteine integrale, care străbat în întregime membrana citoplasmatică, având un capăt al moleculei în spaţiul intracelular, iar celălalt – în spaţiul intercelular şi proteine periferice, care ocupă doar jumătate din bistratul lipidic, având un capăt al moleculei cufundat în membrana citoplasmatică, iar celălalt – în interiorul sau exteriorul celulei. Proteinele membranare efectuează diferite funcţii. Proteinele-receptori recepţionează semnalele din mediul intern al organismului şi le transmit celulelor prin sistemul de mesageri secunzi. Proteinele-antigene membranare caracterizează indi­vi­dualitatea antigenică de specie, individuală şi celulară şi servesc în calitate de recep­tori de re­cu­noaştere (marcherii self-ului) pentru celulele imunocompetente; antigenele servesc de asemenea la interacţiunea celulelor cu imunoglobulinele specifice sau lim­fo­­citele sensibilizate. Proteinele-canale ionice servesc pentru pasajul ionilor şi a sub­stan­­ţelor hidrosolubile prin bistratul lipidic în celulă şi din celulă; selectivitatea cana­le­lor depinde de configuraţia moleculei substanţei şi a canalului, iar deschiderea ca­na­lului se efectuează prin două mecanisme – mecanismul potenţial dependent şi me­ca­­nismul dependent de receptori, care recunosc substanţa. Astfel, canalele pentru ionii de sodiu şi calciu se deschid la depolarizarea celulelor excitabile la acţiunea exci­tan­ţilor. Proteinele-enzime membranare asigură diferite funcţii celulare, inclusiv şi unele reac­ţii protective. De natură enzimatică sunt şi proteinele, pompe ionice ce transportă diferite substanţe în mod activ contra gradientului de concentraţie cu con­sum de ener­gie – ionii de Na şi K (Na⁺,K⁺-ATP-aza), ionii de Ca (Ca⁺⁺ – ATP-aza).

Din structura membranei celulare rezultă şi funcţiile acesteia: funcţia de barieră mecanică, menţinerea homeostaziei intracelulare prin permeabilitatea selectivă în am­bele direcţii pentru majoritatea substanţelor, formarea, menţinerea şi restabilirea gra­dien­tului de concentraţie pentru unele substanţe, menţinerea formei şi volumului ce­lu­lei, formarea, menţinerea şi restabilirea potenţialului electric membranar, recepţia sem­nalelor chimice şi antigenice, comunicarea intercelulară.

Glucidele membranei celulare aproape în mod invariabil se află în asociaţie cu pro­teinele sau cu lipidele. Astfel, majoritatea proteinelor integrale sunt glicoproteine, iar o zecime dintre moleculele lipidice sunt glicolipide. Partea glucidică a acestor molecule proemină la exterior, în afara suprafeţei celulei. Alţi compuşi glucidici de­nu­­mi­ţi proteoglicani sunt dispuşi în jurul unui miez proteic şi atârnă pe suprafaţa exter­­nă a membranei, învelind-o cu un strat glucidic lax numit glicocalix. Componenţa glu­ci­dică a glicocalixului determină funcţii şi caracteristici importante ale celulei: sar­ci­na electrică negativă a grupărilor glucidice conferă majorităţii celulelor suprafeţe ne­ga­tive şi forţă mutuală de respingere, ceea ce împiedică agregarea acestora şi in­te­rac­ţi­­unea cu alte particule negative; solidarizarea celulelor între ele prin ataşarea mo­le­cu­le­­lor din componenţa glicocalixului; grupările glucidice acţionează ca substanţe re­cep­toa­­re, ce leagă hormonii, activizând astfel proteinele integrale, de care sunt ataşate, dec­lanşând o întreagă cascadă de activări enzimatice intracelulare; participă în reacţii imunologice.

Etiologia şi patogenia leziunilor membranare

Distrucţia membranei citoplasmatice poate fi provocată de numeroase cauze: factori mecanici, fizici (curent elec­tric, câm­pu­ri, radiaţii, temperatura scăzută sau ridicată), hiper- şi hipo­osmo­la­ritatea, factori chimici, enzime, anticorpi şi limfocite sen­si­bilizate, hipoxie şi hiperoxie, dishomeostazii ale substan­ţe­lor nutritive, inaniţie, acidoză şi alcaloză, dishidroze, dismine­ra­lo­ze, dereglările circulaţiei sanguine ş.a.

Procesele patologice celulare sunt iniţiate de leziunile pri­ma­­re ale membranei celulare sub acţiunea factorului patogen. Aceste leziuni reprezintă primul factor patogenetic specific pentru cauza pro­­vocatoare. Leziunile secundare, care constituie fac­torii pato­­ge­ne­tici ulteriori, sunt în mare măsură stereotipe şi determinate genetic de structura şi funcţiile celulare, ceea ce jus­ti­fică califi­ca­rea proceselor patologice celulare ca procese tipice, ce nu de­pind de cauza provocatoare şi de specificul histo-fi­zi­o­lo­gic al celulei.

Leziunile primare ale membranei citoplasmatice poartă am­pren­­ta specifică a factorului etiologic şi pot fi clasificate în fun­cţie de natura acestuia.

A. Leziuni primare mecanice ale membranei citoplasmatice (ex­­tin­derea, ruperea, formarea de defecte, fragmentarea) provo­ca­te de forţele mecanice, care acţionează direct asupra celulei. Factorul patogenetic primar îl constituie astfel dezintegrarea me­canică a membranei, deschiderea barierei mecanice celulă-in­ter­sti­ţiu şi formarea de comunicări directe necontrolate dintre spa­ţiul intracelular şi cel intercelular cu pasajul liber al substanţelor în ambele sensuri: interstiţiu – hialoplasmă şi hialoplasmă – in­­ter­­stiţiu. Rezultatul final este echilibrarea compoziţiei acestor spa­ţii, pătrunderea în celulă a substanţelor menţinute extra­ce­lu­­lar (de ex., Na⁺) şi ieşirea din celulă a substanţelor menţinute aici (de ex., K⁺). Dishomeostazia mediului intracelular face imposi­bi­lă funcţionarea normală a organitelor celulare cu implicarea aces­­to­ra în lanţul patogenetic al procesului patologic.

B. Leziuni electrice provocate de curentul electric, care de­­pin­d de caracterul curentului (continuu sau alternativ) şi de tipul celulei. Astfel, acţiunea curentului electric asupra celulelor ex­ci­­ta­­bile (neuroni, miocite) este fazică. Iniţial are loc suscitarea ca­na­­­­lelor ionice potenţial dependente (Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺) cu anihilarea gra­dientului lor de concentraţie şi a potenţialului de repaus – de­po­larizarea membranei celulare, excitarea celulei cu efectele res­pec­tive – generarea şi propagarea impulsului electric, contracţia miocitului. La acţiunea continuă curentul electric aplicat pe ce­­lu­lă împiedică repolarizarea membranei, restabilirea poten­ţialu­­lui de repaus şi conduce la inhibiţia depolarizantă. Ulterior are loc polarizarea hialoplasmei – acumularea de ioni negativi (ani­oni) la electrodul pozitiv (anod) şi a ionilor pozitivi (cationilor) la electrodul negativ (catod). De asemenea sub acţiunea curen­tu­­lui electric are loc electroliza substanţelor intra- şi extracelulare: descompunerea substanţelor cu structură ionică până la atomi neutri (de ex., ionii de Na⁺ se reduc la catod până la atomi neutri de natriu, iar ionii de Cl^- se oxidează la anod până la atomi ne­­utri de clor; ulterior aceste elemente sunt antrenate în reacţii spe­­­cifice cu formarea hidroxidului de sodiu şi acidului clorhidric cu efecte nocive).

Sub acţiunea curentului electric are loc spargerea electrică a membranei citoplasmatice (electrical break-down). Acest feno­men are loc atunci, când potenţialul electric aplicat pe celulă de­pă­şeşte forţa tensiunii superficiale şi vâscozitatea membranei cito­plasmatice. Din această cauză breşele formate în bistratul li­­pidic de către mişcarea brouniană a moleculelor nu numai că nu pot fi reparate, dar au tendinţa de a se mări până la dis­tru­ge­rea completă a membranei, rezultând toate efectele secundare.

C. Stresul oxidativ provocat de acţiunea radicalilor liberi de oxigen. Radical liber de oxigen se numeşte oxigenul sau com­pu­­sul oxigenului, care conţine pe ultimul strat electronic un elec­tron fără pereche, electron celibatar, ceea ce conferă acestor com­puşi o reactivitate chimică extrem de mare, din care cauză sunt denumite specii active de oxigen. Radicalii liberi sunt pro­duşi obişnuiţi pentru unele procese fiziologice (de ex., în lanţul transportului de electroni în mitocondrii), însă în condiţii fiziolo­­gice acţiunea lor potenţial nocivă este contracarată de sistemele antioxidante existente în organism, care anihilează rapid aceşti compuşi. Din procesele patologice generatoare de radicali liberi vom nota inflamaţia, reacţia fagocitară, hiperoxia, hipoxia, ra­­ze­le ionizante, intoxicaţia cu cloroform, tetraclorură de carbon etc. În prezent tot mai mare devine şirul de procese patologice, în pa­­togenia cărora se implică radicalii liberi (de ex., bolile he­pa­­tice, ulcerul gastric, infarctul miocardic ş.a.).

Formele de radicali liberi sunt: superoxidul de oxigen (O^-₂), peroxidul de hidrogen (H₂O₂), radicalul hidroxil (OH^-). Din sis­te­mele antioxidante vom menţiona superoxiddismutaza (anihi­­lea­­ză superoxidul de oxigen), catalaza (scindează peroxidul de hi­dro­­gen), peroxidazele (anihilează peroxizii), ceruloplasmina, trans­­ferina şi feritina (asociază ionii de fier, preîntâmpinând reac­ţi­ile de peroxidare în lanţ a substanţelor endogene iniţiate de radicalii liberi), vitamina E, polifenolii ş.a.

Mecanismul acţiunii nocive a radicalilor liberi constă în pe­ro­xidarea substanţelor endogene: lipide, acizi graşi polinesa­tu­raţi, acizi nucleici, proteine, aminoacizi, enzime tiolice, care con­ţin în moleculă grupul sulfhidrilic ş.a. Din cele mai nefaste con­secinţe ale acţiunii radicalilor liberi fac parte mutaţiile genice şi peroxidarea acizilor graşi polinesaturaţi din componenţa mem­branelor citoplasmatice. Mecanismul ultimei reacţii constă în următoarele.

Radicalul hidroxil OH^- este considerat cel mai agresiv. Fiind de dimensiuni mici, acesta pătrunde uşor în porţiunea in­te­­rioară a bistratului lipidic, unde supune peroxidării acizii graşi polinesaturaţi din componenţa fosfolipidelor membranare, care conţin legături duble de carbon. Sub acţiunea radicalului hidro­xil are loc prima reacţie – răpirea unui proton de la lipid (LH) (mai exact de la AGPN – acizii graşi polinesaturaţi) cu formarea de apă şi a radicalului lipid, notat prin simbolul L^- :

1) OH^- + LH = H₂ O + L^-.
Radicalul lipidic format în prima reacţie interacţionează cu oxi­genul molecular dizolvat în mediul intern sau intracelular, for­mând radicalul lipoperoxid LOO^- conform reacţiei 2:
2) L^- + O₂ = LOO^-.
Radicalul lipoperoxid interacţionează cu o nouă moleculă de lipid LH, formând doi radicali noi: radicalul hidroperoxid LOOH şi radicalul lipid L^- (reacţia 3):
3) LOO^- + LH = LOOH + L^-.
Astfel, reacţia devine autocatalitică, formând un lanţ lung şi afectând mai multe molecule de lipide. Rezultatul acestor reac­ţii este formarea de către un radical hidroxil iniţial prezent a trei radicali noi: radicalul lipid, radicalul lipoperoxid şi radicalul hi­dro­peroxid.

În unele condiţii, de exemplu în prezenţa fierului bivalent, lan­ţul autocatalitic de formare a peroxizilor de lipide poate să se ramifice conform reacţiei 4 :

4) LOOH + Fe²⁺ = Fe³⁺ + OH^- + LO^-; LO^- + LH = LOH + L^-.
Or, în urma ultimei reacţii se formează radicalul lipidic L^- , care poate iniţia un nou lanţ etc. Rezultatul final este pe­ro­xi­darea şi denaturarea unui număr mare de molecule de fosfo­li­pi­­de, ceea ce are mai multe efecte membranodistructive:

1. 
   distrucţia membranei şi formarea de breşe irecuperabile cu diminuarea rezistenţei mecanice;
   
2. 
   mărirea permeabilităţii neselective şi lichidarea gra­dien­te­lor ionice;
   
3. 
   dimi­nuarea rezistenţei electrice a membranei şi spargerea electrică a acesteia;
   
4. 
   anihilarea potenţialului electric pe membranele celulelor excitabile cu inhibiţia depolarizantă;
   
5. 
   mărirea concentraţiei ionilor de calciu în citoplasmă cu toate efectele asociate;
   
6. 
   dereglarea funcţiei organitelor celulare;
   
7. 
   necrobioza, necroza şi autoliza celulei.
   

De rând cu lipidele o altă ţintă a atacului oxidativ pot fi şi alte substanţe din componenţa membranei citoplasmatice. Ast­fel, sub acţiunea radicalilor liberi are loc reducerea grupărilor sul­fhi­drile ale enzimelor tiolice (de ex., Ca²⁺ – ATP-aza) până la grupări disulfidice cu pierderea activităţii enzimatice şi cu toate efectele asociate. Încă o consecinţă a stresului oxidativ poate fi alterarea ADN cu efecte eventual mutagene.

D. Leziuni celulare enzimatice provocate de acţiunea enzi­me­lor endogene şi exogene. Surse de enzime endogene pot fi ce­­lulele fagocitare din focarul inflamator, enzimele lizozomale din toate celulele organismului, eliberate la destabilizarea mem­bra­­nei lizozomale, enzimele digestive pancreatice, eliberate în sân­ge în caz de pancreatită sau pancreonecroză. Din enzimele exo­gene fac parte cele microbiene (de ex., lecitinaza strepto­co­­ci­că, care scindează fosfolipidele membranare; enzimele elaborate de Clostridium perfringens, care induc scindarea citomembra­­ne­­lor).

Spectrul de enzime citopatogene este foarte larg: proteazele, pep­­ti­­dazele, colagenaza, elastaza, lipaza, fosfolipaza, amilaza, hialu­­­­ro­nidaza ş.a. Lanţul patogenetic al efectelor nocive citopa­to­gene este iniţiat de scindarea substraturilor specifice pentru aceste enzime: fosfolipidele membranare, proteinele membra­nare, glipoproteinele ş.a. Rezultatul final al acţiunii patogene a enzimelor este dezintegrarea membranei cu toată avalanşa de procese patogenetice citodistructive.

E. Leziunile imunocitopatogene sunt mediate de reacţiile imu­ne, autoimune şi alergice, care se desfăşoară la nivelul mem­bra­nei citoplasmatice. Din acestea fac parte reacţiile alergice ci­to­litice tip II, reacţiile autoimune. Rezultatele reacţiilor imuno­ci­to­patogene sunt multiple după mecanism, dar se soldează cu ace­laşi efect final – moartea celulei. Astfel, interacţiunea anti­gen-anticorp în reacţiile alergice tip II conduc la activarea com­ple­­mentului şi la “perforarea” membranei celulare de comple­xe­le activate ale complementului C5-C₉ cu toate efectele consecu­­tive pierderii integrităţii membranei. Totodată opsonizarea celu­le­lor de către imunoglobuline şi complementul fixat induce fa­­go­ci­toza prin interacţiunea dintre Fc (fragmentul constant) al imu­­noglobulinelor şi C_3b al complementului asociat de celula atacată şi receptorii pentru Fc şi C_3b de pe macrofagi cu digestia intracelulară a celulei fagocitate. În reacţiile citolitice tip IV ini­ţiate de limfocitele sensibilizate are loc distrucţia celulei atacate prin mecanisme imune specifice sau mecanisme citolitice nespe­­ci­fice (proteine cationice ş.a.).

F. Trauma termică a celulelor survine la acţiunea tempera­tu­rilor înalte şi conţine mecanisme patogenetice specifice. Acţi­unea temperaturilor ridicate conduce la denaturarea termică a sub­stanţelor din componenţa membranei citoplasmatice (pro­te­­ine) cu abolirea funcţiilor specifice de canale, pompe ionice, en­zi­me, antigene, formarea de autoantigene şi reacţia autoimună ul­te­rioară. Denaturarea substanţelor din hialoplasmă şi orga­­ni­­te­­le celulare are consecinţe respective.

Acţiunea temperaturilor scăzute conduce la cristalizarea apei în momentul congelării şi decongelării, iar cristalele for­ma­­te intracelular în mod mecanic distrug membrana citoplasmatică şi membranele organitelor celulare cu consecinţele respective.

G. Leziuni hipoxice provocate de hipoxia celulară. Energia necesară pentru efectuarea tuturor funcţiilor celulei este fur­ni­zată aproape în întregime de procesele de oxidare a substanţelor nutritive; cuplarea oxidării cu procesele de fosforilare rezultă în­ma­gazinarea energiei în formă de compuşi macroergici. Energia înmagazinată este utilizată pentru efectuarea activităţilor vitale celulare: anabolism, reparaţia structurilor celulare, activitatea pom­pelor ionice şi menţinerea homeostaziei intracelulare, a gra­­dientului de ioni, a potenţialului electric membranar ş.a. Cauze­­le hipoxiei celulare sunt toate formele de hipoxie generală (hipo­xi­că, respiratorie, circulatorie, anemică, histotoxică), dereglările cir­culaţiei sanguine şi limfatice regionale (hiperemia venoasă, ischemia, staza), afecţiunea directă a proceselor celulare de oxi­dare şi fosforilare, dereglările circulaţiei sistemice (insuficienţa circulatorie cardiogenă, vasculară, hematogenă, colaps, şoc). De menţionat că în dereglările circulatorii de rând cu deficitul de energie provocat de hipoxia celulară mai evoluează şi alţi fac­­tori patogenetici citodistructivi – hipoperfuzia, hiponutriţia, hiper­­cap­nia, acidoza, acumularea în celule şi spaţiul intercelular a de­şeurilor metabolice.

Efectele hipoxiei celulare sunt iniţiate de penuria de energie sub pragul compatibil cu activitatea vitală celulară. Lanţurile pa­­to­genetice de efecte nocive sunt numeroase ca variante:

a) hipoxia celulară  diminuarea proceselor oxidative  micşorarea cantităţii de ATP disponibil  diminuarea activităţii pompei Na⁺,K^{+ -}ATP-aze  abolirea gradientului de Na⁺ şi K⁺  hiperosmolaritatea intracelulară  intumescenţa celulară  citoliza;

b) anihilarea potenţialului membranar de repaus  inhibiţia de­polarizantă a celulelor excitabile;

c) diminuarea activităţii pompei Ca⁺⁺ –ATP-aze  abolirea gradientului de concentraţie a Ca⁺⁺  creşterea activităţii fosfo­­li­pazelor, proteazelor, endonucleazelor, ATP-azelor  tume­­fierea mitocondriilor, a reticulului endoplasmatic, destabilizarea li­­zozomilor;

d) activizarea proceselor glicolitice  acumularea de acid lac­­tic  acidoza celulară  activarea proteazelor şi fosfoli­pa­ze­lor  citoliza.

H. Leziuni celulare dishomeostatice provocate de pertur­bă­rile homeostaziei mediului intern. Mediul intern al organismului (mediul de viaţă al celulelor), se caracterizează prin menţinerea strictă a parametrilor fizici, fizico-chimici şi biochimici. Deviaţi­­ile extremale ale parametrilor spaţiului interstiţial sunt conse­cin­ţe directe ale modificării compoziţiei sângelui şi pot deveni fac­­tori nocivi, declanşând procese patologice celulare. Din cele mai severe şi frecvente acţiuni patogene fac parte dismineralozele (hiper- şi hiponatriemia, hiper- şi hipokaliemia, hiper- şi hipo­­­cal­­ciemia, hiper- şi hipocloremia, hiper- şi hipomagneziemia, hiper- şi hipo-H-ionia), deshidratarea şi hiperhidratarea, hiper- şi hipoosmolaritatea.

I. Leziuni celulare metabolice provocate atât de defectele en­zimatice ereditare, cât şi de dismetabolismele extracelulare. Din dismetabolismele extracelulare, care pot afecta celulele, fac parte hipo- şi hiperglicemiile, galactozemia, hipoproteinemia şi disproteinemiile, hiperlipidemia şi dislipidemiile, cetonemia.

J. Leziuni infecţioase. Leziunile primare celulare de origine infecţioasă sunt provocate de factori biologici (virusuri, bacterii, protozoare, metazoare), iar infla­ma­ţia ulterioară a organului afec­tat conduce la leziuni celulare se­cun­­dare. Leziunile secun­da­re sunt pluri­fac­­to­riale şi au o patogenie complexă, determinată de acţiunea mul­tor factori nocivi din focarul inflamator (acidoză, dereglări circulatorii, stres oxidativ, atac imun, dismetabolisme, hipoxie).
Manifestările leziunilor membranei celulare

După cum s-a descris anterior, rezultatul final al acţiunii directe a factorilor nocivi şi primul factor patogenetic al pro­ce­­selor patologice celulare este dezintegrarea membranei citoplas­­ma­tice. Indiferent de factorul etiologic şi de caracterul leziunilor pri­mare, dezintegrarea membranei declanşează următorii factori patogenetici secundari, care continuă procesul patologic celular.

1. 
   Dereglarea permeabilităţii membranei celulare şi a trans­­ferului transmembranar de substanţe
   

Pătrunderea în celule a substanţelor necesare activităţii celulare, precum şi eli­­mi­narea produşilor de catabolism se realizează prin fenomene de transport trans­mem­bra­nar de o mare diversitate şi eficienţă. Situată la limita dintre celulă şi mediul extra­­ce­­lular membrana celulară controlează şi modulează schimburile, asigurând supra­vieţuirea, funcţionarea şi adaptarea homeostatică permanentă a celulei la condiţiile de mediu.

Transferul transmembranar se realizează prin transport pasiv şi transport activ. Transportul pasiv este realizat prin osmoză, difuziunea simplă, difuziunea facilitată, echilibrul Donnan, co-difuziunea (difuziune cuplată), toate mecanismele fiind efec­tu­ate în sensul gradientelor transmembranare fizico-chimice (electrice, ionice şi de concentraţie) fără consum de energie metabolică. Formele de transport depind în pri­­mul rând de dimensiunile substanţei transportate. Sunt descrise sisteme de micro­trans­fer (permeaţie moleculară continuă) şi macrotransferul, care asigură pătrunderea dis­continuă de macroparticule.

Transportul pasiv micromolecular este efectuat de trei categorii de structuri membranare cu rol în transportul pasiv al moleculelor hidrosolubile: canalele ionice, transportorii şi ionoforii.

Deplasarea transmembranară a moleculelor de apă se realizează prin fenomenul de osmoză. În cazul a două soluţii separate printr-o membrană semipermeabilă, după cum este membrana citoplasmatică, moleculele de solvent se deplasează din compar­ti­men­tul cu concentraţie mică spre compartimentul cu concentraţie mai mare a sub­stan­ţe­lor dizolvate.

Difuziunea simplă se realizează datorită unor gradiente fizice de concentraţie sau electrice. Inegalitatea de concentraţie între două compartimente generează o ener­gie de concentraţie. Această energie propulsează moleculele de solvit dinspre com­par­ti­­­mentul cu concentraţie mare spre cel cu concentraţie mică.

Difuziunea facilitată este o formă de transport pasiv, în care este inclus un trans­portor membranar specific capabil să mărească mult viteza de difuziune a substanţei în cauză. Când concentraţia substanţei transportate creşte foarte mult, survine sa­­tu­­rarea dispozitivului de transport şi viteza de difuziune scade.

Echilibrul Donnan este o formă de difuziune simplă care se produce atunci, când de o parte a membranei există un ion impermeant. O astfel de situaţie apare în cazul celulei, a cărei membrană este impermeabilă pentru anionii organici de dimen­­siuni mari (proteine din interiorul celulei), dar este permeabilă pentru cationi şi anioni. În acest caz starea de echilibru se va realiza în condiţiile unui exces de ioni de K⁺ pe faţa internă şi a unui exces de Cl^- pe faţa externă. Forţele de difuziune astfel generate sunt compensate pentru fiecare specie ionică prin forţe electromotorice dirijate în sens invers.

În urma alterării membranei citoplasmatice, inclusiv a gli­co­calixului, are loc dereglarea integrităţii structurale mem­bra­nare cu abolirea funcţiei de barieră. În consecinţă se permite pătrunderea neselectivă a substanţelor transportate în mod nor­­mal doar prin mecanisme selective de transport (Na,⁺ K⁺, Cl^-, Ca²⁺, Mg²⁺ ), iar ulterior şi trecerea intracelulară excesivă a apei prin osmoză, conducând la distrofia hidropică şi vacuolizarea, deformarea, tumefierea celulei, distrucţia mecanică a citosche­­le­tului. Morfologic aceasta se manifestă prin mărirea volumului ce­­lulei, până chiar la ruperea ei. Succesiv deformării gra­­duale celulare este posibilă “descreţirea”, anihilarea microvilo­zi­­tă­­ţilor unor celule cu pierderea funcţiilor respective (de ex., pier­­derea microvilozităţilor enterocitelor este asociată cu dez­­vol­­­­tarea sin­dro­mului de malabsorbţie, deformarea celulelor epite­li­­ului renal în caz de nefropatii este însoţită de tulburarea reab­sorb­­ţiei).
2. Dereglarea transportului activ transmembranar de substanţe
Transportul transmembranar selectiv de substanţe se efectuează prin funcţiona­rea canalelor ionice şi a pompelor ionice specifice.

Canalele ionice sunt formate de unele proteine integrale din structura membra­­nei, care pot crea căi hidrofile omogene ce traversează membrana ca un tunel, asi­gu­­rând traiectul apos necesar difuziunii pasive a unor molecule simple sau ioni. Există ca­nale specifice pentru fiecare specie ionică principală (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Cl^-). Spe­ci­fi­ci­tatea acestor canale este determinată de caracteristicile macromoleculei proteice ce le constituie, în special de „gura” canalului. Reglarea transferului prin canalele ionice se efectuează prin diferite mecanisme. Atunci, când canalul conţine o subunitate de re­cu­­noaştere – receptor, canalul se deschide la cuplarea acestuia cu un semnal chimic spe­­cific din mediu – hormon sau mediator. O altă modalitate de reglare a activităţii canalelor ionice este cea potenţial dependentă. Astfel, scăderea potenţialului de repaus al celulelor excitabile (neuroni, miocite) mai jos de un grad critic (depolarizare pra­­g­­mală) conduce la deschiderea canalelor de sodiu cu pătrunderea sodiului în cito­­plas­­mă şi generarea potenţialului de acţiune.

O particularitate a cineticii fluxurilor ionice prin canalele membranare este fap­tul că odată activat canalul rămâne deschis un anumit timp, după care se închide automat. Această constantă de inactivitate este caracteristică fiecărui tip de canal, iar amploarea curentului ionilor de Na⁺ în fiecare moment al unei depolarizări depinde de numărul de canale active în momentul respectiv. O dată cu repolarizarea iniţiată şi pe măsura restabilirii potenţialului membranar, probabilitatea deschiderii canalelor indi­vi­duale diminuă, numărul de canale activate simultan scade, iar curentul de sodiu se reduce treptat. Se consideră că ionii de Ca²⁺ ar participa la mecanismele de activare a canalelor de Na⁺ – voltaj – dependente, deoarece reducerea calciului din mediul extra­­celular scade pragul de declanşare al activităţii canalului, în timp ce creşterea con­­­centraţiei calciului tinde să stabilizeze canalul.

În absenţa unei proteine integrale cu rol de canal, transportul pasiv trans­mem­bra­nar se poate realiza dacă ionul este inclus într-o cavitate hidrofilă a unei structuri membranare mobile, al cărei exterior să fie lipofil. Această structură, numită şi trans­por­­tor, încărcându-se cu substanţa transportată pe o faţă a membranei, poate difuza spre faţa opusă unde eliberează substanţa.

Există substanţe numite ionofori, care acţionând la nivelul membranelor natu­ra­le sau artificiale, pot mări de cca 10.000 ori permeabilitatea acestora pentru anumite specii ionice. Din această categorie a ionoforilor fac parte unele antibiotice (ionofori de K⁺ şi de Na⁺). Din preparate de membrane s-a izolat şi un ionofor endogen AX347 – specific pentru ionii de calciu.

Transportul activ transmembranar de substanţe se realizează cu consum de ener­gie metabolică contra gradientelor de concentraţie şi electric. Mecanismele de trans­port activ se efectuează prin activitatea pompelor ionice, care intervin pentru deplasarea transmembranară a unor ioni şi molecule: H⁺, Na⁺ , K⁺ , Ca²⁺, aminoacizi, glu­cide etc. Din cele mai studiate pompe ionice fac parte pompele de Na⁺ - K⁺ şi Ca⁺⁺.

Transportul primar activ transmembranar al Na⁺, K⁺ şi Ca⁺⁺ se efectuează de către enzime speciale – pompe ionice (de ex., K⁺, Na⁺ – ATP-aza de pe membrana citoplasmatică, Ca²⁺ – ATP-aza de pe membrana reticulului endoplasmatic sau sar­co­plas­­matic al cardiomiocitelor), care hidrolizează ATP şi astfel furnizează energia necesară pentru transport. ATP-azele de transport formează conformaţii diferite E₁ şi E₂ cu afinitate diferită pentru Na⁺ şi K⁺. Astfel, conformaţia E₁ a enzimei Na⁺,K⁺-ATP-aza posedă afinitate mărită pentru Na⁺, asociază trei ioni de Na intracelular, şi, reorientându-se (rotindu-se), expune Na⁺ în exteriorul celulei. O dată cu expunerea Na⁺ în spaţiul extracelular enzima se transformă în conformaţia E_2, care îşi pierde afinitatea pentru Na⁺, eliberându-l extracelular, iar concomitent creşte afinitatea pentru K⁺ extracelular. Aceasta conduce la asocierea a 2 ioni de K⁺ din spaţiul extra­celular, ceea ce transformă enzima iarăşi în conformaţia E₁, şi la reorientarea intra­ce­­lu­lară a acesteia cu pierderea afinităţii pentru K⁺, care este eliberat intracelular. Ulterior procesul reverberează, ceea ce duce la funcţionarea continuă cu crearea gradientului de concentraţie intra-extracelulară a Na⁺ şi K⁺. Concomitent, deoarece schimbul de ioni are loc în raport de 3 la 2 pentru Na⁺, intracelular se formează un deficit de ioni de Na şi de sarcini pozitive – acţiunea electrogenă a pompei ionice, ce conduce la formarea diferenţei de potenţial pe ambele suprafeţe ale membranei. Activitatea pom­pei Na⁺-K⁺ asigură gradientul de concentraţie a acestor ioni în celulă şi interstiţiu egal pentru Na⁺ cu 1:20, iar pentru K⁺ – cu 4:1. Pompa este blocată spe­cific de glicozidele cardiace (în spe­cial strofantina G) şi în mod nespecific de dimi­nu­area energogenezei, de ex., de de­cu­­plarea oxidării şi sintezei de ATP.

Pompa ionică Ca²⁺ – ATP-aza funcţionează la fel prin modificarea consecutivă a afinităţii faţă de Ca²⁺, pompând calciul intracelular în exterior şi în reticulul endo- (sarco) plasmatic, asigurând astfel crearea unui gradient considerabil de Ca²⁺ intra­celular faţă de concentraţia acestui ion în spaţiul extracelular şi în reticulul endo- (sarco) plasmatic egal cu cca 1:10.000.
În urma distrucţiei membranei citoplasmatice sunt alterate toate mecanismele de transport activ de substanţe. Consecinţele dereglării transportului activ al substanţelor sunt anihilarea gra­dien­telor de concentraţie a electroliţilor (Na,K,Ca,Cl) între inter­sti­ţiu şi citoplasmă şi citoplasmă şi structurile intracelulare – mi­tocondrii şi reticulul endoplasmatic. Concomitent are loc ani­hi­larea potenţialului electric membranar.

3. Anihilarea gradientului de potasiu

În celula normală raportul concentraţiei potasiului intra­ce­lu­lar şi extracelular este de cca 4:1, ceea ce, de rând cu alţi electro­­li­ţi, creează gradientul electric şi potenţialul de repaus pentru ce­­lulele excitabile şi, de asemenea, este necesar pentru fun­cţi­­ona­­rea mitocondriilor. Echilibrarea concentraţiei potasiului in­tra­celular şi extracelular anihilează potenţialul de repaus al celulei (depolarizare) şi face imposibilă excitaţia celulei (inhibiţie depo­la­ri­zantă). Datorită creşterii concentraţiei ionilor de potasiu în sectorul extracelular, se micşorează şi potenţialul trans­­mem­bra­­nar al celulelor adiacente, mărind excitabilitatea, ce poate ser­vi ca factor de imbold în declanşarea potenţialelor de acţiune. Acest fenomen poate fi observat în cadrul infarctului miocar­dic, în ca­re creşterea concentraţiei potasiului în focarul de necroză con­tribuie la apariţia fibrilaţiilor cardiace.

Pe de altă parte, potasiul eliberat din celule invadează me­diul intern al organismului, inclusiv şi sângele (hiperka­liemie), ceea ce influenţează în mod similar şi alte celule exci­­ta­­­bile distanţate de focarul leziunilor primare (neuroni, cardio­­mioci­­te). Creşterea concentraţiei ionilor de potasiu în sânge ca re­­zultat al eliberării acestora din celule s-a depistat în cadrul traumei mecanice, în stări alergice şi hipoxice, la administrarea dozelor exagerate de hormoni mineralocorticoizi şi glicozide cardiace, fapt ce se manifestă prin modificarea electrocardiogra­­mei şi a elec­troencefalogramei.

3. 
   Anihilarea gradientului de sodiu.
   

În celula normală ra­­por­­tul concentraţiei sodiului in­tra­celu­lar şi extracelular este de cca 1:20, ceea ce, de rând cu gradientul de potasiu şi alţi electro­li­ţi, creează gradientul electric şi potenţialul electric de repaus şi acţiune pentru celulele excitabile. Gra­dien­tul de K⁺ şi Na⁺ este menţinut prin funcţionarea canalelor ionice de Na⁺ şi K⁺ poten­ţial ­dependente şi a pompelor ionice mem­bra­nare selective – Na⁺, K⁺-ATP-aza. Din cauza impermeabilităţii mem­branei cito­plas­­ma­­tice pentru substanţele macromoleculare con­centraţia in­trace­­­lu­lară a proteinelor este mai mare decât în spa­­ţiul extra­ce­lu­lar, ceea ce creează un gradient de concentraţie a proteinelor şi un exces de presiune oncotică intracelulară. În aceste condiţii izo­os­­mo­laritatea hialoplasmei poate fi menţinută prin inter­me­diul con­centraţiei scăzute de sodiu în celulă. Astfel, echi­librul onco-os­motic se menţine prin expulzarea sodiului din ce­lule, mic­şo­ra­rea concentraţiei intracelulare şi creşterea conco­mi­­tentă a con­cen­traţiei extracelulare de ioni de sodiu. Anihilarea gra­di­en­­tului de concentraţie a sodiului la distrucţia membranei este asociată cu pătrunderea intracelulară a acestui element, mă­rind pre­siunea osmotică intracelulară, creând un gradient osmo-on­co­tic, care iniţiază pătrunderea apei în interiorul celulei prin osmo­ză, balonarea celulei, citoliza.

5. Anihilarea potenţialului de repaus