Kalp damar sistemine etkiLİ İLAÇlar

Alüminyum nikotinat^+ Nikotinik asit alüminyum tuzu
Eritril nikotinat^+ 1,2,3,4-Butantetraol tetranikotinik asit
İnozitol nikotinat^+ 1,2,3,4,5,6-Siklosiklohekzanhekzaol hekzanikotinat

Bametan⁺ Sentezi :


Nikotinil alkol⁺ Senezi :

Nikotinil alkol bir prodrug’tır. Vücutta çeşitli oksidazlarla nikotinik aside metabolize olarak etkisini gösterir. Periferik vazodilatör etkisi bilinmektedir. Cilt döküntüleri, bulantı, kusma ve hipotansiyon yan etkileridir. Tartarat tuzu şeklinde kullanılır.
Siklandelat⁺ Sentezi :


2. ß-Adrenerjik reseptör antagonistleri :
Bu grup ilaçlar, ß₂-adrenerjik reseptörlerde seçici antagonist etki gösterirler. Etkileri özellikle çizgili kaslarda daha belirgindir. Bu grup ilaçlardan Bufenin, damar düz kasında ß-adrenerjik reseptörleri antagonize ederek etkisini gösterir. İç kulağın dolaşım bozukluklarının tedavisinde de kullanılmaktadır.

Bileşik Formül

İfenprodil^+ 2-(4-Benzilpiperidino)-1-(4-hidroksifenil)propanol
Bufenin^+ N-[2-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1-metil-4-fenilbutil amin
Bufeniyot^+ N-[2-Hidroksi-2-(3,5-diiyodo-4-hidroksifenil)-1-metiletil]-1- metil-4-fenilbutil amin

İfenprodil⁺ Sentezi :


3. Kalsiyum antagonistleri :
Kalsiyum kanal blokajı ile arteriyol düz kaslarda gevşeme yaparak vazodilatör etki gösterirler. Bu grup bileşiklerden sinnarizin ve flunarizin kalpten çok periferik damarlar üzerinde vazodilatör etki yaparlar. Antihistaminik özellikleri de vardır.

R= H : Sinnarizin⁺ : 4-Benzhidril-1-sinnamil piperazin

R= F : Flunarizin⁺ : 4-(4,4’-Difluorobenzhidril)-1-sinnamilpiperazin

4. Adrenerjik nöron blokörleri :
Bu grupta yer alan rezerpin, guanetisin ve Metildopa gibi bileşiklere antihipertansif ilaçlar kısmında değinilecektir.Bu grup ilaçlar, özellikle Raynaund hastalığında endikedir.
5. α-Adrenerjik reseptör blokörleri :
α-Adrenerjik reseptör bakımından zengin damar yataklarında etki gösteren ilaçlardır. Raynaud hastalığı ve perniyo’da ( soğuk neticesi vücut ısısındaki düşme sonucu ortaya çıkan vazospastik bir rahatsızlıktır.) etkilidirler. Fenoksibenzamid bu grubun en önemli üyelerindedir ve adrenerjik ilaçlar kısmında bahsedilmiştir.Bu gruba bir başka örnek timoksamindir.
Timoksamin⁺ : 1-Asetoksi-2-metil-4-(2-dimetilaminoetoksi)-5-izopropilbenzen


Sentezi :


5. Değişik yapıda ilaçlar :
Piperazin türevleri
Bu grup ilaçlardan piribedilin Parkinson hastalığında kullanıldığı bildirilmektedir.
Piripedil⁺: 1-(3,4-Metilendioksibenzil)-4-(2-primidil)piperazin


Sentezi :

Prostaglandin türevleri : Özellikle Raynaud hastalığı, Buerger hastalığı (Tromboangitis obliterans : Küçük arter ve venlerde iltihabi değişiklikler sonucu damar duvarının kalınlaşması ve damarın daralması ile kan akımı ve doku beslenmesi engellenir. Şiddetli ağrı ve bacaklarda nekroz ortaya çıkar) ve periferik arter hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadırlar.

Ksantin türevleri : Periferikvazodilatör olarak kullanılan ksantin türevlerinden pentoksifilin, kan viskozitesini azaltarak kanın akış özelliklerini değiştirir.Raynaud hastalığı ve iskemik ataklarda kullanılır.Antihipertansif ilaçların etkisini potansiyelize eder.

Ksantil nikotinat^+ 7-(2-Hidroksi-3-[N-(2-hidroksietil)-N-metilamino]propil)teofilin nikotinat
Pentoksifilin^+ 1-(5-Oksohekzil)-3,7-dimetilksantin
Pentifilin^+ 1-Hekzil-3,7-dimetilksantin

Ksantil nikotinat⁺ sentezi :

Periferik ve serebral hastalıkların yanı sıra hiperlipedimi tedavisinde de kullanılır.
Pentoksifilin⁺ sentezi :


Pentifilin⁺ sentezi :



Diğer ilaçlar
Pek çok değişik yapıda periferik vazodilatör ilaç bulunmaktadır. Örneğin betahistin, histamine benzer etkiye sahiptir. Buflomelid, platelet agregasyonunu inhibe eder ve serebrovasküler hastalıklarda ergot alkaloidlerinden daha etkilidir. Naftidrofuril ise Alzheimer hastalığı ve akut felçte kullanılmaktadır.

Bensiklan^+ 1-Benzil-1-(3-dimetilaminopropiloksi)sikloheptan
Betahistin^+ 2-(2-Metilaminoetil)pridin
Buflomedil^+ 4-(1-pirolidinil)-1-(2,4,6-trimetoksifenil)butanon
Butalamin^+ 5-[(2-Di-n-butilaminoetil)amino]-3-fenil-1,2,4-oksadiazol
Siklonikat^+ 3,3,5-Trimetilsiklohekzil nikotinat
Suloktidil^+ 1-(4-izopropiltiyofenil)-2-oktilaminopropanol
Setiedil^+ 2-(Hekzahidro-1H-azepin-1-etil)etil- α-siklohekzil-3-tiyofen asetat
Sildenafil^+ 1-[[3-(4,7-Dihidro-1-metil-7-okso-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]primidin-5-il-4-etoksifenil]sülfonil]4-metilpiperazin
Vardenafil^+ 2-[2-Etoksi-5-(4-etilpiperazinilsülfonil)fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f]-1,2,4]-triazin-4-on

Sildenafil sentezi :


Müstahzarlar
Bensiklan: Angiodel (Organon)

Betahsitin: Betaserc (Eczacıbaşı), Vasoserc (Abdi İbrahim)

Flunarizin: Sibelium (Eczacıbaşı)

İnozitol hekzanikotinat: Hexanisit (İbrahim Ethem)

Ksantil nikotinat: Coplan (Bilfar)

Naftidrofuril: Praxilen (İlsan)

Nikotinil alkol: Ronical (Rosche)

Pentoksifilin: Azupental Retard (Eba), Pentox (Abdi İbrahim), Trentilin (Santa Farma)

Piribedil: Trivastal (Servier)

Siklandelat: Siklospazmol (Organon)

Sildenafil: Viagra (Pfizer), Sildegra (Fako), Vigranda (Eczacıbaşı)

Sinnarazin: Sefal (Nobel)

Vardenafil: Levitra (Bayer)

ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR
Hipertansiyon , sistemik arteriyal kan basıncının yükselmesi olarak tanımlanabilir. Hipertansiyon inmelerin en temel nedenidir; koroner arter hastalığına yol açar , sonuçta miyokard infarktüsü ve ani kalp durmalarına neden olur. Dünya Sağlık Örgütü , sistolik basıncın 160 mmHg , diastolik basıncın 95 mmHg ‘yı aşması durumunu hipertansiyon olarak nitelendirmiştir.

Kalp-damar sistemi , fonksiyonel özelliklerine göre düşük ve yüksek basınç sistemi olmak üzere 2 ‘ye ayrılır. Tüm vücut dolaşımının arter ve arteriyoller yüksek basınç sistemine , vücut pulmoner dolaşımın ven ve venülleri düşük basınç sistemine aittir. Kan , kalpten damarlara düzenli olarak pompalanmakla beraber , diyastol sırasında kanın akışına bir engel olmamaktadır. Bu arterlerin elastik olmasına dayanır. Kalbe yakın arterler , kalbin her bir çarpmasını takiben akan kanın basıncıyla gerilmektedir. Bir sonraki diyastol sırasında , arterler daralarak kanın ileri doğru hareketini sağlamaktadır. Kanın aorta belirli aralıklarla pompalanması basınçta düzensizlikler ve hacimde değişikliklere yol açar. Basınçtaki bu değişiklikler , arteriyal kan basıncı değerlerinin saptanmasına olanak sağlar. Sistol sırasındaki maksimum basınç sistolik , minimum değer ise diastolik basınç olarak bilinir.

Arteriyal kan basıncını oluşturan temel parametreler ; kalp debisi ve periferik damar direncidir (PDD).Antihipertansif ilaçlar bu parametrelerden birini yada her ikisini değiştirir. Kan basıncı mekanizması feedback mekanizmasıyla tanımlanabilmektedir. Kan basıncı değeri aorttaki baroreseptörlerle belirlenip MSS’de dolaşım merkezlerine sinir impulsları olarak aktarılır. Dolaşımı kontrol eden mekanizmalar , medulla oblangata ve komşu beyin sapında bulunur. Buradaki vazomotor merkezin aktivasyonu , sempatik tonusun artmasına neden olur , periferik direnç ve kalp verimi artar. Sonuçta , kan basıncı artar. İnhibe edici merkezin uyarılması kan basıncında düşmeye neden olur.
Hipertansiyon 2 tiptir :

• 
  Esansiyel veya primer hipertansiyon (idiopatik hipertansiyon) : Nedeni bilinmemektedir. PDD yükselmesine bağlıdır.Vücut ağırlığını azaltma , tuz kısıtlaması, sigara , alkol ve yağlı yiyeceklerden kaçınma , egzersiz gibi hususlara dikkat edilmelidir.
  
• 
  Sekonder (semptomatik) hipertansiyon : Primer bir hastalık sonucu organdaki patolojik değişiklikler sonucu ortaya çıkar.
  

Kan basıncını belirleyen mekanizmalar MSS , renin-anjiyotensin sistemi , böbrek sıvı hacmi ve damardaki lokal olaylardır. Kan basıncının regülasyonu aşağıdaki mekanizmalarla sağlanmaya çalışılır :

• 
  Otonom sinir sistemi merkezi kontrolü sağlanır
  
• 
  Baroreseptör refleks etkilenebilir
  
• 
  Kalp atım hacmi ayarlanmaya çalışılır
  
• 
  Periferik damar direnci ayarlanır
  
• 
  Tuz ve sıvı hacmi artışı ayarlanır
  
• 
  Renin-anjiyotensin sistemi düzenlenmeye çalışılır.
  

Antihipertansif ilaçlar primer etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılırlar :

• 
  Diüretikler
  
• 
  Merkezi sempatolitik ilaçlar
  
• 
  Adrenerjik nöron blokörleri
  
• 
  Adrenerjik reseptör blokörleri
  
  • 
    ß-Adrenerjik reseptör blokörleri
    
  • 
    α-Adrenerjik reseptör blokörleri
    
• 
  Direkt etkili vazodilatörler
  
  • 
    Arteriyel vazodilatörler
    
  • 
    Arteriyel ve venöz vazodilatörler
    
• 
  Renin-anjiyotensin sistemine etki eden bileşikler
  
• 
  Damar düz kasına etkili bileşikler
  
• 
  Diğer ilaçlar
  

1. Diüretikler :
Diüretikler tek başına kullanıldıklarında antihipertansif etki taşırlar , ayrıca diğer antihipertansif ilaçlara yanıtı arttırırlar. Diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkilerinin mekanizması açık değildir. Bu ilaçlar esas olarak böbrek tübüllerine etkiyle Na⁺ ve su kaybına neden olurlar ve başlangıçta ekstraselüler hacmi ve kalp debisini azaltırlar. Vücutta total Na⁺ miktarının düşmesi hücre içi Ca⁺² derişimini azaltır. Hücreler kontraktil uyarıya karşı daha dirençli hale gelir ve hücre membranındaki reseptörlerin vazokonstriktör uyaranlara ( Noradrenalin , adrenalin , anjiyotensin vb ) afinitesi düşer.

İndapamit⁺ : 3-(Aminosülfonil)-4-kloro-N-(2,3-dihidro-2-metil-1H-indolil) benzamit

Tiyazit benzeri antihipertansif etkisi olan diüretik bir ilaçtır. Mono hidratı şeklinde diğer antihipertansif ilaçlarla kombine olarak kullanılır.

Sentezi :



2. Merkezi Sempatolitik İlaçlar :
Orta ve ağır hipertansiyon tedavisinde en temel yaklaşımlardan birisi sempatik sinir sistemi fonksiyonlarını inhibe eden bir ajan kullanmaktır. Santral etkili sempatolitikler SSS ‘ ye kolayca geçerler ve α₂- reseptörleri uyarırlar ; periferik sempatik sinir sistemine giden vazokonstriktör tonüsü inhibe ederek etki oluştururlar. Kan basıncını düşürmenin yanı sıra kalp hızını azaltırlar.
2.1. Metildopa ve benzerleri :
Metildopa⁺: S (-) -3-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilalanin

Metildopa dopa dekarboksilaz enzimi ile metabolizasyona uğrayarak metil dopamin ve α-metilnorepinefrine dönüşür. Oluşan metabolitler gerçek nörotransmittere ( norepinefrine ) benzer etki yaratarak antihipertansif etkiye neden olmaktadır. Metildopa vasküler direnci düşürür. Etil esteri ilaç olarak tedaviye girmiştir.
Sentezi :



Rilmenidin⁺: N-(Disiklopropilmetil)-4,5-dihidro-2-oksazolamin

Hafif ve orta şiddette esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

Sentezi :


2.2. İmadazolin türevleri :
MSS’de α-reseptör etkili olan imidazolin türevi ilaçlar , daha çok α2-adrenoreseptör agonisti olup beyinde vazokonstriktör uyarıları inhibe ederler. Bu ilaçlar , kardiyak verim ve periferik direnci düşürürler. Bu etkileri ile antihipertansif olmaları yanında , göz içi basıncını azalttıkları için glokom tedavisinde de kullanılırlar. Ayrıca migren ile opiyat , alkol , benzodiazepin ve sigara bırakma tedavisinde de kullanılırlar.
İmidazolin türevi antihipertansif ilaçlar aşağıdaki temel yapıyı taşırlar.

Bileşik Kimyasal İsim R

Klonidin^+		2-[2,6-Diklorofenil)amino]-2-imidazolin
Tolonidin^+	2-(2-Kloro-4-metilfenil)amino-2-imidazolin
Moksonidin^+	2-[(2-metil-4-metoksi-6-kloro-5-primidinil)amino] -2-imidazolin
Tiyamenidin^+	2-[(2-Kloro-4-metil-3-tiyenil)amino] -2-imidazolin
Lofeksidin^+	2-[1-(2,6-Diklorofenoksi)etil]-2-imidazolin
Fentolamin^+	2-(3-Hidroksifenil)-N-(p-tolil)anilinometil -2-imidazolin

Klonidin⁺ Sentezi :

Klonidin, periferik ve merkezi sinir sisteminde ,vazomotor merkezindeki α-adrenoreseptörleri uyararak kan basıncını düşüren kısmi agonist bir ilaçtır. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Antihipertansif olarak kullanılışının yanı sıra migren profilaksisinde terapötik değeri vardır.
2.3 Guanidin yapısı taşıyanlar :
Bu bileşikler , her ne kadar klonidinden daha zayıf α₂ reseptör agonist antihipertansif etkili bileşiklerse de önemli avantajları , periferik etkilerinin hiç olmaması ve sadece merkezi α₂ reseptör agonist olmalarıdır.
Guanoksabenz⁺:1-[(2,6-Diklorobenziliden)amino]-3-hidroksiguanidin

Merkezi etkili bir hipertansif ilaçtır. Hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır

Sentezi :




Guanfasin⁺: [(2,6-Diklorofenil)asetil]guanidin

Merkezi etkili antihipertansif bir ilaç olup klodine benzer etkiler gösterir. Antihipertansif etkisi büyük oranda α₂-reseptörleri merkezi olarak uyarmasına bağlıdır; sonuçta periferik direnci düşürür.

Sentezi :


Guanobenz⁺:[(2,6-Diklorobenziliden)amino]guanidin


Sentezi :

3. Adrenerjik nöron blokörleri :
Bu ilaçlar periferde postgangliyonik adrenerjik sinir ucundan Noradrenalin salınıvermesini inhibe eder.bu ilaçlar esas olarak adrenerjik sinir ucuna aktif , enerji gerektiren , Noradrenalin pompası tarafından selektif olarak alınır , veziküllerde depolanır ve sinir uyarıldığında Noradrenalin yerine salınarak Noradrenalin’in sempatik etkilerini önler.

3.1 Rezerpin ve türevleri :
Rezerpin , özellikle tropik bölgeler florasında yaygın olarak bulunan Rauwolfia serpentina köklerinden elde edilen bir alkoloittir. Bitki köklerinin Uzak Doğuda , uzun yıllardan beri psikoz ve hipertansiyon tedavisinde kullanılışı bilinmektedir. Rauwolfia alkoloitlerinin kan basıncını düşürücü özelliği olan en önemli bileşiği rezerpindir. Rezerpinin yarı sentetik türevleri ise resinnamin ve sirosingopindir. Bu ilaçlar diüretiklerle beraber orta dereceli hipertansiyon tedavisinde kullanılırlar. Rezerpin , adrenerjik nöron blokörüdür. Rezerpin ve yarı sentetik türevleri , Noradrenalin ve dopaminin veziküllere geri depolanmasını inhibe eder. Bu özelliği periferde gösterdiği gibi MSS’de gösterir.

Rezerpin türevi antihipertansif ilaçlar aşağıdaki temel yapıyı taşırlar.

Bileşik R

Rezerpin^+ (13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)-oksi]yohimban-16-karboksilikasit metil esteri
Sirosingopin^+ (18-[[4-[(etoksikarbonil)oksi]-3,5-dimetoksibenzoil]oksi]-11,17-dimetoksi-yohimban-16-karboksilik asit metil esteri
Resinnamin^+ (13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3(3,4,5-trimetoksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilikasit metil esteri
Rescimetol^+ (13ß,16ß,17α,18ß,20α)-11,17-dimetoksi-18-[[1-okso-3-(3-metoksi-4-hidroksifenil)-2-propenil]oksi]-3,20-yohimban-16-karboksilik asit metil esteri

Resinnamin⁺ Sentezi :




3.2 Guanidin türevleri :
Bu gruptaki bileşikler , Noradrenalin’in veziküllerden boşalmasını sağlar ve sinapslardan geri alınımını inhibe ederler. Ayrıca sinirlerde akson membranında transport mekanizmasını da inhibe ederler.

Bileşik Formül

Guanetidin^+ [2-(Hekzahidro-1(2H)azosinil)etil]guanidin
Guanoksan^+ [(1,4-Benzodioksan-2-il)metil]guanidin
Debrisokin^+ 1,2,3,4-Tetrahidro-2(1H)-izokinolinkarboksamidin

Guanidin türevi antihipertansiflerin bir kısmı aşağıdaki genel yapıya sahiptir.

Bileşik R R’ R’’

Guanoktin^+ 1,1,3,3-Tetrametil-butilguanidin		-H	-H
Betanidin^+ 1-Benzil-2,3-dimetilguanidin			-CH3	-CH3
Guanoksifen^+ 3-Fenoksipropilguanidin			-H	-H

Guanetidin⁺ Sentezi :

Guanoksan⁺ Sentezi :

Debrisokin⁺ Sentezi :

4. Adrenerjik Reseptör Blokörleri :
Bu ilaçlar periferde adrenerjik sinir sonlanmalarında efektör organdaki postsinaptik adrenerjik reseptörleri bloke ederek sempatik tonusu inhibe ederler. Etkiledekleri reseptör türüne göre 3 grupta incelenirler : 1. α-adrenerjik reseptör blokörleri 2. ß-adrenerjik reseptör blokörleri 3.α- ve ß-adrenerjik reseptör blokörleri.
4.1 ß-Adrenerjik Reseptör Blokörleri :
ß-blokörlerin bazıları seçici etkili olup etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Periferik damar direncini azaltarak kalp debisini arttırdığı şeklinde görüşler vardır. Bu etkilerini gösterirken , renin salgılanmasını inhibe ettikleri görüşü ağırlık kazanmıştır. Esansiyel hipertansiyonun tüm tiplerine etkili oldukları bulunmuştur.etkileri geç başlamaktadır. Proplanolol , hem ß₁-hem de ß₂-adrenoreseptörlerdeki kateşolaminleri antagonize eder. Kalp debisi azalması sonucu kan basıncı düşer.
4.2 α- Adrenerjik Reseptör Blokörleri :
Bu ilaçlar arteriyol ve venüllerdeki α₁ reseptörleri bloke ederek arteriyoler rezistans ve venüler kapasitansı azaltırlar. Bu olay , refleks olarak kalp hızı ve plazma renin aktivitesinde artışa neden olur. Postüral hipotansiyona neden olurlar.
4.2.1 Aminokinazolin yapısı taşıyan ilaçlar :
Bu bileşikler post-sinaptik α₁-reseptör blokörler olup , periferik damarları genişleterek antihipertansif etki gösterirler. Presinaptik α₂-reseptörleri bloke etmezler.

Aminokinazolin yapısı taşıyan antihipertansiflerin genel yapısı aşağıdaki gibidir.

Bileşik R R’

Prazosin^+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- 4-(2-furoil) piperazin		-H
Terazosin^+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)- 4-(2-tetrahidrofuroil) piperazin			-H
Bunazosin^+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil) hekzahidro-4-(1-oksobutil)-1H-1,4 diazepin			-H
Trimazosin^+ 4-(4-Amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinazolinil)-1-[(2-hidroksi-2-metil)propoksikarbonil]piperazin			-OCH3
Doksazosin^+ 1-(4-Amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksan-2-il)karbonil]piperazin			-H

Prazosin⁺ sentezi :

Prazosin α-adrenerjik antagonisti bir antihipertansiftir. Postsinaptik α-adrenoreseptörleri seçici ve kompetetif olarak bloke eder. Kan basıncında hızlı düşmeye neden olur. Damar düz kaslarını gevşeterek periferik damar direncini azaltır. Arter ve venleri gevşetir. Hipertansiyonun tüm tiplerinde konjestif kalp yetmezliğinde ve Raynoud hastalığında kullanılır.

4.2.2 İndol yapısı taşıyanlar :


İndoramin⁺ : 3-[2-(4-Benzamidopiperidino)etil]indol

İndoramin α₁-adrenoreseptör blokörü bir ilaç olup , hipertansiyon tedavisinde hidroklorür tuzu şeklinde kullanılır. Postsinaptik α_1-reseptörler üzerine seçici ve kompetitif olarak etki gösterir. Aynı zamanda histamin H₁ reseptörlerinin kompetitif antagonistidir. Seratonin ve norepinefrin uptake inhibitörünün zayıf antagonisti etkiye de sahiptir.

Sentezi :


5. Direkt etkili vazodilatörler
5.1. Arteriyel vazodilatörler :
Esas olarak arteriyel düz kasında direkt etkiyle gevşemeye neden olarak sistemik damar direncini düşürürler. Arteriyel direncin ve dolayısıyla kan basıncının düşmesi baroreseptör aracılıklı refleks sempatik yanıtı ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini devreye sokar. Bu kompansatuvar yanıt vazodilatörlerin antihipertansif etkisini azaltır. Bu nedenle bu ilaçlar kompansatuvar yanıtı inhibe eden diğer antihipertansiflerle kullanılmalıdır.

Hidralazin⁺:1-Hidrazinoftalazin

Hidralizin , periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir. Arterlerde dilatasyon yapıcı etkilerine karşın vönöz damarların tonusu üzerine etkisi yoktur. Hidralizin ve analogları mutlaka diüretik ve ß blokörlerle takviye edilmelidir. Diüretiklerle birlikte konjestif esansiyel hipertansiyon tedavisinde etkilidirler.

Sentezi :


Dihidralazin⁺:1,4-Dihidrazinoftalazin

Bilinen ilk antihipertansif ilaçlardandır. Direkt etkili bir vazodilatördür. Hidralazin gibi periferik damar direncini azaltarak etki gösterir. Hidroklorür ve sülfat tuzu şeklinde kullanılır.

Sentezi :


Minoksidil⁺:2,4-Diamino-6-piperidinoprimidin-3-oksit

Antihipertansif etkisi 1965 de bulunmuştur. Etki bakımından Hidralizine benzer ancak ondan daha güçlüdür. Damar düz kasını gevşetir. Direkt etkili düz kas gevşeticisidir.

Sentezi :

Diazoksit⁺:7-Kloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiyadiazin-1,1-dioksit

Arteriyel düz kaslarda gevşeme yapar. Damar kasında ATP ye duyarlı potasyum kanallarını açarak etkisini gösterir. Direkt etkisiyle arteriyolleri gevşetir.

Sentezi :


5.2 Arteriyel ve venöz vazodilatörler :
Sodyum nitroprusiyat⁺

Na₂[Fe(CN)₅]NO

Damar düz kasında ve platetlerde , guanil siklazı aktive ederek platelet agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyona neden olur. Arter ve venlerde vazodilatasyon yapar.
Kromakalim⁺: 2,2-Dimetil-3-hidroksi-4-(2-oksopirolidinil)-6-siyanobenzopiran

Renal ve gastrointestinal sistem damar düz kasını gevşetir. Antihipertansif olmasının yanında angina pektoris, kolon sendromu ve bronşiyal düz kaslarda neden olduğu gevşemeye bağlı olarak bronşiyal astma da kullanım alanı bulmuştur. Klinik deneme aşamasında olan bir ilaçtır.

Sentezi :


Pinasidil⁺: N-Siyano-N’-(4-piridil)-N’’-(3,3-dimetil-2-butil)guanidin

Periferik vazodilatör bir ilaç olup doza bağlı kan basıncı düşmesine neden olur. Aynı zamanda anti aritmik özellikte taşımaktadır.
Sentezi :


6. Renin-Anjiyotensin Sistemine Etkili İlaçlar :
6.1 Anjitensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri :
Anjitensinojen , plazmada bulunan α₂ globülin yapısında bir maddedir. ACE , kininaz II veya dipeptidil karboksipeptidaz olarak da bilinir. ACE inhibitörleri , anjiyotensin II oluşumunu engelleyerek , kan basıncını doğrudan etkilerler. Ayrıca adrenal bezlerden aldosteron salgılanmasını azaltırlar. Vücutta buluna nötral peptidaz enzimi de ACE gibi işlev görür ve peptit hidrolizi yapar. Anjiyotensin II oluşturur.Anjitensin II ve III aldosteron salınımını uyarır. Hücre dışı sıvı hacmi ve kan basıncı artar. Anjiyotensin I , II , III ; kan ve dokularda bulunan anjiyotenazların etkisiyle parçalanır. Anjiyotensin II , arteriyolleri daraltarak vazokonstriksiyona neden olur. Ayrıca anjiyotensin II’den aminopeptidazlar etkisiyle anjitensin III meydana gelir. Renin , anjiyotensinojene etki eder ve anjiyotensin I oluşur ; bunun dönüştürücü enzimle reaksiyonu sonucu anjiyotensin II oluşur. Anjiyotensin I’in pesör etkisi olmadığı halde anjiyotensin II presör etkilidir.
Aşağıda bazı ACE inhibitörü ilaçlar verilmiştir ;

Bileşik Formül

Kaptopril^+ (2S)-1-(3-merkapto-2-metilpropiyonil)-L-pirolin
Enalapril^+ (S)-1-[N-[1-(karbetoksi)-3-fenilpropil]-L-alanil] -L-pirolin
Lizinopril^+ (S)-1-[N^2-(1-karboksi)-3-fenilpropil-L-Lizil] -L-pirolin dihitrat
Silazapril^+ (1S,9S)-9-[[(S)-1-karboksi-3-fenilpropil]amino] -oktahidro-10-okso-6H-piridazino[1,2 a] [1,2]diazepin-1-karboksilik asit 9-etil ester
Trandolopril^+ [2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aß]] -1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oksopropil]oktahidro-1H-indol-2- karboksilik asit
Kuinapril^+ [3S-[2[R*(R*)],3R*]]-2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin karboksilik asit
Ramipril^+ [2S-[1[R*(R*)],2α,3αß,6αß]] -1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oksopropil]oktahidrosiklopenta[b]-pirol-2-karboksilik asit
Benazepril^+ [S-(R*(R*)]-3-[[1-(etoksikarbonil) -3-fenilpropil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-okso-1H-1-benzazepin-1-asetik asit
Temokapril^+ [2S-[2α,6ß(R*)]]-6-[[1-(etoksikarbonil) -3-fenilpropil]amino]tetrahidro-5-okso-2-(2-tienil)-1,4-tiyazepin-4(5H)-asetik asit
Fosinopril^+ [1[S*(R*)],2α,4ß]-4-sikloheksil-1-[[[2-metil-1- (1-okso-propoksi)propoksi] (4-fenilbutil)fosfinil]asetil]-L-pirolin
Perindopril^+ [2S-[1[R*(R*)],2α,3aα,7aß]] -1-[2-[[1-(etoksikarbonil)-butil]amino]-1-oksopropil]oktahidro-1H-indol-2-karboksilik asit
Alacepril^+ (S)-N-[1-[3-(asetiltiyo)-2-metil-1-oksopropil] -L-pirolil]-L-fenilalanin
Moeksipril^+ 2-[2-[[1-(etoksikarbonil)-3-fenilpropil]amino]-1-oksopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoksi-3-isokinolin karboksilik asit

Kaptopril⁺ Sentezi :

İlk bulunan ACE inhibitörüdür. Bir ön ilaçtır. Esansiyel ve renal hipertansiyonun yanı sıra konjestif kalp yetmezliğinde kullanılır. Uzun etkili olup periferik damar direncini azaltarak etkisini gösterir.

6.2 Renin inhibitörleri :
Bu gruptaki bileşikler , renin oluşumunu inhibe ederek , anjiyotensinojen oluşumunu azaltırlar.
6.3. Anjiyotensin II antagonistleri :
Bu gruptaki ilaçlar AT1-reseptörlerini bloke ederek vazodilatasyon , böbrekte su-tuz atılımında artma , plazma hacminde azalma sonucu kan basıncında düşmeye ve anjiyotensinin oluşturduğu hücresel hipertrofide azalmaya neden olurlar.

Anjiyotensin II antagonistlerinin genel yapıları aşağıdaki gibidir ;

Bileşik R

Losartan^+ 2-Butil-4-kloro-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol
İrbesartan^+ 2-Butil-3-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-1,3-diazaspiro[4,4]non -1-en-4-on
Kandersartan^+ 2-Etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-benzimidazol -7-karboksilikasit
Valsartan^+ N-pentanoil-N-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-L-valin
Telmisartan^+ 4’-[[2-n-Propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il) benzimidazolil]metil]bifenil-2-karboksilik asit

Losartan⁺ Sentezi :

AT1 reseptör alt tipi antagonistlerine örnek olarak verilebilir. Kompetetif bir blokördür.

7. Damar Düz Kasına Etkili Bileşikler :
Ca⁺² kanal blokörü olan bu ilaçlar antianjinal ve antiaritmik amaçlarla da kullanılırlar. Damar düz kasında kasılma intraselüler serbest Ca⁺² derişimlerine bağımlıdır ve Ca⁺²’un transmembranal hareketlerinin inhibe edilmesi hücre içine ulaşan total Ca⁺² derişimlerinde düşmeye neden olur. Sonuçta Ca⁺² kanal blokörleri arteriyol düz kasında L tipi voltaja duyarlı Ca⁺² kanallarını bloke ederek gevşemeye ve PDD’de düşmeye neden olurlar.
8. Diğer ilaçlar :
Ksantin türevleri, nikotinik asit türevleri, piperazin türevleri, pribedil gibi bazı ilaçlar antihipertansif olarak tedavide kullanılmaktadırlar.
Müstahzarlar

Benazepril : Cibadrex (Ciba), Cibacen (Novartis)

Dihidralazin: Adelphan (Ciba)

Enalapril: Enapril (İlsan), Konveril (Nobel), Renitec (MSD), Vazolapril (Deva), Enelap (Saba)

Fosinopril: Monopril (Bristol)

Guanetidin: İmselin (Ciba)

Guanfasin: Estulic (Sandoz)

Hidralazin: Apresolin (Ciba)

İndapamid: Flubest (Ali Raif), Fludex (Servier), Fludin (Saba), Flupamid (Sanovel), Flutans (Drogsan), Flupamid (Drifen), İndamid (İlsan), Sklerosin (Yurtoğlu), İndapen (Biofarma), İndurin (Sistem)

İrbesartan: Karvea (Sanofi-Doğu)

Kandesartan: Atacand (Astra-Zeneca)

Kaptopril: Kapril (Mustafa Nevzat), Kaptopril (Deva), Lopril (Squibb)

Klonidin: Catapress (Tek), Litansin (Mulda)

Kuinapril: Acuitel (Eczacıbaşı)

Lizinopril: Acerilin (İlsan), İnhibril (Yurtoğlu), Rilace (Sanovel), Sinopryl (Eczacıbaşı), Sinoretik (Eczacıbaşı), Tanstop (Nobel), Uropril (Mustafa Nevzat), Zestoretic (Abdi İbrahim), Zestril (Abdi İbrahim)

Losartan: Cozaar (MSD), Hyzaar (MSD)
Metildopa: Aldomet (Fako), Alfamet (İbrahim Esat)

Moekspril: Univasc (Adeka)

Perindopril: Coversil (Servier)

Pirazosin: Minipress (Pfizer), Pratsiol (Atabay), Zonpress (Fako), Apo-Prazo (Biocer)

Ramipril: Delix (Hoechst)

Rezerpin: Adelfan (Ciba), Brinerdin (Sandoz), Bridtab (Eczacıbaşı), Hiperal (Eczacıbaşı), Serpasil (Ciba), Supres (İbrahim Ethem), Triserpin (İlsan), Hypertens (Best)

Rilmenidin: Hyperium (Servier)

Silazapril: İnhibace (Roche)

Sodyum nitroprusiyat: Nipruss (Adeka)

Telmisartan: Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor (Glaxo Smith Kline)

Terazosin: Hytrin (Abbott)

Trandolopril: Gopten (Knoll), Tarka (Knoll)

Valsartan: Diovan (Novartis)

ANTİHİPOTANSİF İLAÇLAR
Hipotansiyon kan basıncının 100 mm Hg’nın altında olması halidir. Patojenik olarak kardiyak verimin , azalmış venöz dönüşü bağlı olarak azalmasıdır. Hipertansiyon gibi iki şekli vardır :

• 
  Primer hipotansiyon : Otonomik olarak labil tansiyonu olan kişilerde rastlanır. Primer hipotansiyon , eğer kişide stres hali varsa tedavi gerektirir. Bu durumda fiziksel egzersiz, masaj, sodyumca zengin beslenme ve kafein içeren içecekler yeterli olmaktadır.
  
• 
  Sekonder hipotansiyon : Primer hastalıklar sonucu ortaya çıkar. Sekonder hipotansiyonun çeşitli nedenleri vardır.
  

- Kardiyovasküler kaynaklı olabilir. Mitral stenoz, hipovolemi ve kardiyak yetersiz

sonucu ortaya çıkabilir.

- Nörolojik : Beyin travmaları veya tümör sonucu olabilir.

- Endokrin : Adrenokortikal yetmezlik veya hipotirodizm sonucu gelişebilir.

Hipotansiyon, semptomlarına göre şöyle sınıflandırılabilir:

• 
  Asemptomatik kronik hipotansiyon : Dolaşım düzenindeki farklılıklardan kaynaklanır. Semptom yoktur ve tedavi gerektirmez.
  
• 
  Kronik hipotansiyon :
  
• 
  Ortostatik hipotansiyon : Baş dönmesi , mide bulanması bulgularını verir. İki tiptir :
  

- Hiperdiastolik : Kateşolamin salgılanmasına venöz damarların yetersiz cevabı

söz konusudur.

- Hipodiastolik : Kalp hızındaki değişmeler ve sempatik sinir sisteminin yetersiz

reaktivitesi nedeniyle sistolik ve diastolik basınçta azalma vardır.

Hipotansiyonun ilaçla tedavisinde temel amaçlar şunlardır :

• 
  Venöz dönüş ve tonusu arttırmak : Bu amaçla dihidroergotamin kullanılmaktadır. Ortostatik hipotansiyonun hiperdiostalik etkisini azaltır.
  
• 
  Kalbin kontraktilitesini ve periferik direnci arttırmak : Bu amaçla sempatomimetik ilaçlar kullanılır.
  
• 
  Sodyum iyonu eliminasyonunu azaltmak : Mineraokortikoitlerin alınmasıyla sodyum klorür eliminasyonu azaltılabilir.
  

Bazı antihipotansif ilaçlar aşağıda verilmiştir.

Bileşik Formül

Amezinyum metilsülfat^+ 4-Amino-6-metoksi-1-fenilpiridazinyum metil sülfat
Dopamin^+ 2-(3,4-Dihidroksifenil)etil amin
Gepefrin^+ 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropan
Metaraminol^+ 1-(3-Hidroksifenil)-2-aminopropanol
Etifelmin^+ 2-Aminoetil-1,1-difenilbuten
Etilefrin^+ 1-(3-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
Midodrin^+ N-[2-(2,5-dimetoksifenil)]etil üre
Metoksamin^+ 1-(2,5-dimetoksifenil)-2-aminopropanol
Epinefrin^+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-metilaminoetanol
Norepinefrin^+ 1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-aminoetanol
Foledrin^+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminopropan
Sinefrin^+ 1-(4-Hidroksifenil)-2-metilaminoetanol
Dimetofrin^+ 1-(3,5-Dimetoksi-4-hidroksifenil)-2-metilaminoetanol

Etifelmin⁺ sentezi :

Santral etkiye sahip antihipotansif bir ilaçtır.


Müstahzarlar
Dopamin : Dopmin (Drogsan), Giludop (F. Frik), Dopamin (Filiz)

Epinefrin : Adrenalin (Anonim)

ANTİHİPERLİPİDEMİK İLAÇLAR
Lipid bileşenlerinin kandaki normal düzeyleri üzerine çıkışı hiperlipidemi olarak adlandırılır. Hiperlipidemi daha çok plazma trigliserit seviyesindeki yükselmeyi ifade eder.Hiperlipidemi birçok kalp damar sistemi hastalıklarına yol açar. Hiperlipideminin ortaya çıkışı çok değişik nedenlere bağlıdır. Hiperlipideminin en önemli sonuçlarından birisi olan arteroskleroz, bir lipid metabolizması hastalığı olup lipidce zengin oluşumların (aterom), arter iç duvarına yerleşerek kan akımını engellemesiyle karakterizedir. Kolesterol içeren atenom oluşumunu azaltmak için kolesterol seviyesini düşürmek ve yüksek dansiteli lipoproteini artırmak şeklinde bir yol izlenir.

Hiperlipidemi tedavisinde , lipidce zengin beslenmenin kısıtlanması yanında çeşitli kimyasal yapılara sahip ilaçlarda kullanılmaktadır. Antilipidemik ilaçlar etki meknizmalarına göre şöyle sınıflandırılırlar:

1. Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar
1.1. Hidroksimetilglutaril-koenzim A redüktaz inhibitörleri

1.2. Fibaratlar

1.3. Nikotinik asit türevleri

4. 
   Diğer bileşikler
   

1.