Plum and posner’s diagnosis of stupor and coma fourth Edition series editor sid Gilman, md, frcp

or electrolytes. Blood gases should be drawn

if there is any suspicion of respiratory insuf-

ficiency or acid-base abnormality. Urine can

then be collected for urinalysis and screening

for toxic substances or drugs (which may no

longer be detectable in the bloodstream). In a

woman of reproductive age, pregnancy test-

ing should also be done as this may affect the

evaluation (e.g., MRI scan may be preferable

to CT, if there is a choice). A bedside mea-

surement of blood glucose is sufficiently ac-

curate to rule out hypoglycemia and obviate

the need for giving glucose. However, if glu-

cose is given, 100 mg of thiamine should be

given as well to prevent precipitating Wernicke

encephalopathy (see Chapter 5).

Examination of the Comatose Patient

77

Computed Tomography Imaging

and Angiography

CT scanning is now ubiquitous, and it should

be applied to any patient who does not have an

immediately obvious source of coma (e.g., a

hypoglycemic patient who arouses with injec-

tion of IV glucose). However, it is still neces-

sary to complete the examination first, as a pa-

tient who is in incipient uncal herniation, or

whose fourth ventricle is compressed by a mass

lesion, may die even during the few minutes it

takes to get a scan, and may need to be treated

emergently first. Similarly, for comatose pa-

tients in whom meningitis is suspected, it is

now standard practice to give IV antibiotics

first, before taking the patient for a CT scan, to

rule out a mass lesion prior to doing a lumbar

puncture (but see discussion on lumbar punc-

ture below and on meningitis in Chapters 4

and 5).

Emergency CT scans done for diagnostic

purposes in patients with a depressed level

of consciousness may appear to be simple to

interpret. This is certainly the case for large,

acute hemorrhages or extensive infarcts. How-

ever, subacute infarction may become isodense

with brain during the second week, and hem-

orrhage may be isodense during the third week

after onset. Acute infarcts may be difficult to

identify, and if there is bilateral edema, it may

be quite difficult to distinguish from ‘‘hyper-

normal brain’’ (i.e., small ventricles and gen-

eral decrease in prominence of the sulci, which

may be seen in young normal brains, particu-

larly if the scan is not of good quality).

In such cases, it may be useful either to ob-

tain a CT scan with contrast, or to have an MRI

scan done (see below). Current-generation CT

scanners are fast enough that it is rarely nec-

essary to sedate a patient to eliminate motion

artifact. However, many MRI examinations still

take significantly longer, and they may be com-

promised if the patient moves. Such patients

may be sedated with a short-acting benzodiaze-

pine, which can be reversed if necessary with

flumazenil. However, conscious sedation should

only be done under the continuous supervision

of a physician who is capable of intubating the

patient if respirations are depressed or com-

promised.

Computed tomography angiography (CTA)

involves reconstruction of images of the in-

tracranial circulation from images acquired

during an intravenous bolus injection of con-

trast dye. Perfusion CT may also identify areas

of decreased perfusion, even in cases where

the plain CT does not yet show an infarct (see

Figure 2–11). CTA is highly accurate for dem-

onstrating occlusions or stenoses of intracra-

nial vessels, but does not give the resolution

of conventional direct imaging angiography.

The images can be acquired quickly and the

method is applicable to patients (see below)

who may not be eligible for magnetic reso-

nance angiography (MRA). However, extract-

ing the vascular images currently requires

more user interaction and takes longer than

MRA. The use of large amounts of contrast dye

can also be a drawback if the patient’s history

of dye reaction and renal function are not

available.

Magnetic Resonance Imaging

and Angiography

MRI scans take substantially longer than CT

scans, and they are often less available for

emergency scanning. Hence, they are less of-

ten used for primary scanning of patients with

coma. However, in many cases, it is necessary

to obtain an MRI scan if a significant question

remains about the origin of the coma after the

CT imaging. Diffusion-weighted imaging may

demonstrate an infarct that otherwise cannot

be documented acutely. Additional sequences

that measure the apparent diffusion coefficient

of water in the brain (ADC mapping) and per-

fusion with blood can be used in cases where

the standard diffusion imaging is confounded

by background T2 bright lesions. This in turn

may lead to a lifesaving intervention (e.g., intra-

arterial tPA in the case of basilar artery oc-

clusion). MRA may also demonstrate arterial

occlusion noninvasively, and MR venography

may identify a dural sinus thrombosis. While

T1 and T2 MRI sequences are not as sensitive

as CT scanning for identifying acute blood,

the combination of fluid-attenuated inversion

recovery (FLAIR) and gradient echo T2* se-

quences is at least as sensitive in acute sub-

arachnoid hemorrhage and may be more sen-

sitive if the bleeding is subacute.

155

On the other hand, MR scanning has sig-

nificant limitations for its use in many coma-

tose patients. Because MRI scanners use a

78

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

high magnetic field, they are not compatible

with certain types of implants in patients, in-

cluding cardiac pacemakers and deep brain

stimulators. Patients who require mechanical

ventilation must either be ventilated by hand

during the scan or placed on a specialized

MR-compatible ventilator. In addition, most se-

quences take substantially longer than CT scans,

so that clear images require that the patient not

move.

MRA can reveal most stenoses or occlusions

of cerebral blood vessels. It requires only a few

additional minutes during a conventional MRI

scanning session, and the images are extracted

by computer and therefore can be recovered

very quickly. However, the MRA is very flow

dependent, and tends to exaggerate the degree

of stenosis in areas of slow flow.

Magnetic Resonance Spectroscopy

Magnetic resonance spectroscopy (MRS)

156

is

becoming increasingly important in the diag-

nosis and prognosis of patients with a variety of

illnesses that cause delirium, stupor, or coma

(Figure 5–7). The technique identifies neuro-

chemicals in regions of both normal and ab-

normal brain. Although special techniques al-

low the identification of as many as 80 brain

metabolites, most clinical centers using stan-

dard MRI machines perform proton (

1

H) MRS

Figure 2–11. A series of computed tomography (CT) scans through the brain of a patient with a left internal carotid

occlusion. Note that in the noncontrast CT scan in panel (A), there is loss of the gray-white differentiation and effacement

of the sulci over the middle cerebral artery distribution on the left. Panel (B) shows the perfusion blood flow map,

indicating that there is very low flow within the left middle cerebral artery distribution, but that there is also impairment of

blood flow in both anterior cerebral arteries, consistent with loss of the contribution from the left internal carotid artery.

Although the blood volume (C) is relatively normal in these areas, mean transit time (D) is also abnormal, indicating that

tissue in the anterior cerebral distributions is at risk of infarction.

Examination of the Comatose Patient

79

that can identify about 13 brain metabolites

(see Figure 5–7, page 226).

Myo-inositol (mI) is a sugar-like molecule

present in astrocytes. It helps to regulate cell

volume. Its presence serves as a marker of as-

trocytes. The metabolite is elevated in a number

of disorders including hyperosmolar states, pro-

gressive multifocal leukoencephalopathy, renal

failure, and diabetes. Levels are decreased in

hyponatremia, chronic hepatic encephalopathy,

tumor, and stroke.

Creatine (Cr) is actually the sum of creatine

and phosphocreatine, a reliable marker of en-

ergy metabolism in both neurons and astro-

cytes. The total creatine peak remains constant,

allowing other peaks to be calculated as ratios

to the height of the creatine peak.

N-Acetylaspartate (NAA) is an amino acid

derivative synthesized in neurons and trans-

ported down axons. It marks the presence of

viable neurons, axons, and dendrites. Its levels

may be increased in hyperosmolar states and

are decreased in almost any disease that causes

destruction of neurons or their processes.

The choline (Cho) peak represents several

membrane components, primarily phospho-

choline and glycerophosphocholine. Choline is

found in higher concentration in glial cells and

is thus higher in white matter than gray matter.

It is increased in tumors (particularly relative

to NAA), strokes, and hyperosmolar states. It is

decreased in liver disease and hyponatremia.

Glutamate/glutamine (Glx) represents a mix-

ture of amino acids and amines involved in

excitatory and inhibitory transmission as well

as products of the Krebs cycle and mitochon-

drial redox systems. The peak is elevated in

hypoxic encephalopathy and in hyperosmolar

states; it is diminished in hyponatremia.

Lactate (Lac), not visible in normal brain, is

a product of anaerobic glycolysis and is thus

increased in hypoxic/ischemic encephalopa-

thy, diabetic acidosis, stroke, and recovery from

cardiac arrest. It is also increased in highly ag-

gressive tumors.

A lipid peak is not present in normal brain

but is identified in areas of brain necrosis,

particularly in rapidly growing tumors. Cere-

bral fat embolism (see Chapter 5) can also

cause a lipid peak.

157

The clinical use of some of these spectra in

stuporous or comatose patients is discussed in

Chapter 5.

Neurosonography

Intracranial Doppler sonography identifies

flow of blood in arteries, particularly the mid-

dle cerebral artery. The absence of flow in the

brain has been used to confirm brain death,

particularly in patients who have received sed-

ative drugs that may alter some of the clini-

cal findings (see Chapter 8).

158,159

The tech-

nique is also useful for following patients with

strokes, head injuries, and hypoxic/ischemic

encephalopathy.

160,161

The injection of gas-

filled microbubbles enhances the sonographic

echo and provides better delineation of blood

flow, occlusions, pseudo-occlusions, stenosis,

and collateral circulation.

162

Doppler studies of the extracranial carotid

circulation are frequently done as a routine

part of stroke evaluation at many centers. How-

ever, this is rarely helpful for patients in coma.

If the coma is due to a reversible stenosis or

occlusion of a single vessel, it almost always

will be in the vertebrobasilar, not the carotid,

circulation. If the patient is going to receive

an MRI scan, the MRA of the cervical ves-

sels, which examines both the carotid and the

vertebrobasilar circulation, is generally more

revealing.

Lumbar Puncture

Although often overlooked in the technologic

era, the examination of the CSF still plays a

central role in neurologic diagnosis, particu-

larly in patients with a depressed level of con-

sciousness. Once an imaging study has been

performed, it is necessary to proceed with lum-

bar puncture as soon as possible for patients

with no clear diagnosis. Rare patients in whom

subarachnoid hemorrhage was not detected

on imaging may demonstrate blood in the

CSF. Similarly, occasional patients with bac-

terial meningitis or viral encephalitis may pres-

ent with a depressed level of consciousness

(sometimes after a missed seizure), and may

not yet have sufficient meningismus to make

the diagnosis of meningitis clear from exami-

nation. This may be particularly difficult to

determine in patients who have underlying ri-

gidity of the cervical spine (evidenced by re-

sistance to lateral as well as flexion movements

80

Plum and Posner’s Diagnosis of Stupor and Coma

of the neck). Nevertheless, it is imperative to

identify infection as early as possible to allow

the administration of antibiotics or antiviral

agents.

Patient 2–2

A 73-year-old woman who was on 10 mg/day of

prednisone for her ulcerative colitis had a 2-day

history of presumed gastroenteritis, with fever,

nausea, and vomiting. She awoke on the third

day and found it difficult to walk to the bath-

room. By the afternoon she had difficulty swal-

lowing, her voice was hoarse, and her left limbs

were clumsy. She was brought to the hospital by

ambulance, and examination in the emergency

department disclosed a lethargic patient who

could be easily wakened. Pupils were equal and

constricted from 3 to 2 mm with light, but the left

eye was lower than the right, she complained of

skewed diplopia, and there was difficulty main-

taining gaze to the left. There was left-sided facial

numbness and lower motor neuron facial weak-

ness. Hearing was intact, but her voice was hoarse.

The tongue deviated to the right and there was

distal weakness in her arms, and the left limbs

were clumsy on fine motor tasks and showed

dysmetria.

MRI scan showed a left pontomedullary le-

sion surrounded by edema, which was bright on

diffusion-weighted imaging, and she was diag-

nosed as having a brainstem infarct. However,

despite normal MRA of the vertebrobasilar system,

her deficits progressed over the next day. A se-

nior neuroradiologist noticed some enhancement

at the periphery of the lesion on review of the MRI

scan, and suggested an abscess. Lumbar puncture

disclosed 47 white blood cells/mm

3

and elevated

protein, and she recovered after being treated for

Listeria monocytogenes. An MRI scan much later

in her course, disclosing a multioculated abscess,

is shown in Figure 4–13.

Comment. This case demonstrates the impor-

tance of examining the spinal fluid, even when a

presumptive diagnosis of vascular disease is en-

tertained. This is particularly true in patients with

fever, elevated white blood cell count, or stiff neck,

where infectious disease is a consideration. How-

ever, every patient with an undetermined cause of

coma requires lumbar puncture as part of the rou-

tine evaluation.

The timing of lumbar puncture with respect

to CT scanning is discussed in Chapters 4 and

5. However, in some circumstances, scanning

may not be not immediately available. In these

cases it is common to give antibiotics imme-

diately and then do imaging and lumbar punc-

ture up to a few hours later. However, once the

antibiotics have penetrated the CSF, the abil-

ity to grow a bacterial pathogen and identify its

susceptibilities may be permanently compro-

mised. Hence, deferring lumbar puncture in

such cases until after the scanning procedure

may do the patient harm. For this reason, when

the evidence for meningitis is compelling, it

may be necessary to do the lumbar puncture

without benefit of prior imaging. As discussed

in Chapters 4 and 5, the danger of this pro-

cedure is greatly overestimated. If the exami-

nation is nonfocal, and there is no evidence of

papilledema on funduscopy, it is extremely

rare to precipitate brain herniation by lumbar

puncture. The benefit of establishing the exact

microbial diagnosis far outweighs the risk of

herniation.

A critical but often overlooked component

of the lumbar puncture is to measure and re-

cord the opening pressure. Elevated pressure

may be a key sign that leads to diagnosis of

venous sinus thrombosis, cerebral edema, or

other serious conditions that can cause coma.

In addition to the routine cell count, protein,

and glucose, CSF should be obtained for full

cultures, including tuberculosis and fungal

agents; serology and polymerase chain reaction

(PCR) for specific agents such as syphilis,

Lyme disease, and herpes encephalitis; and cy-

tology, as cancer or leukemia sometimes may

present with meningeal and subarachnoid in-

filtration. It is a good practice to set aside sev-

eral milliliters of refrigerated CSF in case ad-

ditional studies become necessary. This entire

group of tests typically requires about 20 mL

of CSF, an amount that the choroid plexus in

the brain restores within about an hour.

One common problem is that the lumbar

tap may be traumatic, yielding bloody CSF.

This may make it difficult to determine the

underlying numbers of both red and white

blood cells in the CSF. If the cells come from

the blood (rather than the white cells being

elevated within the CSF, e.g., due to infection),

the proportion of the red and white cells should

remain the same as in the blood (usually

Examination of the Comatose Patient

81

500 to 1,000 red cells per one white cell). If the

tap is bloody, many clinicians send fluid from

both tubes 1 and 4 for cell count. A falling

count indicates that the tap was traumatic, but

it does not tell you what the underlying CSF

counts were compared with the count in tube

4. Nor does lack of a falling cell count indicate

that the blood was there before the tap (the tip

of the needle may be partially within or ad-

jacent to a bleeding vein). An alternative ap-

proach is to examine the CSF for xantho-

chromia. However, CSF may be stained yellow

due to high protein or bilirubin. Examination of

the red blood cells under the microscope im-

mediately after the tap may be helpful. Fresh

red cells have the typical doughnut-shaped

morphology, whereas crenelated cells indicate

that they have been in the extravascular space

for some time. Similarly, if the CSF sample is

spun in a centrifuge until there are no red

blood cells in the supernatant, the fluid can

be tested for blood products with a urine dip-

stick. A positive test indicates breakdown of

red blood cells, which typically takes at least

6 hours to occur after a subarachnoid hemor-

rhage, and demonstrates that the blood was

there before the tap.

Electroencephalography and

Evoked Potentials

Electroencephalography (EEG) is useful as an

objective electrophysiologic assay of cortical

function in patients who do not respond to

normal sensory stimuli. A typical waking EEG

is dominated anteriorly by low-voltage beta

activity (faster than 13 Hz). During periods of

quiet wakefulness, the EEG may slow into the

alpha range (8 to 13 Hz) and the wave activity

may be more rhythmic and symmetric. As the

patient becomes more drowsy, higher voltage

theta rhythms (4 to 7 Hz) become dominant;

delta activity (1 to 3 Hz) predominates in pa-

tients who are deeply asleep or comatose. The

EEG provides a rough but fairly accurate es-

timate of the degree to which a patient who is

unresponsive may be simply uncooperative.

On the other hand, occasional patients with

coma due to brainstem injury show an alpha

EEG pattern. The alpha activity in such pa-

tients is usually more regular and less variable

than in an awake patient, and it is not inhibited

by opening the eyes.

163

It may be possible to

drive the EEG by photic stimulation in alpha

coma. Certain types of metabolic encephalop-

athy may also have characteristic EEG chan-

ges. For example, triphasic waves are often seen

in patients with hepatic encephalopathy, but

can be seen in other metabolic disorders that

cause coma.

163,164

The EEG is most helpful in diagnosing im-

pairment of consciousness due to non-

convulsive status epilepticus.

165

Such patients

may lack the usual behavioral signs of com-

plex partial seizures, such as lip smacking or

blinking, and may present as merely confused,

drowsy, or even stuporous or comatose. Some

patients may demonstrate twitching move-

ments of the eyelids or extremities, but others

give no external sign of epileptic activity. In

one series, 8% of comatose patients were found

to be suffering from nonconvulsive status epi-

lepticus.

166

When the EEG shows continuous

epileptic activity, the diagnosis is easy and an-

ticonvulsants are required. However, noncon-

vulsive status epilepticus may occur in patients

without characteristic EEG changes,

167

prob-

ably because the seizure activity is mainly in

areas such as the medial temporal lobes that

are not sampled by the surface electrodes. Ac-

cordingly, if one suspects that the patient’s loss

of consciousness is a result of nonconvulsive

status epilepticus, it is probably wise to admin-

ister a short-acting benzodiazepine and observe

the patient’s response. If the patient improves,

antiepileptic drugs should be administered. Un-

fortunately, some patients with a clinical and

electroencephalographic diagnosis of noncon-

vulsive status epilepticus do not respond to an-

ticonvulsant drugs, because the underlying pro-