Neurologie, neurochirurgie dereglări vasculare medulare ischemice în leptopahimeningită fibrozantă D. Gherman, E. Gavriliuc Catedra de Neurologie, usmf „N. Testemiţanu”
STRESUL OXIDATIV LA PACIENŢII CU ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC ŞI HIPERGLICEMIE
Yüklə 1,15 Mb.
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Evoluţia stresului oxidativ la pacienţii din lotul I
- Evoluţia stresului oxidativ la pacienţii din lotul II
- Evoluţia stresului oxidativ la pacienţii din lotul III
- DEREGLĂRILE METABOLISMULUI GLICEMIC CA FACTOR DE RISC MAJOR ÎN AVC Igor Rudco, Viorel Grigor, Andrei Ignatenco, Adrian Şalari
|
STRESUL OXIDATIV LA PACIENŢII CU ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL ISCHEMIC ŞI HIPERGLICEMIE Viorel Grigor Laboratorul Neurobiologie şi Genetică Medicală , USMF „Nicolae Testemiţanu” Summary Oxidativ stress in patients with ischaemic stroke and hyperglycemia Cerebral ischemia and reperfusion are accompanied of making active components of oxygen, which increase the oxidative stress. High blood level of glucose is a risk factor which decrease the activity of antioxidative system and increases the potential of the free radicals. In this study, there are presented the results of an analyze of 3 groups of patients with stroke, hospitalized in the first six hours from the start of the stroke, depending of the blood level of glucose by that time and its continuous screening and modulation . Has been observed in the group of patients with both stroke and high glicemic level the oxidative stress is greater but the treatment with insulin lead to a decrease of the oxidative stress.
Ischemia şi reperfuzia cerebrală sunt însoţite de formarea compuşilor activi ai oxigenului, ce amplifică stresul oxidativ. La rândul său, hiperglicemia este un factor ce diminuiază activitatea sistemei de antioxidare şi creşte potenţialul de formare a radicalilor liberi. În lucrare sunt prezentate datele de analiză a trei grupe de pacienţi cu AVC ischemic, internaţi în primele 6 ore de la debut, în dependenţă de nivelul glicemic la spitalizare şi modularea glicemiei în continuare. S-a evidenţiat că în lotul pacienţilor cu AVC şi hiperglicemie stresul oxidativ este mai marcat, iar tratamentul cu insulină al pacienţilor a dus la o diminuare evidentă a stresului oxidativ. Actualitatea temei Ischemia cerebrală completă sau incompletă se manifestă prin afectarea tuturor funcţiilor circulaţiei locale şi anume: aportul de oxigen, aportul de substanţe plastice – substrat al oxidării şi îndepărtarea produselor de metabolism din focarul de ischemie. Afectarea acestor procese rezultă în lezarea funcţională şi structurală a celulei, inclusiv moarte celulară [8]. Important este că restabilirea circulaţiei după o ischemie severă – reperfuzia, determină leziuni secundare, afectarea de reperfuzie, ceea ce amplifică schimbările ischemice şi deseori le implică un caracter ireversibil [5]. Activarea oxidării peroxidice a lipidelor joacă un rol decisiv în leziunile ischemice şi postreperfuzie. În stresul oxidativ contează nu atât conţinutul absolut de oxigen, cît raportul formelor active de oxigen către sistemul de antioxidare. Chiar în condiţii de ischemie totală, un timp îndelungat se păstrează mici cantităţi de oxigen (2-5 mmHg timp de 1,5-2 ore, până la 6 ore), prin eliberare din HbO2 [7]. În ţesuturile ischemizate şi reperfuzate se formează compuşi activi ai oxigenului, care în mod normal sunt lichidaţi prin intermediul sistemului de antioxidare [8]. Sistemul de antioxidare include componenta intracelulară, componenta extracelulară, fermentativă şi nefermentativă. Sistema fermentativă intracelulară este constituită din superoxidismutaza, catalaza, glutationperoxidaza. Factorii intracelulari nefermentativi sunt: a-tocoferol, acidul ascorbinic, b-carotin, glutation, care interacţionează cu formele active de oxigen formînd compuşi mai puţin activi. Sistema extracelulară constă din: ceruloplasmin-transferin, albumin, haptoglobin, acidul uric [4]. Sistemul nervos central este foarte sensibil la stresul oxidativ datorită particularităţilor sale: o concentraţie înaltă de fosfolipide, acizi graşi polinesaturaţi, Fe2+, o cantitate scăzută de vitamina A, activitate scăzută a glutationperoxidazei şi insuficienţă aproape completă a catalazei şi ceruloplasminei şi un consum sporit de oxigen [7]. Încercînd a găsi un mecanism de bază ce ar unifica diversele efecte ale hiperglicemiei acute, s-a ajuns la concluzia că acest mecanism ar putea fi stresul oxidativ [1, 2, 3, 6]. Hiperglicemia majorează cantitatea de radicali liberi şi scade capacitatea antioxidantă. Hiperglicemia acută experimentală la nivele obişnuit întîlnite la pacienţii spitalizaţi, induce generarea radicalilor liberi. Celulele endoteliale expuse hiperglicemiei in vitro trec de la sinteza oxidului nitric la sinteza anionului superoxid [9, 10, 11]. Prin afectarea tisulară directă sau prin intermediul mediatorilor secundari, hiperglicemia induce stresul oxidativ [8, 10]. Odată cu creşterea nivelului glicemiei, creşte şi pericolul glucotoxicităţii prin stimularea generării radicalilor oxidativi ca rezultat al glicolizei şi fosforilării oxidative. Glucoza intracelulară se metabolizează prin glicoliză cu formarea de piruvat, ce se transformă în acetil-CoA, care în prezenţa O2 generează ATP pe calea fosforilării oxidative. Pe parcursul generării ATP se formează concomitent şi o cantitate mică de superoxid. În mod normal, 2 – 5 % din O2 se utilizează pentru generarea ionului superoxid, care este neutralizat de superoxid dismutaza [6]. În cazul cînd în celulă trece mai multă glucoză, mai mult piruvat urmează calea fosforilării oxidative şi respectiv mai mult superoxid se va forma. Superoxidul interacţionând cu NO formează peroxinitritul, care agravează toxicitatea glucozei asupra celulei. Alte mecanisme de implicare a glucozei în stresul oxidativ sunt: comutarea metabolismului glucidic de la calea aerobă la calea anaerobă, creşterea producţiei intracelulare de acid lactic, scăderea pH-ului intracelular, epuizarea stocului energetic de fosfaţii, creşterea concentraţiei neurotransmiţătorilor excitatori, deschiderea canalelor de calciu, influxul intracelular al calciului, activarea fosfolipazelor membranare, eliberarea acizilor graşi cu generarea de substanţe rapid oxidabile (SRO) cu potenţial citotoxic [6]. Repercusiunile patologice ale tulburării secreţiei de NO sunt legate de creşterea sau micşorarea sintezei lui. Limitarea producţiei endoteliale de NO, asociată cu inactivarea lui exagerată, reprezintă expresia incipientă a disfuncţiei endoteliului, constatată ca regulă în afecţiunile aterosclerotice, diabetice, hipertensive, stresul oxidativ, precum şi în hipercolesterolemie [10, 11]. Majoritatea factorilor de antioxidare se conţin nu în substanţa cerebrală dar în sânge [8]. În cazul unei ischemii prelungite şi severe are loc o afectare ireversibilă a neuronilor: necroza şi apoptoza. După reperfuzie se observă o intensificare a morţii neuronale. Moarte celulară este rezultatul cîtorva mecanisme: 1. creşterea intracelulară a Ca2+, 2. edemul de origine vasculară, amplificat de: 3. acidoza lactică, 4. activarea sistemei de oxidare [8]. Formarea radicalilor liberi şi altor forme de oxigen activ, în ţesutul cerebral în cazul ischemiei, amplifică degradarea structurilor fosfolipidice ale membranelor neuronale (activarea fosfolipazei A2) cu eliberarea acizilor graşi, inclusiv polinesaturaţi, care reprezintă substratul oxidării peroxidice a lipidelor [5]. Eliberarea intensă a acizilor graşi nesaturaţi (în primul rând acidul arahidonic) determină creşterea în cascadă a formelor active de oxigen în procesul de oxidare peroxidică a lipidelor şi inhibarea respiraţiei mitocondriale [8].
Pentru examinarea dereglărilor proceselor de oxidare şi antioxidare, în dependenţă de nivelul glicemic, s-a studiat un lot de 46 pacienţi cu AVC ischemic, internaţi în primele 6 ore de la debut, repartizaţi în 3 grupe: Lotul I – 14 pacienţi cu un nivel glicemic sporit (>6.1 mmol/l şi <11.1 mmol/l) cu tratament convenţional. Lotul II – 16 pacienţii cu un nivel glicemic sporit (>6.1 mmol/l şi <11.1 mmol/l) şi tratament intensiv cu insulină. Lotul II – 16 pacienţi cu un nivel glicemic normal şi tratament convenţional. Pacienţii au fost examinaţi clinic şi paraclinic, inclusiv tomografie compiuterizată a creerului. Au primit tratament conform protocoalelor medicale în vigoare, iar la lotul II s-a mai administarat insulină în perfuzie pentru menţinerea glicemiei în limitele 4,0 – 6,1 mmol/l pe parcursul primelor 24 ore de la spitalizare. S-a colectat sînge venos pentru evaluarea sistemei de oxidare şi antioxidare. În primele 6 ore de la debutul maladiei şi a 7-a zi. S-a apreciat în serul plasmatic: aldehida malonică, hidroperoxizii timpurii, hidroperoxizii intermediari, hidroperoxizii tardivi, activitatea oxidantă totală şi activitatea antioxidantă totală; de asemenea, oxidul de azot şi histidinele serinice. Aprecierea indicilor stresului oxidativ s-a efectuat în cadrul Laboratorului Central de Biochimie sub conducerea profesorului universitar V. Gudumac. Determinarea valorilor s-a efectut cu ajutorul fotospectrometrului 46 (SF-46) şi cu analizatorul biochimic „FP-901”.
Observăm la toţi pacienţii studiaţi, că nivelele hidroperoxizilor, aldehida malonică şi activitatea oxidantă totală sunt mai crescute faţă de normă, cu o exprimare mai accentuată în lotul 1 şi 2. Astfel, observăm că la pacienţii cu un nivel glicemic sporit sistema de oxidare are o activitate crescută comparativ cu pacienţii cu normoglicemie. Activitatea antioxidantă totală este mult sub limită la spitalizare, inclusiv şi la pacienţii normoglicemici, cu o tendinţă spre normalizare la a 7-a zi în loturile 2 şi 3. În tabelele 1, 2 şi 3 sunt reprezentate valorile stresului oxidativ şi dinamica sa la a 7-a zi la pacienţii loturilor I, II şi III. Tabelul 1 Evoluţia stresului oxidativ la pacienţii din lotul I
Notă: MDA – aldehida malonică, HPL timp. – hidroperoxizii timpurii, HPL inter. – hidroperoxizii intermediari, HPL tard. – hidroperoxizii tardivi, AAT – activitatea antioxidantă totală, AOT – activitatea oxidantă totală, NO – oxidul nitric. Pe parcursul primei săptămâni de la spiatalezare se observă o scădere a aldehidei malonice, mai exprimată în lotul II – 23,45%, faţă de 13,64% în lotul I. Tabelul 2 Evoluţia stresului oxidativ la pacienţii din lotul II
De asemenea, se observă o diminuare mai evidentă a hidroperoxizilor timpurii şi intermediari (37,45 şi 37,75%), comparativ cu lotul I (20,03 şi 15,31%). Aplicarea tratamentului intensiv cu insulină la pacienţii cu un nivel glicemic sporit la internare, demonstrează o modulare a răspunsului oxidativ, fiind apropiat de răspunsul oxidativ la pacienţii normoglicemici. Astfel, activitatea oxidantă totală scade cu 16,33% în lotul II şi cu 17,82% în lotul III, iar în lotul I - numai cu 8,84%. Concomitent observăm o creştere exprimată a activităţii antioxidante totale la a şaptea zi în lotul II şi III (20,43% şi 26,93%), comparativ cu 8% în lotul I.
Pacienţii, care au primit un tratament intensiv cu insulină, au o diminuare mai evidentă a activităţii sistemei de oxidare, concomitent cu o creşterea a activităţii sistemei de antioxidare. Comparînd lotul II şi lotul III de pacienţi observăm că normalizarea agresivă a glicemiei în primele ore ale accidentului vascular cerebral practic nivelează diferenţele de oxidare – antioxidare la a 7 – zi. Dinamica la a 7-a zi a oxidului nitric, şi histidinelor serinice, în toate cele trei grupe, este cu o diferenţă statistic nesemnificativă.
În cazul dezvoltării unui accident vascular cerebral are loc o activizare a sistemei de oxidare, paralel unei diminuări a sistemei antioxidante. Stresul oxidativ joacă un rol important în patogenia accidentelor vasculare cerebrale ischemice acute. Hiperglicemia ar fi un factor esenţial în stimularea formării radicalilor liberi, apariţia stresului oxidativ şi transformarea zonei de penumbră ischemică în zonă de necroză. În practica clinică s-a încercat utilizarea a diverselor substanţe antioxidante, cu succese intermediare. La ora actuală se pare potrivită ideea utilizării insulinei în tratamentul agresiv de normalizare a glicemiei la pacienţii cu hiperglicemie uşoară şi moderată, avînd un efect de modulare în reacţiile de oxidare – antioxidare. Tratamentul complex cu includerea preparatelor antioxidante clasice în combinaţie cu administrarea în perfuzie a insulinei în perioada „ferestrei terapeutice” ar fi o alegerea perfectă în abordarea terapeutică a unui pacient cu AVC ischemic acut şi hiperglicemie. Concluzii Hiperglicemia prezintă un factor determinant al unei activităţi prooxidante înalte, concomitent cu o diminuare a activităţii antioxidante. Agravarea leziunii ischemice cerebrale prin hiperglicemie este determinată în mare măsură de stresul oxidativ. Utilizarea insulinei pentru modularea glicemiei a determinat o scădere a activităţii oxidante şi o creştere a activităţii antioxidante, valorile apropiindu-se de nivelele grupului de pacienţi normoglicemici.
DEREGLĂRILE METABOLISMULUI GLICEMIC CA FACTOR DE RISC MAJOR ÎN AVC Igor Rudco, Viorel Grigor, Andrei Ignatenco, Adrian Şalari Catedra Neurologie, Neurochirurgie şi Genetică Medicală USMF „Nicolae Testemiţanu”
Diabetes Mellitus is considered to be one of the most important risk factor in acute stroke. The prevention of acute stroke or the decrease of its incidence level among this category of patients is posible only by a strict(pharmacological or nonpharmacological) screening of both the glicemic level and other concomitent risk factors. A study on 43 patients with Diabetes Mellitus who had an acute stroke had been performed. In the study the prevalence of 61-70 years old people , especially females (M:F – 1:3,3) has been observed; Also an association of many other risk factors known as the dismetabolic syndrom in about 2/3 of the studied patients has been determined.
Diabetul zaharat rămîne a fi unul din cei mai importanţi factori de risc în dezvoltarea unui eventual ictus ischemic cerebral. Prevenirea stroke-lui sau micşorarea incidenţei în rîndul acestei categorii de pacienţi este posibilă doar printr-un control riguros (farmacologic sau nonfarmacolgic) a indicilor glicemici precum şi a altor factori de risc concomitenţi. S-a efectuat un studiu pe un lot de 43 de pacienţi cu diabet zaharat în anamneză, ce au dezvoltat AVC. Studiul a demonstrat o prevalenţă a pacienţilor în vârstă 61 – 70ani, cu predilecţie la genul feminin (B:F – 1:3,3). De asemenea, s-a observat o asociere de factori de risc, cunoscuţi sub denumirea de sindrom dismetabolic la 2/3 pacienţi. Actualitatea temei Diabetul este o dereglare metabolică polietiologică caracterizată printr-o hiperglicemie cronică însoţită de o tulburare a hidraţilor de carbon, grăsimi şi a metabolismului proteic apărute în urma dereglărilor absolute sau relative a secreţiei sau acţiunii insulinei [2]. Diabetul poate surveni pe fondalul unei predispoziţii genetice (în 47 - 50% din cazuri etiologia diabetului zaharat este ereditară,au fost identificaţi antigenii de histocompatibilitate din sistemul HLA-B8,18,15;D;DR3,4;DRW3,4), dietă incorectă, sedentarism [2]. Această categorie de pacienţi sunt îndeosebi predispuşi la un risc major de a face boli cardiovasculare, cerebrovasculare [2]. Mortalitatea prin stroke se găseşte pe locul doi după cea survenită în urma afecţiunilor cardiovasculare în rîndul diabeticilor. Conform ultimelor date statistice se estimează că aproximativ 195 mln de oameni pe tot globul pămîntesc suferă de diabet. Acest număr este în continuă creştere, şi în anul 2030 va constitui aproximativ 330-500 mln de oameni [7,10]. Aproximativ 50% din numărul total de pacienţi cu tip II sunt nediagnosticaţi [3,5,9], aşa cum ei ramîn a fi asimptomatici pentru mai mulţi ani. Conform unor savanţi, este absolut necesară efectuarea unui screening minuţios în rîndul pacienţilor din această categorie în vederea îmbunătăţirii posibilităţilor de prevenire a complicaţiilor cardio- şi cerebrovasculare. Boala cerebrovasculară deţine un rol predominant în morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor atît cu diabet tip I cît şi diabet tip II. Diabetul a fost şi este unul din cei mai puternici factori de risc pentru stroke (riscul în rîndul barbaţilor 3,4 şi pentru femei 4,9). Diabetul poate cauza formarea unor microaterome în vasele mici, provocînd ulterior un eventual ictus lacunar (unul din subtipurile cele mai comune ale ictusurilor ischemice). Pacienţii ce au suportat un AVC şi concomitent suferă de diabet sau de hiperglicemie în faza acută a stroke-ului, înregistrează o mortalitate mai înaltă sau în cel mai bun caz un rezultat mai slab în recuperarea neurologică, spre deosebire de cei nediabetici[1]. Un Studiu Multinational al Bolilor Vasculare la diabetici efectuat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, menţionează o incidenţă mai mare a mortalităţii în urma BCV preponderent la bolnavii de diabet tip I cu uşoare variaţii de procentaj între ţări[4]. Diabetul constituie un factor etiologic proeminent important în AVC-ul ischemic şi mai puţin în cel hemoragic,persoanele diabetice au un pronostic mai slab după un eventual stroke. O asociere certă între diabet şi stroke este documentată în literatură deja de mult timp . Numeroşi cercetători în domeniu au dovedit de mai multe ori o relaţie strînsă între diabet şi o boală vasculară (fie în sistemul carotidian sau al extremitaţilor) cu risc major de a face stroke. Majoritatea ictusurilor ischemice la diabetici sunt provocate de o ocluzie a unui eventual vas penetrant, ocluzia ducînd la formarea de microinfarcte la nivelul substanţei albe. Deşi riscul de a face un stroke creşte o dată cu vîrsta atît la pacienţii diabetici cît şi nediabetici . Totuşi prima categorie este lider în această privinţă (preponderent la femei în special în a V- VI-a decadă a vieţii. Creşterea morbidităţii este legată de nivelul glicemic mai mare de 6,6 mmol/l [2]. În studiile pe animale s-a demonstrat că hiperglicemia acută sau cronică ce precede un eventual ictus ischemic amplifică gradul de distrugere histologică a creerului şi evident conduce la un rezultat mai slab în tratament şi recuperare [7]. O explicaţie a mecanismului acestor manifestări nefaste a hiperglicemiei ar fi că are loc o producere de acid lactic din glucoză în condiţii hipoxice, rezultînd o acidoză intra- si extracelulară ce afectează flagrant neuronii, celulele gliale şi tesutul vascular [4]. Gradul de risc în rîndul diabeticilor de a face un AVC ischemic variază (de la : scăzut, moderat, înalt) în dependenţă de vîrstă, antecedente şi factorii de risc concomitenţi (Ex: hipertensiune, fumat, sedentarismat, hipercolesterolemie,etc). Măsurile de prevenire a stroke-lui trebuie să se bazeze pe o strategie multifactoreală ţintită pe tratamentul: hipertensiunii, hiperlipidemiei, microalbuminuriei, hiperglicemiei, fumatul sedentarismul şi utilizarea medicaţiei antiplachetare [6]; În ceea ce priveşte tratamentul specific, o meta-analiză a 43343 pacienţi, din care 10% cu diabet, a elucidat că terapia prin tromboliza a salvat un număr mai mare de pacienţi în rîndul diabeticilor care au făcut stroke (37 cazuri la 1000 din acest contingent) comparativ cu 15 cazuri la 1000 în rîndul pacienţilor fară diabet[8]. Aşadar acest fapt contrazice flagrant ipoteza precum că tratamentul prin tromboliză este contraindicat pacienţilor cu diabet din cauza unui risc sporit de a provoca hemoragii oculare şi cerebrale. Tratamentul stroke-ului în faza acută la pacienţii diabetici urmează aceleaşi principii ca şi în cazul categoriei fară diabet [11]; Tratamentul antitrombotic în rîndul pacienţilor cu diabet constă în administrarea aspirinei într-un dozaj particular, precum şi clopidogrel, depiridamol, fie combinat sau separat. Yüklə 1,15 Mb. Dostları ilə paylaş:
|