Prof. Dr. Mesut ÇETİN
Yüklə 155,49 Kb. Pdf görüntüsü
|
|
1 Prof. Dr. Mesut ÇETİN GATA Haydarpaşa - İstanbul
Dopamin, Dopaminerjik Sistem, İşlevleri
ve
Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi
GATA Haydarpaşa - İstanbul
2 Bildirim
Aşağıdaki ilaç şirketleri ile
konsültan / konuşmacı olarak çalıştım:
Abdi İbrahim, AstraZeneca, Bristol -Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen -Cilag, Sanofi Aventis, Pfizer, Sanovel, Sifar, Wyeth 3 Konuşma Planı:
Dopaminin
1- Kognitif İşlevleri:Öğ renme, Ödüllenme ve Bellek,
2- Bağımlılık ve Şizofreni Etyolojisindeki Rolü,
3- D2 Reseptör Blokajının Antipsikotik Etkideki Yeri
Sorunları
4 Monoaminler Katekolaminler Dopamin (DA) ; hareket, dikkat,öğrenme,bağımlılık
; uyanıklık,enerji
İ ndolaminler Serotonin(5-HT); mizaç,uyku,yeme, ağrı
5 Monoamin Taşıyıcıları (DAT ve VMAT2)
DA Sinir Terminali Diffüzyon Dopamin transportundan iki gen ailesi sorumlu : Na+ / Cl- - bağımlı
plazma membran dopamin transporter (DAT) H+ -
bağımlı
6 Dopamin
in Fizyolojik İşlevleri :
Öğ renme, Ödüllenme ve Motivasyon 7 Öğrenme,Ödüllenme ve Motivasyon
Öğrenme
davranışı ödüllenme ve amfetamin, kokain , yiyecek, su ile başlar ve pekişir.
Öğrenme:
bloke edilebilir! 8 DA, Ödül ve Önem Atfetme (=salience)-1
Tüm organizmalar uyaran bombardımanı
altındadır ve çok sayıdaki önemsiz uyaran arasından önemli olan birkaçını ayırmak zorundadır.
olduğunda, beynin
oluşturan mezolimbik ve mezokortikal DA sistemleri aktive edilir. Bu, ilk olarak nörolojik görüntüleme çalışmalarında, uzun süre kokain almamış bağımlılara intravenöz kokain verilmesi gibi çok güçlü bir "pozitif uyaran" kullanılarak gösterilmiştir.
Normallerde de mezolimbik ve mezokortikal DA sistemlerinin çikolata yeme, güzel bir müzik dinleme, bir oyunu kazanma ve hatta çekici bir yüze ya da arabaya bakarak da aktive olduğu gösterilmiştir.
9 DA, Ödül ve Önem Atfetme (=salience)-2
‘tasfiye’ işlevi de
gerçekleştirir ve duyular aracılığıyla gelen bir dış uyaranı, ‘
ya da ‘ itici’ bir antiteye dönüştürülmesinde aracılık eder.
Mezolimbik DA sistemi , ‘önem atfetme’ nin en önemli unsuru olarak görülmektedir;
bu süreçte, olaylar ve düşünceler ödül ya da cezalandırmayla amaca yönelik davranışı etkiler.
Spitzer M 2003 10 Dopamin
ve Bağımlılık
11 Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Delil:
6-OH-DA ile N.Akkumbens’deki DA nöronları tahrip edilen
ratlar kendiliğinden kokain ve amfetamin almaya başlar.
Çoğu ilacın çekilmesi
(
nikotin ve opiatlar ) DA düzeyi azalması ile karakterizedir. 12 ÖDÜL EKSİKLİĞİ SENDROMU
Blum’un “ödül eksikliği sendromu ” kuramına göre, beyin haz mekanizmalarındaki eksiklikler sonucu
bazı bozukluklar ( bağımlılık, patolojik kumar, DEHB, vs) ortaya
çıkmaktadır.
En çok etkilenen beyin bölgesi mezokortikal ve mezolimbik (= mezokortikolimbik) DA yolağıdır. .
Blum’a göre: D2 reseptörlerinde dopamin bağlama yetersizliği bağımlılık ile ilişkilidir ve
Comings DE, Blum K. Prog Brain Res 2000 Reward pathway ÖDÜL YOLAĞI 13 Ödül yolağı bağımlılık yapıcı maddelerle aktive olur Amfetamin ve kokain,
ederek, sinaptik aralıktaki DA’i↑
=>kokain ve amfetamin çekildiğinde de YOKSUNLUK BELİRTİLERİ ortaya çıkar.
Opiyatlar, etanol ve nikotin ise, DAerjik nöronların ateşlenmesini artırarak ekstrasellüler DA’i ↑.
N. Akkumbens VTA DA SİNİR TERMİNALİ
14 Şizofrenide dopamin hipotezi :
1. Amfetamin gibi hiperdopaminerji yapan maddelerin Normallerde paranoid psikozlara, Ş
psikozun alevlenmesine yol açması, 2. Antipsikotiklerin de D2 blok ajı ile psikozu yatıştırdıklarının bilinmesine
dayanmaktadır.
Carlsson A,1959 15 Şizofreninin Dopamin Hipotezi
Arvid Carlsson Nobel T ı p Ödülü 2000 sahibi
Nigrostriatal yolak Hipoaktivite: (EPS) Tuberoinfundibular yolak Hipoaktivite: (PRL ↑ ) Mezokortikal yolak Hipoaktivite: Negatif semptomlar Kognitif yetersizlik Hiperaktivite: Pozitif semptomlar `REWARD PATHWAY` Mezolimbik yolak 16 Şizofreninin Pozitif Belirtilerinin Biyolojik Açıklaması ve DA’nin Rolü – Hatalı Önem Atfetme
-jik disregülasyon nedeni ile önemli uyaranlar önemsizlerden ayıklayamadığından ,
anlam çıkarma çabasıyla hatalı önem atfetme sonucu hezeyanlar ortaya çıkmaktadır.
Hezeyanlar kişiyle ilişkili psikodinamik temalarla doludur ve kişinin kültürel ortamından kaynaklanır.
Halüsinasyonlar ise, kavramsal olarak aynı, ancak çok daha doğrudan streslerden kaynaklanır:
algı ve algıların içsel reprezantasyonlara hatalı önem atfedilmesidir.
Kişi bu içsel reprezantasyonları canlı ve gerçekmiş gibi yaşaması, sonuçta bu deneyimi bir dış gerçeklik deneyimiyle karıştırır.
Spitzer M 2003 17 Şizofreninin Negatif Belirtilerinin Biyolojik Açıklaması ve DA’nin Rolü
ise: Hipoaktif bir dopamin sistemi artık fazla anlam ve deneyim üretemez . Normalde, sosyal etkileşim gibi otomatik olarak anlamlı kabul edilen ve daha fazla dikkate almamaya değer görülen uyaranlar bile, ilgisiz ve sıkıcı hale gelir ve bu yüzden ayrıntılı işlem için kognitif kaynakları harekete geçiremez. Bu süreç,
duygusal küntlük ve sosyal çekilme gibi belirli çekirdek negatif semptomlarının biyolojik karşılığı olabilir.
Spitzer M 2003 18 Dopaminerjik Sistem Yönünden Şizofreni ve Bağımlılık Benzerliği VTA
NAcc AMY
PFC HIPPOC
ŞİZOFRENİ
•Mezokortikolimbik DA sisteminde hiperaktivite
•Frontal kortekste hipoaktivite BAĞIMLILIK
•Mezokortikolimbik DA sisteminde hiperaktivite 19 Frontal Lob
üst düzey bilişsel işlevlerin bütünleştirildiği ve eyleme geçirildiği beyin bölgesidir. 3 bölgesi vardır:
(dorsolateral prefrontal korteks) Yürütücü işlevlerden sorumludur 2-Orbitofrontal korteks (OFK) : dürtü ve duyguların düzenlenmesinde rol alır.
: dikkat,
motivasyon, bellek gibi süreçlerde rol alan
bölgelerden oluşmaktadır. 20 Bilişsel Defisitlerden ve Negatif Belirtilerden Prefrontal Kortikal DA ↓ Sorumlu Olduğuna Göre
Prefrontal Kortikal DA’i Artırma Çabaları -1
Serotonin Dopamin Antagonisti Antipsikotikler 5-HT 2A antagonistleri DA ve N E salımını frontal bölgede
↑
⇒ EPS yapmadan:
negatif semptomlar , kognisyon ve duygudurumu düzeltirler. 5-HT 2A antagoni zması : 21 Nigrostriatal Dopamin Nöronlarının Serotonin Nöronları Tarafından Düzenlenmesi (Stahl SM2000) SDA’lerinin İlk etkisi: Postsnaptik D2 reseptörlerinin blokajıdır => Pozitif belirtiler düzelir.
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000) 23 SDA’lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda DA Salımı ↑ Striatumda =>Dopamin ve Serotonin Nöronlarının Karşılıklı Etkileşimi ve EPS ↓
(Stahl SM2000) (Ancak biten di ş macunu tüpünü SIKMAK gibidir!) 24 Prefrontal Kortikal DA’i Artırma Çabaları -2:
Parsiyel Dopamin Agonist (PDA)’leri=Dopamin Sistem Dengeleyicileri (DSD):
DA
agonist
Postsynaptic D 2 otoreseptör D 2 reseptör Post-sinaptik antagonist/agonist A
A A
A A A Aripiprazol
aynı zamanda MLY de DA’e ANTAGONiSTiK etki ile D2 reseptörlerini %75-80 bloke ederek => Pozitif Belirtiler + Hostilite’yi düzeltirler.
PDA’lerinin antagonistlerin yaptığının aksine upgülasyona yol açma eğilimleri çok düşüktür.Dolayısıyla tolerans gelişimi azdır. 25 5-HT
2A/D2 Hipotezi ne Karşı Kapur ve Seeman ’ın Hızlı Ayrılma Hipotezi ( Hızlı K off - K off < K
on )
D 2 Reseptörlerinin % 50’sinden Ayrılma Süresi (dakika) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Klozapin Ketiapin Amisülprid Remoksiprid Olanzapin Sertindol Klorpromazin Rakloprid Haloperidol HIZLI AYRILMA YAVAŞ ORTA Atipik Antipsikotikler Geleneksel Antipsikotikler Kapur S & Seeman P 2002 26 antipsikotik plazma konsantrasyonu 100 D 2 R esep tö r B lo kaj ı ( %) Antipsikotik İlaç Etkileri
Blokaj = İşgal - 0
% 78- 80 üzeri Blokaj EPS ile ilişkilidir
eşiği Antipsikotik etki eşiği 80 60 40 20 0 27 0%
2 R esep tö r İ şg al O ran ı %
D 2
Reseptör İşgal Aralıkları 20 %
% 78
81 %
28 Intrensek Aktivite % 25 - 30 İntrensek
Aktivite 29 D 2 R esep tö r İ şg al i ( %) Parsiyel Dopamin Agonizması(PDA) ve Dopamin Sistemi Dengeleyiciliği( DSD):
Blokaj = İşgal - İntrensek Aktivite 100 80 60 40 20 0 Aripiprazol konsantrasyonu İntrensek Agonist Aktivite
30 Antipsikotik Tedavide Güncel Sorunlar Yan Etkiler :
EPS,
Metabolik, Hormonal, Kardiyak 31 Newcomer JW Atipik Antipsikotikler ve Metabolik Etkileri
Kapsamlı bir Literatür Taraması CNS Drugs 2005;19 Suppl 1:1-93
Newcomer JW. CNS Drugs 2005;19(1):1-93 32 Metabolik Sendrom •
Erkekte ≥94 cm Kadında ≥80 cm •
≥130/ ≥85 mmHg •
KŞ ≥100 mg/dL •
≥150 mg/dL •
Erkekte <40 mg/dL Kadında <50 mg/dL + Aşağdakilerden en az ikisi 14 Nisan 2005 Berlin TANI 33 Atipik antipsikotikler Klinik olarak anlamlı kilo artışı riski, glukoz ve lipid metabolizması bozuklukları , metabolik sendrom oluşturma riski açısından
sıralandığında;
klozapin > olanzapin >risperidon > ketiapin > ziprasidon > aripiprazol
34 Atipikler ≥ % 7
Kilo Alımı
0 5 10 15 20 25 30 Ari Zip Ris Ser Que Olz % hasta yüzdesi 35 BKİ Artışı Kardiyovasküler Mortalite Riskini Artırmaktadır!
1. Stevens J. et al. N Engl J Med 1998;338(1):1-7 36 Atipikler ve QT C
(msaniye) -5 5 15 25 35 45 Zip Ris Olz Que Tiyorid azin Hal Ser Lindström et al in press Glassman & Bigger 2001; FDA 2000 37 0 + ++ +++ EPS Prolaktin Vücut Ağırlığı
Lipid QTc Aripiprazol Ziprasidon Ketiapin Olanzapin Risperidon Klozapin Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Second Edition 2004 APA 0 Risk yok / nadiren + Hafif / arasıra
++ Bazen +++ Sıklıkla
Tandon R: Antipsychotic agents, in Current Psychotherapeutic Drugs, 2nd Ed. Philadelphia, Current Medicine, 1998, pp 120–154
38 KOMPLİYANS :CATIE Çalışması Tedaviyi Bırakma: Tüm Nedenler
Hastaların % 74’ü 18 ay bitmeden tedaviyi yarım bırakmıştır (en az bir doz alan 1432 hastadan 1061’i):
% 64 % 82 % 74 % 79 % 75 %0 %10 %20 %30 %40 %50 %60 %70 %80 %90 Ziprasidon Risperidon Ketiapin Olanzapin Perfenazin N=192 N=210 N=269 N=245 N=145
(p<0.001) , RİS (p=0.002) anlamlı
(p=0.021) , ZİP (p=0.028) anlamlı değildi (istenen P değeri ≤0.013). Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:12,1209-1223. 39 SONUÇLAR Dopamin öğrenmeden, motivasyona ve haz almaya kadar pek çok fizyolojik süreçte ve şizofreniden, bağımlılık, ADHD, Tik Bozuklukları ve depresyona kadar bir çok psikiyatrik bozukluk temelinde yer alan çok önemli bir nörotransmitterdir.
Şizofreni fiyopatolojisinde en temel transmitter olarak yer alan DA’inin beynin özellikle frontal bölgelerde işlevinin azalması ve mezolimbik bölgelerde ise hiperaktivasyonu söz konusudur.
ayarlanmalıdır ki, işlev eksikliği olan frontal bölgelerde artırılsın ve hiperaktivasyonunun olduğu mezolimbik bölgelerde de azaltılarak her iki bölgede normalize edilsin.
İşte DSD antipsikotikler kanımca “Şizofreni Tedavisinde İdeal Antipsikotik” ütopyası yönünde atılmış önemli bir adımı temsil etmektedirler.
40 Daha Fazlası 2. Ulusal Psikofarmakoloji Kongresi’nde
41 Primum non nocere Hippocrates MÖ 4.yy Document Outline
Yüklə 155,49 Kb. Dostları ilə paylaş:
|