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Publicando ensayos clínicos en forma creíble

El factor que más contribuye a que se puedan publicar los resultados de los ensayos clínicos invisibles y abandonados es la existencia de informes de estudios clínicos (CSRs). Los CSRs son los documentos que produce la industria farmacéutica y que contienen un resumen detallado y completo de la planificación, ejecución y de los resultados de un ensayo clínico [38]. Estos informes tienen una estructura rígida que fue establecida por la industria y por los reguladores en 1995 (Ver la Caja 3), y suelen tener cientos sino miles de páginas. Los productores tienen que entregar los CSRs a la FDA como parte de sus solicitudes de aprobación de un medicamento nuevo. Además la FDA suele requerir el protocolo y los datos de cada uno de los participantes. La EMA no siempre exige la presentación de los datos individuales ni los CSRs [39]. Si bien los académicos no estamos familiarizados con los CSRs, y según nuestra experiencia los estudios patrocinados por entidades no comerciales no suelen tener un CSR, cuando la industria y la FDA quieren saber lo que ha sucedido durante un ensayo clínico acuden al CSR. Cuando los estadísticos de la industria quieren hacer más análisis de la información, pueden utilizar la base de datos que contiene la información individual de cada participante. El resto de nosotros, médicos, investigadores en medicina o salud pública, pacientes, y agencias gubernamentales -exceptuando las agencias reguladoras- e incluyendo las oficinas de evaluación de tecnología, solo pueden utilizar la información que es de dominio público (que en el mejor de los casos consiste en resúmenes de los ensayos en forma de artículos de revistas).

Si bien, de acuerdo con la definición, no hay ninguna publicación que haga referencia a un ensayo no publicado, la inmensa mayoría de ensayos patrocinados por la industria tienen un CSR que incluye información sobre estos ensayos no publicados, pero siempre se han considerado informes secretos [48, 49]. Sin embargo, los juicios y las leyes europeas de acceso a la información han contribuido a que muchos CSRs se hagan públicos, con lo que diversos autores han podido restaurar lo ocurrido. Además, recientemente algunas compañías se han comprometido a publicar sus informes [50, 51]. No todos los CSRs y otros materiales obtenidos están completos. Sin embargo, muchos contienen suficiente detalle para entender lo sucedido durante el ensayo y permitir que cualquiera produzca un manuscrito publicable en una revista.
Nosotros pensamos que es muy importante publicar los estudios abandonados y los que no han sido publicados, incluso si lo único que se puede presentar es un breve resumen de toda la información disponible al público. Sobre todo porque vivimos en un contexto en que la práctica médica y la investigación se basan en las publicaciones, y los ensayos no publicados permanecen mayoritariamente invisibles. No hay una base de datos tipo Pub-med para CSRs de ensayos clínicos no publicados. Es más, muchos investigadores no tienen tiempo para leer cientos o miles de páginas para entender lo que sucedió durante un solo ensayo. Por lo tanto necesitamos algo corto, y entre las alternativas que conocemos lo mejor es un artículo publicado.
Para evitar que los artículos hagan una selección de la información que publican, proponemos que los informes de los artículos se adhieran a los estándares de publicación. Como hay que resumir mucho los informes, a veces en una proporción de 1000 a 1 (Ver Cuadro 2 en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865), resumir un CSR requerirá juicios de valor. Estas decisiones tendrán que transparentarse para que se puedan identificar y discutir los posibles sesgos. La autoría restauradora exige que los que publiquen los artículos incluyan los datos que hayan utilizado en su análisis en un anexo electrónico. Además, debería haber un informe que se pueda auditar y que sea accesible al público, en donde se documenten las partes del CSR (números de páginas y párrafos) que se hayan incorporado en la nueva publicación, esto ayudaría a los autores restauradores a explicitar y transparentar los juicios de valor utilizados para decidir lo que van a incluir en sus resúmenes. Hemos diseñado un modelo de auditoria del informe RIAT (RIATAR), una herramienta para asegurar que los RIATs se realizan sistemáticamente y utilizan la lista de criterios CONSORT para los informes sobre ensayos clínicos aleatorizados (Ver el Appendix en http://www.bmj.com/content/346/bmj.f2865 ) [52].
Facilitar el acceso público a los dos documentos fuentes y al informe de auditoría permite que los lectores encuentren (y verifiquen) la información más detallada y relevante dentro del informe original del CSR. Pensamos que esto debe aplicarse a todos los ensayos clínicos que se publiquen, independientemente de quién sea el autor, y es coherente con llamamientos previos de los editores de revistas para mejorar los estándares de información de resultados [53-57]. Esto permitiría la verificación independiente de la precisión de las publicaciones en revistas y permitiría que se hicieran mejores síntesis de la evidencia y otras formas de investigación [49, 58].

Caja 3. Ensayos Clínicos y CSRs


Una práctica habitual de la industria es escribir los informes de los ensayos clínicos (CSRs), pero no siempre ha sido así. A mediados del siglo pasado, durante los primeros años de los ensayos clínicos aleatorizados, los estudios eran pequeños – los iniciaban, ejecutaban e informaban un puñado de investigadores, con frecuencia de un centro médico académico. Los informes eran cortos y simples – algo que podía explicarse en el espacio de un artículo de una revista científica, y las bases de datos estaban disponibles para quién quisiera consultarlas.

En los 1980s, la complejidad de los ensayos clínicos se disparó. Estudios multicéntricos, ensayos internacionales financiados por la industria y el uso de organizaciones de administración por contrato (contract research organizations o CROs) se generalizó [40, 41]. Mientras en el pasado los que informaban sobre los resultados de un ensayo clínico habían estado involucrados en su ejecución, la participación de los investigadores individuales en los ensayos clínicos multicentricos se limita a un centro de reclutamiento y un solo investigador solo ve la información que se recopila en ese centro, no tiene acceso a la base de datos de todos los centros involucrados en el ensayo [42-45].

En 1995, los reguladores de EE UU, Europa y Japón y los representantes de la industria de medicamentos de esos países establecieron una estructura estandardizada para organizar los CSRs y así simplificar las solicitudes de aprobación de nuevos medicamentos [46]. La longitud y complejidad de los CSRs contribuyó a desarrollar la industria de los escritores médicos pagados, y escritores que no habían participado en el ensayo clínico empezaron a aparecer como autores de los CSRs [47].

Las guías definen a un CSR como “un informe integrado y completo de un estudio realizado en pacientes con cualquier agente terapéutico, profiláctico o diagnóstico. La descripción clínica y estadística, las presentaciones, y el análisis se integran en un informe único. Se incorporan todas las tablas y gráficos en el cuerpo del informe o al final del texto, con anexos que contienen el protocolo, muestras de los informes de caso, información sobre los investigadores, información sobre los medicamentos/productos en investigación – incluyendo los comparadores activos, documentos técnicos sobre el análisis estadístico, publicaciones relacionadas, listas de pacientes, y detalles técnicos del análisis estadístico. El informe final integrado no debe consistir simplemente en juntar el informe clínico y el estadístico” [46].

Los informes RIAT deberían incluir el contexto del estudio para que los lectores entiendan por qué se está restaurando ese ensayo clínico. Esto significa que se deben incluir referencias a publicaciones previas y los detalles y la evidencia del abandono del ensayo. El análisis RIAT debe hacerse de acuerdo con el especificado en el protocolo (incluyendo lo que se haya establecido en las enmiendas). No interesa que se haga ningún otro tipo de análisis, pero si alguien lo hace se debe explicar que se trata de un estudio exploratorio y no pre-especificado. Al mismo tiempo, los autores RIAT pueden querer analizar críticamente los ensayos clínicos sobre los que informan. Esto puede ser útil, pero se debe poder identificar lo que constituye una crítica y se debe incluir en la sección de discusión.
Hay detalles importantes que todavía se tienen que determinar (Caja 4), y aceptamos todo tipo de discusión y sugerencias.
Aspectos que pueden ser controversiales de nuestra propuesta

La idea de escritura restauradora puede entenderse como adueñarse de la responsabilidad y el crédito de lo que han hecho terceras personas, independientemente del patrocinador del estudio, pero esto cambia un poco cuando los ensayos clínicos son financiados por empresas comerciales en lugar de con dinero público. Alguna gente puede pensar que publicaciones basadas en CSRs escritos por otros equivale a robo de propiedad intelectual, pero no puede robarse lo que ya está en el dominio público (y es público porque un juez o alguien de la agencia reguladora ha facilitado su acceso de forma incondicional o porque el patrocinador ha renunciado a sus derechos de confidencialidad). Las discusiones sobre la necesidad de acceso público a los datos de los ensayos clínicos y la propiedad de los datos no ha conseguido resolver el importante y espinoso asunto de cómo se debe manejar el crédito científico [59-61]. La autoría de RIAT no usurpará el crédito de haber realizado el ensayo clínico. Al contrario, servirá para mostrar cuan problemáticos pueden ser los conceptos de autoría y de acceso a información sobre los resultados de los ensayos clínicos. Los autores de RIAT deberán recibir crédito por visibilizar lo que anteriormente era invisible o estaba distorsionado, pero no por ejecutar el ensayo clínico.

En el caso de los ensayos de Roche con oseltamivir hemos identificado ocho niveles de responsabilidad, quizás con un cierto traslape: los que diseñaron el ensayo, los que lo patrocinaron, los que lo ejecutaron, los que analizaron los resultados, los que elaboraron el CSR, los que determinaron la política de publicación, los que decidieron qué partes publicar (y en algunos casos cuales no publicar), los que presentaron los resultados en reuniones y conferencias, y finalmente los que pusieron su nombre en la publicación del ensayo. Ninguno de estos papeles tienen una línea clara de responsabilidad y los autores que publicaron los resultados han confirmado que no tuvieron acceso a los datos originales [45, 62]. En resumen, en el contexto de las empresas modernas de ejecución de ensayos clínicos, la publicación de un artículo en lugar de establecer la responsabilidad de los datos la oscurece.
¿Es la escritura restauradora fundamentalmente diferente de la escritura médica profesional y de “la autoría fantasma”? Una de las diferencias importantes es que los escritores médicos son contratados por los que se beneficiarán de la publicación y los autores restauradores no están contratados. Los autores restauradores también tienen acceso a mayor cantidad de información que los escritores médicos. Otra diferencia es que los escritores médicos tienen el mandato de incluir “mensajes clave” en los manuscritos que se van a publicar [11, 63]. Finalmente, a los escritores médicos no se les reconoce en la publicación y por lo tanto no se les adjudica ninguna responsabilidad por lo que publican. Por el contrario, los autores restauradores se responsabilizan por la publicación de ensayos abandonados, aunque nos referiremos a RIAT para que quede claro que el artículo es un trabajo de restauración, no de autoría primaria. También estamos considerando como reportar la autoría de un RIAT en los currículos vitae, como mínimo este tipo de publicaciones deben colocarse en una sección separada donde se identifican como tales.

Caja 4. Temas que hay que discutir y desarrollar

• 
  Los investigadores que participaron en la investigación original, ¿deberían tener derecho a unirse a un grupo de autores RIAT?
  
• 
  Los autores del RIAT ¿deberían ponerse en contacto con los investigadores originales para obtener ayuda en la interpretación de los documentos del ensayo?
  
• 
  Los ensayos antiguos que se van a someter a un RIAT ¿deberían registrarse en Clinicaltrials.gov? ¿Este registro debería impedir que otros autores restauradores hagan un RIAT utilizando la misma información?
  
• 
  Las CSRs y los informes de auditoría relacionados con el RIAT de un ensayo ¿pueden almacenarse en el servidor de la revista que los publique o deben publicarse en una base de datos pública?
  
• 
  ¿Dónde debería publicarse la declaración para publicar un RIAT?
  
• 
  ¿Cómo deben citarse las publicaciones RIAT? El título de la publicación o la línea donde se identifica el autor ¿debería identificar que se trata de una publicación de un RIAT? En caso positivo ¿Cómo se haría?
  
• 
  ¿Qué otras medidas y precauciones deben tomar los autores de los RIAT para asegurar la confidencialidad de los datos individuales de los pacientes y las formas del informe clínico que están disponibles al público?
  
• 
  En el caso de artículos que tienen información equivoca ¿Cuánto detalle tiene que incluirse en el RIAT sobre los errores de publicación?
  
• 
  Los autores de RIAT ¿deberían obtener la aprobación de un comité de ética en investigación antes de publicar un ensayo clínico que se desconoce si se realizó en base a criterios éticos?
  

Una publicación reciente de un grupo de industrias y de editores de revistas médicas identifica “diez recomendaciones para mejorar la credibilidad de la investigación clínica patrocinada por la industria” para minimizar los sesgos [64]. Sin embargo, sus recomendaciones son demasiado tímidas para solucionar este tipo de problemas. No dicen nada sobre los ensayos clínicos abandonados e ignoran la responsabilidad de corregir los sesgos que persisten en las publicaciones recientes de ensayos clínicos. Es más, su recomendación de hacer pública la información se limita a publicar artículos en revistas científicas, en lugar de los CSRs, los datos individuales de los participantes, los folletos o volantes sobre los investigadores, informes de casos, y muchos otros documentos semi-secretos que pueden contribuir a que los lectores entiendan los ensayos clínicos y como se ubican en la investigación o en el proceso de aprobación de un medicamento nuevo – es decir, la fiabilidad en los datos publicados dependerá del nivel de confianza y no habrá posibilidad de verificarlos.
La publicación de los CSRs ¿facilitará la realización de análisis subsecuentes malintencionados o sesgados (como hallazgos espurios por haber limpiado los datos)? Retamos a los lectores a que nos presenten un ejemplo en el que el hecho de compartir la información de un ensayo clínico hecho público haya resultado en daños significativos para la salud pública.
Si RIAT evoca el espectro de explotación de datos, conviene recordar que en este momento no tenemos forma de juzgar la fidelidad del proceso de sintetizar miles de páginas de un ensayo clínico en una publicación para una revista. La publicación RIAT es importante incluso para ensayos que no estén bien hechos o sean poco éticos, que muchos editores pueden considerar que no merecen ser publicados. Sin que haya un documento público donde se establezca que el ensayo clínico se ha realizado mal, los investigadores se preguntarán cual ha sido el valor del estudio. En este caso un informe breve (sin resultados si estuvieran sesgados) sería suficiente.
Finalmente, algunos pueden decir que una publicación RIAT cuando el estudio original estaba sesgado podría enmarañar el record de publicaciones sin aportar beneficios claros, especialmente en los ensayos clínicos más viejos. Pensamos que corregir los informes científicos es más importante que ignorar las imprecisiones. Si la información de apoyo sostiene lo que se dice en la publicación RIAT, borrar las dudas sobre cuál es la publicación correcta no debe representar ningún problema.
Llamado a autores restauradores y a revistas participantes

La información que hemos obtenido (Cuadro 1) relata una fracción de los muchos ensayos clínicos abandonados. Queremos que otros se unan a nuestra iniciativa y compartan los documentos que han obtenido de fuentes públicas que tienen que publicarse o re-publicarse, y que nos ayuden a escribir. Necesitamos voluntarios para hacer lo que otros deberían haber hecho, hacer que los informes de ensayos clínicos sean visibles y accesibles.

La litigación y la libertad de información prometen poner cantidades crecientes de información en el dominio público. Esta realidad exige que se determine con urgencia qué representa este nuevo repositorio y como debe funcionar. ¿Debería haber un solo repositorio central para todos los documentos que antes eran confidenciales? Y de ser así, ¿quién puede o debe ser el encargado de mantenerlo, indexar la información y mantener la base de datos pública y procedente de documentos regulatorios y legales? Las decenas de millones de páginas de documentos internos de la industria tabacalera que se publicaron en 1998 ilustran la enormidad y la importancia de este reto [65].
El apoyo de los editores de revistas al concepto de autoría restauradora ayudará a completar la información y corregir el record científico. Las revistas pueden dar a conocer su deseo de recibir publicaciones RIAT incluyendo la información en las instrucciones para los autores. Sugerimos que las revistas soliciten a los autores restauradores que indiquen si el ensayo ha sido abandonado, el origen de los datos que se han utilizado para escribir el RIAT (para asegurar que son de dominio público), y que están de acuerdo en entregar el CSR y el resto de datos que hayan utilizado para escribir el manuscrito y un documento de auditoria explicando los datos que se utilizaron. Sugerimos que los autores, para no perder tiempo ni hacerlo perder a los editores, se comuniquen con los editores para discutir su caso.
Nuestra declaración para publicar será el primer paso hacia un debate abierto sobre un tema que afecta a todos y que por mucho tiempo solo ha estado al alcance de personas que trabajan en secreto.
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