Mart 2003 sayisinin ücrets‹z ek‹D‹R

Yüklə 316,35 Kb.

Pdf görüntüsü

səhifə	3/4
tarix	01.04.2017
ölçüsü	316,35 Kb.
	#13064

1 2 3 4

aktiflenmelerini ve kendi yöntemleriyle

savaﬂa kat›lmalar›n› sa¤lar.

B lenfositleri, ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin

antikor denen özel proteinlerini salg›la-

ma yetene¤indeki yegane hücrelerdir.

Antikorlar, mikrorganizmalar› ya da tü-

mör hücrelerinin protein yap›lar›n› ka-

patarak onlar› etkisizleﬂtirir ya da ba¤›-

ﬂ›kl›k sisteminin di¤er hücreleriyle öl-

dürülmesini kolaylaﬂt›r›rlar. Yabanc›

ajanlar›n küçük protein yap›lar›n›n (an-

tijenik determinant) B lenfositlerince

tan›nmas›, B lenfositlerin kendi kendi-

lerini ço¤altmas› ve antikor salg›lama

yetene¤inde olan Plazma hücrelerine

dönüﬂmesiyle sonuçlan›r. Artan anti-

korlar, enfeksiyon ajan›na ya da ürün-

lerine ba¤lan›rlar. Böylece kompleman

sistemini, mononükleer fagositik hücre

ve NK hücre aktivasyonlar›n› art›rarak

enfeksiyon ajan›n› yoketmeye çal›ﬂan

sistemi güçlendirirler (ﬁekil 4). Aktif B

hücreleri, antikor üretmenin yan›s›ra,

mononükleer fagositik hücreler gibi

enfeksiyon ajan›n›n çeﬂitli antijenik ya-

p›lar›n› hücre içinde iﬂleyip doku uyum

kompleksleri arac›l›¤›yla hücre yüze-

yinde taﬂ›rlar ve T lenfositlerin aktivas-

yonuna yard›mc› olurlar.

Do¤al öldürücü (NK) hücreler, bü-

yük ve granüllü hücrelerdir. Granül

içeriklerini Tümör hücreleri ve virüs-

lerce istila edilmiﬂ hücreler üzerine bo-

ﬂaltarak ölmelerini sa¤larlar.

Dendritik hücreler, köken olarak

hematopoetik kök hücre kaynakl›d›rlar

ve ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin en güçlü anti-

jen haz›rlayan ve sunan hücreleri ola-

rak T lenfosit etkinleﬂmesinde ve ba¤›-

ﬂ›kl›k belle¤inde görev yaparlar.

Ba¤›ﬂ›kl›k sistemi, yabanc› ajanlara

karﬂ› savaﬂ›n ilk anlar›nda istilac›lar›,

Mart 2003

B‹L‹M

TEKN‹K

Savaﬂ planlar›: Ba¤›ﬂ›kl›k hücreleri çeﬂitli mekanizmalarla hedef hücrelere karﬂ› sald›r› baﬂlat›yorlar.

Farkl› antijenlere karﬂ› dendritik hücre yan›tlar›: Hücreler

patojenleri ve onlara özgü parçalar› tan›yarak ba¤›ﬂ›kl›k

tepkisini yönlendiren özel genleri harekete geçirebiliyorlar.

Do¤al öldürücü hücreler, virüslerce istila edilmiﬂ hücrelere

sald›r›p, hücre zar›n› delerler, böylece suyun içeri hücum edip

hücreyi patlatmas›n› sa¤larlar. Do¤al öldürücü hücreler ayr›ca

kanser hücrelerine de sald›r›p yok edebilirler.

Lenfosit ve

makrofajlar

Do¤al direnç

(kendili¤inden)

Edinilmiﬂ direnç

(ba¤›ﬂ›kl›k belle¤i)

Makrofaj

etkinleﬂtirme

faktörü

Makrofajlar

Sitotoksik (hücre

öldürücü)

T-hücresi

Tümör ya da

viral antijen

Antikor

almac›

Antikora ba¤l›

hücre öldürme

yetene¤i

Antikor

Tümör ya da virüs bulaﬂm›ﬂ hedef hücre

Do¤al

öldürücü

T-hücresi

Patojen

Vücut

virüs

bakteri

mantar

parazit

hücre

protein

Antijen

Sunucu

Hücre

ASSH

TT--hhüüccrreessii

Öldürücü hücre

Perforin

Kesecik

Hücre zar›

Hedef hücre

Çekirdek

görece basit ve o ajana özgü olmayan

hücresel ve hümoral faktörlerin karﬂ›-

l›kl› etkileﬂimleriyle yoketmeye çal›ﬂ›r.

Daha sonra, giderek daha çok say›da

farkl› hücrenin ve faktörün karﬂ›l›kl›

pozitif ve negatif etkileﬂimlerinin dev-

reye girmesiyle, bu kez özgün olarak

yokeder. Ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin basitten

karmaﬂ›¤a ve özgün olmayandan öz-

gün olana do¤ru ilerleyen bu savunma

stratejisi, çizgisel bir özellik de¤il. Ba¤›-

ﬂ›kl›k sisteminin davran›ﬂ›, sistemin

tüm bileﬂenlerinin herzaman az ya da

çok olarak savunmaya kat›ld›¤› bir iliﬂ-

kiler a¤›. Örne¤in, insan için zararl›

olan bir bakterinin çok düﬂük bir mik-

tar›yla karﬂ›laﬂ›ld›¤›nda, bu bakterinin

s›v›sal ba¤›ﬂ›kl›k sistemi ve fagositik

hücrelerce kolayca yokedilip T ve B

hücrelerinin rahats›z edilmemesi söz

konusu olmaz. T ve B hücreleri de bak-

terinin varl›¤›ndan haberdar edilir. ‹lk

karﬂ›laﬂmada T ve B hücrelerinin, sa-

vunmaya çok aktif olarak kat›lmalar›

gerekmese de, olas› bir baﬂka karﬂ›laﬂ-

mada etkin ve özgün savunman›n za-

man kaybetmeden gerçekleﬂtirilebilme-

si için gereken davran›ﬂ biçimi ö¤reni-

lir ve bellekte tutulur. ‹kincil bir karﬂ›-

laﬂmada en etkin, en k›sa süreli savun-

ma, bellekte tutulan hücresel bilgilerin

kullan›lmas›yla mümkün olur. Ba¤›ﬂ›k-

l›k sisteminin görevi her ne kadar bire-

yi yabanc›lara karﬂ› korumaksa da, bu

görevini savaﬂarak yapar. Savaﬂma sü-

resinin uzamas› bireyin kendisinin de

zarar görmesine neden olur.

Ba¤›ﬂ›kl›k yan›t›nda, yabanc›n›n bir

bakteri, bir virüs, bir parazit, bir man-

tar ya da tümör hücresi olmas›, ba¤›ﬂ›k-

l›k sisteminin genel davran›ﬂ biçimini

de¤iﬂtirmese de, belli baz› yan›t a¤lar›-

n›n di¤erlerine göre daha belirgin ola-

rak uyar›lmas›yla sonuçlan›r. Örne¤in,

bir bakteri antijen sunan hücrelerin

arac›l›¤›yla yard›mc› T hücrelerini uyar-

d›¤›nda, bu hücrelerden daha çok in-

terlökin-2 (IL-2) ve interferon -g (IFN-g)

sal›nmas›na ve bunlar da B hücrelerin-

de IgG2a ve IgM tipi antikorlar›n sente-

zinin uyar›lmas›na yol açarlar. Baﬂka

bir bakterinin benzer yolla yard›mc› T

hücrelerini uyarmas›, interlökin-4 (IL-

4) ve interlökin-5 (IL-5) salg›lanmas›na

ve IL-4 ile IL-5 in B hücrelerine IgE ve

IgG1 tipi antikorlar sentezlettirmesine

neden olabilir. Hücreiçi bir parazit, bir

virüs ya da tümör hücreleri NK hücre-

lerinin ve sitotoksik T lenfositlerinin

daha aktif olarak görev yapt›¤› bir a¤›

uyar›rken, hücre d›ﬂ› bir parazit, eozi-

nofillerin daha aktif rol oynad›¤› bir sa-

vunma a¤›yla yokedilmeye çal›ﬂ›l›r.

Ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin evrimsel varo-

luﬂ sürecinde "uyum sa¤lamak" için ge-

rek genetik kodunda varolan, gerek ya-

ﬂam süresince kazan›p birarada kullan-

d›¤› "bilgi"lerin herhangi birinin niteli-

¤inin ya da niceli¤inin de¤iﬂmesi, bilgi

kullan›m düzenlerinin (sistemlerin) de-

¤iﬂmesine ve dolay›s›yla ba¤›ﬂ›kl›k yet-

mezli¤i, allerji, malignite (kötü huylu

kanserleﬂme) ya da ba¤›ﬂ›kl›k sistemi-

nin, bireyin kendi hücre ve dokular›na

sald›rmas› (otoimmünite) gibi farkl›

hastal›klara yol açabilir.

E m e l D e m i r a l p

(Doç. Dr. - Temel ‹mmünoloji) Marmara Üniv.,

Hematoloji-‹mmünoloji Bölümü

Mart 2003

B‹L‹M

TEKN‹K

ﬁekil 3. Mikroorganizmalar T lenfositleri (T)

taraf›ndan direkt olarak tan›namaz (a). Ancak

monosit ve makrofajlar (M) mikroorganizmalar›

fagosite edip parçalara ay›rd›ktan sonra bu

parçalar, Doku Uyum Kompleksi (MHC)’ne

iliﬂtirilmiﬂ olarak monosit ya da makrofaj

yüzeyinde taﬂ›nd›¤› zaman yard›mc› T hücreleri

mikroorganizmalar› tan›y›p ço¤almaya baﬂlar (b).

ﬁekil 4. B hücrelerinden baﬂkalaﬂan plazma

hücreleri (P) salg›lad›klar› antikorlarla

mikroorganizmalar› kaplayarak, monosit ve

makrofajlar (M) taraf›ndan fagosite edilmelerini

kolaylaﬂt›r›r.

Makrofajlar kemik ili¤ince üretilip kan yoluyla yang› ya da ba¤›ﬂ›kl›k tepki bölgelerine ulaﬂt›r›l›yor. Bunlar,

son derece etkili fagositler. Önemli bir özellikleri do¤al ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin bir parças› olmalar›na karﬂ›n,

T-lenfositlerine antijen sunabilmeleri ve T-hücrelerinden destek alabilmeleri. T-hücrelerinin bu deste¤i yüksek

düzeyde makrofaj etkinleﬂmesine yol aç›yor. Bu etkinleﬂme yutma ve antijen sunumu süreçlerini

h›zland›r›yor. Bu sayede, yutulamayacak kadar büyük yabanc› maddeler üzerlerine salg›lanan lizozom ve

sitokinlerle etkisizleﬂtiriliyor.

Makrofaj Etkinleﬂmesi

Kandaki monosit

Fagosite edilme (antijenin hapsedilmesi)

Antijenin incelenmesi

Makrofajca antijen sunumu.

‹nterlökin salg›lanmas›

T-hücresinden yard›m

makrofaj etkinleﬂmesine yol

aç›yor.

T-lenfosit

Yüzeyde artan I. ve II. s›n›f MHC

ifadesi, antijen sunumunu da

art›r›yor.

Artan oksidatif etkinlik, daha

fazla serbest radikal üretimi

sa¤l›yor.

Y›k›c› enzim üretimi art›yor.

Hasarl›

proteinleri vb.

için artan

say›da çöpçü

almaç üretiliyor.

Mikrobik

karbokidratlar

için almaçlar

ço¤al›yor.

Epiteloid makrofaj

Granülama oluﬂumu

Fibrojenik büyüme faktörleri

(FGF, TGF-

) üretimi art›yor.

Sitokin üretimi art›yor.

Yüzey alan›n› geniﬂleterek lizozomal ürünler, sitokinler

vb. y›k›c› maddelerin salg›lanmas›n› kolaylaﬂt›rmak için

saçaklanm›ﬂ plazma zar›.

Etkinleﬂtirilmiﬂ makrofaj

Fagosite etme (yutma) süreci h›zlan›yor.

(Enzimler serbest radikaller gibi y›k›c›

lizozom ajanlar› salg›lama yoluyla). E¤er

antijenin fazla büyük olmas› nedeniyle

yutma gerçekleﬂemezse lizozomal

(öldürücü) maddeler düﬂman›n üzerine

püskütrülüyor.

Makrofajlar›n sitokin

üretmesi. (Örnek: TNF-

a, IL-1, IL-6)

Makrofaj, antijeni sar›yor ama

tümüyle hazmedemiyor, antijen

T-hücrelerine peptid sunumu için

uygun de¤il.

Sitokin

almaçlar›

oluﬂumu

art›yor.

Yang› bölgesine

göç/ba¤›ﬂ›kl›k tepkisi

Viral (virüslerin yol açt›¤›) ve bakte-

riyel enfeksiyonlar, romatizmal hasta-

l›klar gibi ba¤›ﬂ›kl›k sistem bileyenleri-

ni hedef dokudan toplayan (enflama-

tuar) durumlar ve kanseri de içeren

birçok hastal›kta antikorlara (immu-

noglobulinler) dayal› tedaviler, sony›l-

larda hastal›klarla savaﬂta ilk müdaha-

le "first-line" tedaviler halini alm›ﬂ bu-

lunuyor.

Hastal›klar›n tedavisinde bu tür

yaklaﬂ›mlar›n ilk örnekleri, serumla te-

davi uygulamalar›. Hericourt ve Richet

isimli araﬂt›rmac›lar, kanser hücrele-

riyle ba¤›ﬂ›kl›k kazand›rd›klar› hayvan-

lar›n serumlar›n› hastalara vererek

yapt›klar› tedavide, hastal›k geçmese

de belirtilerinde kayda de¤er azalma-

n›n oldu¤unu 1895 y›l›nda gösterdiler.

1920’li y›llar›n sonlar›ndan 1930 y›lla-

r›n›n baﬂlar›na kadar geçen dönem,

pnomoni (zatürre), menenjit, difteri ve

k›zam›k gibi çeﬂitli hastal›klar›n etken-

lerine karﬂ› serumla yap›lan tedavinin

en parlak dönemi oldu. Gerçi, serumla

yap›lan tedaviler klinik aç›dan etkili ol-

du. Ama, serumun hedef yap› d›ﬂ›nda

farkl› birçok yap›ya karﬂ› geliﬂmiﬂ olan

antikorlar, viral partiküller gibi bulaﬂ›-

c› ajanlar ve serum proteinleri içerebil-

mesi nedeniyle tedavi s›ras›nda anafi-

laktik ﬂok (aﬂ›r› duyarl›l›k tepkisi) gibi

toksik (zehirlenmeyle ilgili) olaylar›n

geliﬂebilmesi, serumla tedavinin isten-

meyen yan etkilerini oluﬂturuyordu.

1940-1980 y›llar› aras›nda antikor

üretim ve saflaﬂt›rmas›na yönelik

önemli geliﬂmeler kaydedildi. 1940’l›

y›llarda Cohn’nun geliﬂtirdi¤i so¤uk

etanol saflaﬂt›rma metoduyla, immü-

noglobulinler di¤er serum proteinle-

rinden ayr›labildi. Ancak, yine de bu

yolla elde edilen antikor çökeltisi içe-

ren preparatlar, damar içi tedavi uygu-

lamalar›nda anafilaksi (duyarl›l›k tep-

kisi) benzeri reaksiyonlara neden ola-

bilmiﬂtir.Bu nedenle daha sonraki y›l-

larda, damar içi uygulamalarda kulla-

n›lacak olan antikorlar için, yeni saf-

laﬂt›rma yöntemleri geliﬂtirilmiﬂtir.

1975 y›l›nda Köhler ve Milstein’›n

geliﬂtirdi¤i hibridoma yöntemiyle, he-

def yap›da yer alan bir antijenik bölge-

ye karﬂ› (epitop) limitsiz miktarda mo-

noklonal antikor (mAb) üretmek

mümkün oldu. Bu yöntem nedeniyle

araﬂt›rmac›lar, 1984 y›l›nda t›p dal›n-

da Nobel ödülünü kazand›lar.

Hibridoma yönteminde, ba¤›ﬂ›klan-

m›ﬂ fare B lenfositleriyle, fare miyelo-

ma (kemik ili¤i kanseri) hücrelerinin

füzyonu sonucu oluﬂan antikor üretme

yetene¤ine sahip ölümsüz hibrid hüc-

relerin elde edilebiliyorlar. Bu yöntem-

le, günümüze kadar çeﬂitli hedef yap›-

lara karﬂ› monoklonal antikor üretilme-

si mümkün oldu. Hibridoma yöntemiy-

le üretilen fare kökenli monoklonal an-

tikorlar, klinik laboratuvar tan›da geniﬂ

uygulama olana¤›na sahip olsa da, in-

sanlarda tedavi amaçl› uygulamalar›n-

da s›n›rl› baﬂar›ya sahip. Bunun birinci

nedeni, fare antikorlar›yla tedavi edilen

hastalar›n yaklaﬂ›k %80’inde, tekrarla-

nan dozlar sonras›nda fare antikorlar›-

na karﬂ› geliﬂen ba¤›ﬂ›kl›k tepkisinin

oluﬂmas›. Ayr›ca, fare antikorlar›na ait

Fc k›sm›n›n insan savunma sisteminde

daha az efektör rol oynamas› ve tedavi

amaçl› uygulamalarda insan kökenli

antikorlara göre, fare kökenli antikor-

lar›n daha k›sa yar› ömre sahip olmas›

fare antikorlar›n›n tedavi amaçl› uygu-

lamalar›n› k›s›tlamakta. Bu genel olum-

suzluklar›n d›ﬂ›nda, fare antikorlar›yla

elde edilen baﬂar›l› sonuçlar da al›n›-

yor. Organ reddini önlemek üzere T

hücre yüzey antijenine karﬂ› geliﬂtiril-

miﬂ olan ortoclone, 1986 y›l›nda FDA

(ABD G›da ve ‹laç Dairesi) taraf›ndan

onaylanm›ﬂ ilk fare kökenli antikor ol-

ma özelli¤ini taﬂ›yor.

Hibridoma teknolojisinin geliﬂmesi-

ne paralel olarak, rekombinant DNA

teknolojisinde de büyük geliﬂmeler

Mart 2003

B‹L‹M

TEKN‹K

HASTALIKLARLA SAVAﬁ

ANT‹K

Fareden Gelen

Antijen Ba¤lay›c› Bölgeler

Fareden Gelen,

Özgül Antijen Ba¤lama Bölgeleri

Almaç

bölgesi

(Fc)

Antijen Ba¤lay›c›

Bölge (FAb)

Fare Antikoru

Kimerik Antikor

(% 66’s› insan kökenli)

‹nsans› Antikor

(% 90’› insan kökenli)

Bütünüyle ‹nsans› Antikor

Günümüzde oluﬂturulabilen antikor tipleri

Monoklonal

antikorlar bir

kanser

hücresine

yaklaﬂ›yorlar.

kaydedildi. Bu geliﬂmelerin ›ﬂ›¤› alt›n-

da, immünoglobulin genlerinin yap›-

lanmas›, ifadesi ve iﬂlevsel gen oluﬂ-

turmak üzere immunoglobulin genle-

rinin mutasyonu, yeniden yap›lmas›

gibi çeﬂitli konularda daha fazla bilgi-

ye sahip olundu. Dolay›s›yla, fare anti-

korlar›n›n insanlarda tedavi amaçl› uy-

gulamalar›nda karﬂ›laﬂ›lan sorunlar›

çözmeye yönelik monoklonal antikor

üretim teknikleriyle rekombinant

DNA teknolojisinin birleﬂmesi kaç›n›l-

maz hale geldi. Bunun sonucu olarak

antikor mühendisli¤i alan› geliﬂti ve

bugün biyoteknoloji endüstrisince kli-

nik uygulamalara yönelik birçok re-

kombinant antikor ve türevinin üreti-

mi mümkün oldu.

Fare kökenli antikorlar›n insanlaﬂ-

t›r›lmas›na yönelik olarak ilk aﬂamada

kimerik (melez) antikorlar gündeme

geldi. Bu yaklaﬂ›m›n temeli, fare anti-

korlar›na insan ba¤›ﬂ›kl›k sisteminde

immünojen özelli¤i ve daha az efektör

özellik göstermesinde önemli etken-

lerden biri olan fare antikor sabit k›-

s›mlar›n›n , insan kökenli sabit k›s›m-

larla de¤iﬂtirilmesine dayan›yor. Kime-

rik antikor yap›lar›n›n, sonuçta yakla-

ﬂ›k %75’i insan dizileri içermesine kar-

ﬂ›n insanlarda anti-kimerik antikor ce-

vab›na neden olabiliyorlar. Son y›llar-

da geliﬂen Primatized teknolojisi kul-

lan›larak siyonomolgus (cynomolgus)

maymununa yap›lan ba¤›ﬂ›klaﬂt›rmay-

la, araﬂt›r›mac›lar›n insan ya da insan

kaynakl› olmayan antijenlere karﬂ›,

yüksek uyumlu antikorlar elde edilme-

si mümkün olmuﬂtur. Maymunda ge-

liﬂtirilmiﬂ olan antikorun de¤iﬂken

bölgesinin insan de¤iﬂken bölgesin-

den ay›rt edilememesi, araﬂt›r›mac›la-

ra kimerik antikor yap›m›nda bir avan-

taj sa¤lad›. Sedef hastal›¤›, sistemik lu-

pus eritamatosis ve alerjik ast›m gibi

çeﬂitli olgulara karﬂ› Primat katk›l› an-

tikorlar klinik deneme aﬂamas›ndalar.

Kimerik antikorlar kullan›m›nda fa-

re kökenli de¤iﬂken bölgelerin neden

Mart 2003

B‹L‹M

TEKN‹K

TA GÜDÜMLÜ MERM‹:

KORLAR

A n t i j e n

Fareye antijen verilerek,

bu antijene karﬂ› antikorlar›n

yap›m› sa¤lan›yor.

Fare B lenfositleri

(antikor oluﬂturan hücreler)

dalaktan izole ediliyor.

Hücreler birleﬂtirilerek

hibridomalar

oluﬂturuluyor.

D a l a k

Sonsuz üreme

yetene¤ine sahip

insan B lenfositleri,

kanserli kemik

ili¤inden elde ediliyor.

Farkl› kültür ortamlar›na al›nan

hibridomalar›n bölünerek

ço¤almalar› sa¤lan›yor.

Orijinal antijene ba¤lanabilen antikoru

üreten hibridoma kültürü seçiliyor.

Laboratuvar ortam› ya da fare vücudunda

bu hibridomalar ço¤alt›l›yor.

Antikorlar saflaﬂt›r›l›yor.

Monoklonallerin oluﬂturulmas›nda, hibridoma denilen kaynaﬂt›r›lm›ﬂ hücrelerin

kullan›m›n› içeren geleneksel yöntem.

oldu¤u anti-kimerik antikor yan›t›-

n›n engellenmesine yönelik olarak

baﬂka bir yaklaﬂ›m da, insans› anti-

korlar geliﬂtirilmesi. ‹nsans› antikor-

larda hedef, de¤iﬂken bölgenin in-

sans› hale getirilmesi. Antikorun de-

¤iﬂken bölgesinde yer alan antijen

ba¤lamas›ndan sorumlu olan fare

kökenli komplement adl› molekülle-

ri sabitleyen bölgeler (CDR) d›ﬂ›nda-

ki, çat› bölgeleri (framework) dahil

tüm antikor bölgeleri insan antikor

dizilerinden oluﬂmakta. 1990’l› y›l-

lardan itibaren kimerik ve insans›

antikorlar tedavi amac›yla insanlar-

da kullan›lmak üzere eczane rafla-

r›nda yer almaya baﬂlad›lar. Lenfo-

ma’da Rituxan, çocuklarda viral ak-

ci¤er hastal›¤›nda Synagis ; organ

naklinde Zenepax ve Simulect,

Crohn hastal›¤› ve romatizmal bir has-

tal›k olan romatoid artritte Remicade,

meme kanserinde Herceptin ve kronik

lenfositik lösemide (KLL) kullan›lan

Campath, bu tip antikorlarla üretilen

ilaçlara örnek olarak verilebilir.

Tedavi amaçl› uygulamalarda, ta-

mamen insan nükleotit dizilerinden

oluﬂan monoklonal antikorlar›n kulla-

n›m› en iyi çözüm oldu¤undan, bu

amaç do¤rultusunda yeni yaklaﬂ›mlar

gündeme geldi. Tamamen insan anti-

korlar›n›n elde edilmesine ve seçimine

yönelik olarak rekombinant in-

san antikor kütüphaneleri geliﬂ-

tirilmiﬂ bulunuyor. Bu metodla,

bir insan vericiden al›nan mil-

yonlarca farkl› de¤iﬂken bölge

kombinasyonunu içeren büyük

antikor kütüphaneleri oluﬂturul-

du. Bu mini antikor yap›lar›, tek

zincir de¤iﬂken parça olarak

isimlendirilirler. Do¤al antikor

yap›lar›na benzer ﬂekilde, hedef

yap›y› tan›mas›n› sa¤lamak ama-

c›yla antikor a¤›r ve hafif zincir

de¤iﬂken bölge genlerinin bir

köprü dizi taraf›ndan ba¤lanma-

s›, oluﬂturulan scFv yap›lar›n›n

bakteriyofajlar yüzeyinde sunul-

mas›yla, hedef yap›lara karﬂ› öz-

gün, yüksek uygunlukta rekom-

binant antikor yap›s›n›n seçimi

mümkün olabiliyor. Bunun yan›-

s›ra, tümüyle insan antikoru üre-

timinde fare immunglobulin

genleri yerine insan IgG genleri-

ne sahip transgenik farelerden

de yararlan›l›yor. Bu yöntemin

avantaj›, hedef antijenle kullan›larak

yap›lan ba¤›ﬂ›klaman›n tekrarlanabil-

mesi ve bu yolla antijene özgü yüksek

uygunlukta antikorlar elde etmenin

mümkün olabilmesi.

Monoklonal antikorlar, hücre anti-

jenlerine özgü yönlendirmede kullan›-

labiliyorlar. Tümör hücrelerine özgü

antijenik yap›lar›n tan›mlanmas›, anti-

korlar›n güdümlü mermiler olarak

kullan›lmas›n› da gündeme getirdi.

Monoklonal antikorlar, yap›ﬂt›¤› hüc-

reyi çekici k›larak makrofajlarca yutul-

mas›n› sa¤lamak, bunlara ba¤la-

nan komplement adl› moleküllerin

sabitlenmesi ve antikora ba¤l› hüc-

re öldürme yetene¤i gibi çeﬂitli

yöntemlerle hücre ölümlerine ne-

den olabiliyorlar. Bunun yan›s›ra,

kalsiyum kanallar›n›n ve büyüme

faktör almaçlar›n›n bloklanmas›

yoluyla da hücre ölümü gerçekleﬂ-

mesine neden olabilirler. Araﬂt›-

rmac›lar, toksin, sitotoksik hücre

öldürücü ilaçlar ve radyoaktif mad-

deler gibi “savaﬂ baﬂl›klar›n›” anti-

korlara ba¤l›yarak, antikorlar› da-

ha etkili hale getirmeye yönelik ça-

l›ﬂmalar gerçekleﬂtirdiler. Radyo-

aktif iﬂaretli monoklonal bir anti-

korun, prostat kanserinde tedavi

amaçl› uygulamas›na yönelik yap›-

lan klinik çal›ﬂmalar bu uygulama-

lara örnek teﬂkil ediyor.

Antikor tasar›m›ndaki yeni yakla-

ﬂ›mlardan biri de iki farkl› antijen yap›-

s›n› tan›ma yetene¤ine sahip bispesifik

antikor yap›lar›n›n geliﬂtirilmesidir.

CD3 ve tümör hücresine özgü antijen-

lere karﬂ› geliﬂtirilmiﬂ antikorlar›n bir-

leﬂtirilmesiyle oluﬂturan bispesifik (çift

hedefli) antikorlar hücre öldürücü T

lenfositleri kanser hücrelerine yönlen-

dirmesine yönelik in vitro deneyler de-

vam ediyor. Prostat kanser hücrelerin-

de kodlanan HER-2/neu’ya karﬂ› geliﬂ-

tirilmiﬂ bispesifik antikorun faz I

pilot çal›ﬂmalar›nda olumlu so-

nuçlar al›nm›ﬂ bulunuyor.

Antikorlar›n sa¤alt›m çal›ﬂ-

malar›nda önemli avantajlara sa-

hip olmas›n›n yan›s›ra, yaln›zca

Yüklə 316,35 Kb.

Dostları ilə paylaş:

1 2 3 4