Ateroskleroz; Koroner, Serebral, Periferik Arter Tutulumu
Yüklə 128,07 Kb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Fatal ve Nonfatal Kardiyak Olayların Altında Yatan Sebepler
- 1- Plak Rüptürü ve Erozyonu
- Ateroskleroz: Tarihsel gelişimi
- “aterotromboz
- Aterotrombozun Fazları
- Figür 4.
- Aterosklerozun Manifestasyonları: 1- Plak Rüptürü
- Tablo 1.
- 2- Reoloji ve Trombozis
- 3- Prokoagulan Aktivite
- *Plak yırtılması ile üzerindeki Trombusun organizasyonu *Artmış köpük- hücresi oluşumu
|
İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Ateroskleroz; Koroner, Serebral, Periferik Arter Tutulumu Sempozyum Dizisi No: 52 ● Ekim 2006; s. 9 - 27
Kardiyovasküler hastalık (KVH) gelişmekte olan ülkelerde önde gelen ölüm sebebidir; örneğin günümüzde yaklaşık 61.800.000 Amerikalıda bir veya daha fazla KVH bulunmaktadır (ABD’nin toplam nüfüsü 240 milyon). Her yıl dünya genelinde >19 milyon insanın akut kardiyak olay (akut koroner sendrom ve/veya ani kardiyak ölüm) geçirdiği tahmin edilmektedir(ABD’de>1 milyon, Türkiye’de >300.000 ?). Bu hastaların büyük bölümünün kardiyak olay öncesinde semptomları bulunmamaktadır. Dolayısı ile ani kardiyak olayların altında yatan patolojik süreci teşhis ve tedavi etmeye büyük ihtiyaç olduğu düşünülmektedir (erken teşhis ve tedavi).
Akut kardiyak olayların altında yatan sebepler; (a) koroner ateroskleroz ile veya iskemik kalp hastalıkları (okluziv trombus: +/- ), (b) koroner ateroskleroz olmayan veya aterosklerozun yaptığı miyokard hasarı (sadece miyokard hasarının- oluşturduğu faktörler: primer ileti bozuklukları). Okluziv veya subpkluziv trombus bulunsun bulunmasın; trombus, yırtılmış veya yırtılmamış aterosklerotik plağı tanımlamaktadır. Fatal AMİ ve/veya ani koroner ölümlerin yaklaşık %70’de görülen Plak rüptürü en sık plak komplikasyonudur. Trombotik koroner ölüm ve AKS’ye sebep olan plağın özellikleri ve trombusun ile ilişkilendirilmiş klinik tablo aşağıdaki Şeklide (Plak hassasiyerti ve trombus) sunulmuştur. Akut Koroner Sendromlar; Fizyopatolojik Spektrumu: İnflamasyon, trombozis, trombosit aktivasyonunun markerleri akut koroner sendromun klinik ciddiyeti ile paralel bir ilişki gösterir. İnflamasyonun akut markerinden CRP, stabil koroner arter hastalığında %13, ASAP’ta %65, AMİ’de %76 sıklıkta saptanmıştır. Benzer şekilde C. Pneumoniae karşı antikorlar akut koroner sendromhastalarında yüksek titrede rastlanmıştır. Aktive edilmiş trombositler ve devam eden tromboziste artmış Fibrinopeptid-A, akut koroner sendromlarda daha sık bulunmuştur. Anjiyografi ve anjiyoskopide miyokardiyal iskemi boyunca ayni bulguları gösterir. Anjiyografik çalışmalar sıklıkla trombositten-zengin ASAP’lı hastalarda ve ST-Elevasyonsuz Mİ’de yapılmış ve bunlar ST-Elevasyonlu Mİ’deki “Kırmızı Trombus ile” mukayese edilmiştir. Bunların esasını teşkil eden çalışmada; akut ST-Elevasyonlu Mİ hastalarında intrakoroner trombus fogarty kateteri ile aspire edildi. ST-elevasyonlu Mİ hastalarının koroner anjiyografisinde infarkt arterinde total tıkanma bulunmuştur,
9
Prof. Dr. Rasim Enar
10 aktive edilmiş makrofajlara plağın rüptüre olan zayıf noktalarında sıklıkla rastlandı, bunların rüptüre yardımcı olduğu bildirilmiştir. Stabil angina hastalarında “Nonaktif Lezyonlar”; simetrik konsantrik ve kenarları düzgün), koroner anjiyografide düzgün kenarlı, saat camı şeklinde, intraluminal radyolusen görüntü (trombus) bulunmayan, tipik deformiteler oluşturur lezyonlar. Lümen içerisindeki trombus, gradient meydana getirerek akut koroner sendromların klinik spektrumunda herhangi birisini oluşturabilir. Akut koroner sendromların basitçe tanımı inflamasyonlu aterosklerotik plağın (aktif plak) yırtılması, trombus teşekkülü (aterotrombotik kitle), vazokonstriksiyon ve mikroembolizasyonun meydana getirdiği miyokardın oksijen sunumunun primer akut veya subakut azalmasıdır.
Ateroskleroz devamlı, linear bir süreç değildir, fakat hastalığın değişken fazları bulunmaktadır (stabil ve anstabil). Plak yırtılması ile semptomlarda ani ve öngörülemeyen değişiklikler görülmektedir. Yırtılma eğilimi olan plakların; büyük lipid nüvesi, düz kas hücre yoğunluğu düşük olup, kollagen ve doku faktörü konsantrasyonu iyi organize olmamış ince fibroz kapsülü vardır. Lipid nüveplağın kollajen matriksinde hücresel kitle oluşturmuştur. Köpük hücrelerinin ölümünden sonra lipid nüvemetalloproteyinazlar ile kollajende aktif çözülme meydana getirebilir. Rüptür eğilimindeki plakların nüvesinde kolesterol esterlerinin yüksek konsantrasyonu ile yüksek orandaki poliansatüre yağ asidleri (PAS-YA) vardır. PAS-YA yırtılmış plakların kenarlarında merkezine göre daha düşük oranda gözlenmiştir. Farklı yağ asitlerinin rölatif oranları; lokal trombositleri ve trombus teşekkülünü etkilemektedir. Plak yırtılması değişik mekanizmaların kombinasyonları sonucundadır; (a) Aktif rüptür: Makrofajlardan fibröz kapsülü zayıflatan proteolitik enzimlerin sekresyonu ile ilgilidir. (b) Pasif plak yırtılması: Fiziksel kuvvetler ile ilgili olup, bunlar fibröz kapsülün en zayıf noktasında oluşmaktadır, burası; fibröz kapsülün en ince bölümüne uymaktadır, plak ile sağlam damar duvarının birleştiği nokta (”plağın omuzu”). Plağın hassasiyetinin bağlın olduğu faktörler; çevresel duvar stressi, plağın lokalizasyonu, büyüklük ve lipid nüvesinin muhtevası ve plağın lümen yüzeyinde akımın etkileri. (c) Plak erozyonu: Plak rüptürünün yanlarında görülmüştür, akut koroner sendromların mekanizmalarından birisidir. Kadınlar, diyabetikler ve hipertansif hastalarda sık görülmektedir. Koroner lümeninde yüksek derecede darlık yapan stenozların üzerinde ve sağ koronerde lokalize stenozlarda daha sık meydana gelmektedir. Ani koroner ölümde plak erozyonu prevalansı %40 bildirilmiştir, AMİ’deki prevalansı ise %25 bulunmuştur, prevalansı kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir. Plak rüptürü için bu kadınlarda %37, erkeklerde %18’dir. Erozyon oluştuğunda, trombus plak yüzeyine yapışmaktadır, plak rüptüründe ise trombus plağın lipid nüvesine doğru derin tabakalarına girmekte, pozitif
Ateroskleroz-Aterotromboz
11 remodellingi meydana getirmekte, bunun sonucu; plağın hızlı büyümesi ve progresyonu.
Fibröz kapsülde genellikle yüksek konsantrasyonda Tip- I kollajen vardır ve kırılmadan kapsülün yüksek gerilme kuvvetini, kırılmadan destek olmaktadır. Bu dinamik bir yapı olup, büyüme faktörlerinin düzenlediği kollajen sentezi ile aktive makrofajların metalloproteinazlarının yaptığı kollajen parçalanması arasındaki devamlı dengeyi sağlamaktadır. Ayrıca düz kasların apoptozisi fibröz kapsülü zayıflatmakta ve plak rüptürüne yardımcı olmaktadır. Makrofaj infiltrasyonu; rüptür olmuş plaklarda stabil plaklara göre 6-9 kat daha fazla bulunmuştur. Plaklarda makrofajların bulunması inflamatuvar süreci yansıtmaktadır, bu ayrıca rüptür bölgesinde aktive T-lenfositlerin bulunması ile karakterizedir. Buradaki T-lenfositler, makrofajları aktive eden ve düz kas proliferasyonu artıran değişik sitokinler salmaktadır. Bu hücrelerin ekstrasellüler matriksi sindiren metalloproteyinazlar meydana getirdiği ima edilmiştir. İn vitro; makrofajlar insandaki fibroz kapsüldeki kollajen parçalanmasını yapmaktadır ve metalloproteyinaz inhibitörleri, bu süreci ve plağın kenarlarında bulunan mast hücrelerini bloke edebilmektedir. Patolojide, direksiyonel aterektomi ile alınan anstabil plak kesitlerinin %40’da neointimal hiperplazi görülmüştür. Karakteristikleri; yoğun ekstrasellüler matriks. Bu neointimal hiperplazi çeşitli inflamatuvar büyüme faktörleri tarafından uyarılabilir (hücre, trombus, veya düz kas hücresinde asıl olan ve açığa çıkarılan).
Trombozis plak rüptürü veya erozyonu tarafından meydana getirilmekte, stenozun ciddiyetinde hızla değişikliğe sebep olabilir ve koroner arterde subtotal veya total okluzyon gelişebilir. Plak rüptüründen sonra plağın diğer komponentlerine daha yüksek konsantrasyonda doku faktörü ihtiva eden oldukça trombojenik lipid nüvesi açığa çıkmaktadır. Doku faktörü aktivitesi ile makrofajların varlığı arasında kuvvetli korelasyon bulunmuştur. ASAP’da sistemik monositlerin prokoagulan aktivitesi dramatik olarak yükseldiği saptanmıştır. Hiperkoagülabiliteyi etkileyen ayrıca oluşturan faktörler; hiperkolesterinemi, fibrinojen, bozulmuş endojen fibrinoliz ve infeksiyonlardır. Bunların hepsi de trombus oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Akut koroner sendromlarda oluşan trombus esas olarak trombositten zengindir. Spontan tromboliz geçici trombotik damar okluzyonu/ subokluzyon epizodlarını açıklayabilir. Bunlara geçici semptomlar ve EKG değişiklikleri eşlik etmektedir. Plağın rüptür bölgesinde trombus oluşumu küçük partiküllere parçalanabilir. Bunlar aşağıya- akıma karışarak arteriyoller ve kapillerleri tıkayabilirler. Bu trombosit emboliler epikardiyal koronerarterde
Prof. Dr. Rasim Enar
12 okluzyon olmadan küçük nekroz bölgelerine sebep olurlar (minimal miyokard hasarı, küçük infarktlar; infarktüscükler, mikroinfarkt).
Trombositten zengin trombusserotonin ve tromboksan A2 gibi vazokonstriktör maddeler salmaktadır. Bunlar plağın rüptür bölgesi veya mikrodolaşımda vazokonstriksiyon meydana getirmektedir. Prinzmetal varyant anginada bu vazokonstriktör etki dominant faktördür. Koroner segmentte öncesinde miyokardın oksijen ihtiyacı artmadan geçici, ani konstriksiyon ile karakterizedir. Akut transmural iskemi epizodları lokalize olmuş koroner vazospazm ile meydana getirilmektedir. Sonucu; bir veya daha fazla büyük epikardiyal arterin ciddi olarak sıkıştırılması veya tıkaması. Akut Koroner Olaydan “Sorumlu” Koroner Lezyonların Altında Saptanmış Patolojiler: A- Yırtılmış plaklar (≈%70). Stenotik (≈%20).
Nonstenotik (≈%50). B- Yırtılmamış plaklar (≈%30). Erozyon. Kalsifik nodül. Diğerler/bilinmeyen.
Rüptüre-eğilimli plak, “ince kapsüllü fibroateroma” olarak isimlendirilmiştir. Bazı olgularda derin plak hasarı tanımlanamamıştır. Trombus, sağlam plak veya endotelsiz yüzeye oturmuştur. Bu tipteki yüzeyel plak hasarlarına “plak erozyonu” denmektedir. Yırtılmamış plaklar, plak erozyonu veya nodüler kalsifikasyon genellikle lümen içerisinde trombus ile birliktedir. Üzerine trombus oturmuş tüm olgularda alttaki lezyon stenotik veya nonstenotik olabilir. Ancak nonstenotik lezyonlar stenotik plaklardan daha fazladır; sorumlu yırtılmış plakların büyük bölümü. Trombozis olmayan ani kardiyak ölümün hipotezi; - Koroner spazm,
terminal aritmik epizoda sebep olabilir.
açıklanmakta idi; (1) “Üzerinin kabuk bağlaması” (“İncrusatation-hipotezi”; 1852, Rokitansky) ve (2) “Lipid hipotezi” (1856, Virchow). Bu hipotezler; fibrin
Ateroskleroz-Aterotromboz
13 depolanmasına, lipid birikimine ve ekstrasellüler matriks oluşumuna odaklanmıştır. Bunlara ilave olarak ise ilk defa Virchow ”endarteritis deformans” ismini kullanmış; bunu, yaklaşık 100 yıl sonraki Ross’un (1995) “lezyona- cevap” hipotezine göre gelişen inflamasyon ve hastalık ile ilişkilendirmiştir. Lipoproteyin retansiyonu ve kronik inflamasyon hastalığın erken fazları ile yakinen ilgilidir. İnflamasyon ayrıca plak rüptürü ve trombus gelişiminde rol oynamaktadır. Sonuç olarak; yukarıdaki hipotezler “aterotromboz” başlığı altında birleştirildiğinde bütünleşirler.
“Aterosklerozis” ismi olgunlaşmış plakları ima etmektedir; bunlar tipik olarak iki komponent ihtiva etmektedirler: (1) lipidten zengin ve yumuşak ateromatöz “lapa” ve (2) kollajenden zengin ve sert sklerotik doku (Figür 1). Stenotik koroner plaklarda sklerotik komponent daha hacimli olup, plağın muhtevasının >%70’ni tutmaktadır. Bu komponent rölatif olarak benindir, çünkü düz kas hücrelerinden salgılanan kollajen plakları stabilize etmektedir (yırtılmaya karşı plağı korumakta). Bunun aksine yumuşak ateromatöz lapa (“gruel”), plakları destabilize etmektedir; rüptüre hassas ve sonraki trombusoluşumu riski yüksek. Anlamlı ateromatöz komponent, sıklıkla trombusun yönettiği akut koroner sendromlardan sorumludur. Ateromatöz nüvenin karakteristikleri; kollajen desteği eksiktir ve ekstrasellüler lipidlerden (kolesterol ve esterlerinden) zengindir, avasküler ve hiposellülerdir (makrofaj köpük-hücreler, sıklıkla nüvenin periferinde bulunmaktadırlar) ve lapa gibi yumuşaktırlar. Genel olarak inanılan makrofaj- köpük hücreleri nekroz ve apoptozise gitmektedir; bu sürecin olası sebebi ise makrofajlar tarafından (“scavenger-reseptörleri” ile; “çöpçü-reseptörler”) alınan oksidize-LDL’in toksik etkileri; sonuç olarak bu patoloji ekstrasellüler lipid birikmesinde ve nüve oluşumunda önemli rol oynamaktadır. Yakalanmış lipoproteyinlerin sabunlaştırılması ve ekstrasellüler boşlukta bırakılması ekstrasellüler lipid birikimi, nüve oluşumu ve nüvenin büyümesine yardımcı olmaktadır.
içe devam eden (sinsice), multifokal, immuno-inflamatuvar hastalığıdır (Earling Falk: JACC 2006;47:C7-12). Endotel hücreleri, lokositler ve intimal düz-kas hücreleri bu hastalığın gelişiminde majör rol oynamaktadır. Aterosklerozun en zararlı sonuçları; kalp krizi (AMİ), inme; bunlara aterosklerotik lezyon üzerine trombus oturması sebep olmaktadır. Ateroskleroz yıllarca süren yavaş ve sessiz gelişme sonrasında, aniden lümen içerisinde trombus gelişimi ile komplike olmaktadır. Şayet treombozis-eğilimli plalklar saptanır ve trombozisin yönü değiştirilebilirse aterosklerozis daha benin bir hastalık olacaktır.
Prof. Dr. Rasim Enar
14 Figür 1. -Koroner arterde rüptür- eğilimi olan plak kesiti; (1) Lipidten-zengin büyük nekrotik nüve (Oranj-yıldız), (2) ince fibröz kapsül (Mavi-ok), (3) Dışa-doğru “pozitif- remodeling” (Yeşil-ok). (4) Vasa vazorum ve neovaskülarizasyon O- şekli çember). (JACC 2006;47:C7-12)
Ateroskleroz-Aterotromboz
15 Fatal koroner trombusların yaklaşık %76’sı plak rüptürü tarafından presipite olmaktadır. Plak rüptürü erkeklerde kadınlardan daha sık koroner trombozis sebebidir ( sırası ile ≈%80 ve ≈%60). Yırtılmış plağın karakteristikleri; lipidten-zengin büyük nüve, çok az düz-kas hücresi ve çok sayıda makrofaj ihtiva eden ince fibröz kapsül, anjiyogenezis, adventisyal inflamasyon, ve dışa-doğru remodeling. Plak rüptürü, koroner trombozisin en sık sebebidir. Yırtılmış plaklar ve bundan çıkan mana ile; rüptür- eğilimli plakların in vivo görüntüleme ile aranmalarında kullanışlı patoanatomik özellikleri bulunmaktadır bakınız; hassas-plak, Figür 1). Ateroskleroz, koroner arter hastalığı, karotis arter hastalığı ve periferik arter hastalığının altındaki en sık sebeptir. Ateroskleroz tek başına nadiren öldürücüdür. Yırtılmış (rüptür) veya aşınmış (erozyon) aterosklerotik plak üzerine oturmuş trombus fatal olayları (akutkoroner sendromlar ve inme) presipite etmektedir. Bundan alınacak pratik ders: “trombus- eğilimli plakların oluşmasını önlemek veya var olanların ise bulunup, yaşam için ve/veya miyokard, beyin kaybı riski yüksek olanların (beslediği, “jeopardize alanı” yaşamsal olarak kritik) tedavisi”.
anstabil ve yırtılmaya-eğilimlidir. Plakların rüptür olmaya-eğiliminin 3 majör belirleyicisi bulunmaktadır; (1) Ateromatöz nüvenin büyüklüğü ve muhtevası; (2) nüveyi örten fibröz kapsülün kalınlığı; (3) kapsülün inflamasyon ve tamiri, aşağıdaki şekildeki gibi: Plak hassasiyeti, yırtılması- trombozis). Kapsülün “yorgunluğu” ayrıca rol oynamaktadır. Uzun dönemde tekrarlayan siklik stresler kapsülün materyalini zayıflatmamakta ve kırılma hassasiyetini artırmaktadır. Sonuç; ani ve provoke edilmemiş (tetiklenmemiş) mekanik yetersizlik ve yırtılma.
yükselmiş kolesterol düzeyi, diğer bilinen risk faktörlerinin yokluğuna rağmen aterosklerozun gelişiminin sağlanmasında yeterli olan muhtemel tek risk faktörüdür. Şayet bütün erişkinlerin plazma kolesterol düzeyi <150 mg/dl olursa; semptomatik hastalık seyrek olacaktır. Hipertansiyon, diyabet, sigara, erken cinsiyet ve muhtemelen inflamatuvar markerler (CRP, sitokinler ve diğerleri) gibi diğer risk faktörleri; aterojenik lipoproteyinler (LDL) ile başlatılan ve sürdürülen hastalığı hızlandırmaktadır. Bunu nasıl yaptıkları belirsizdir; (1) LDL’nin aterojenitesini artırarak (partikül büyüklüğü, sayısı, içeriği) veya (2) arteriyel duvarın duyarlılığını artırmak (permeabilite, glikasyon, inflamasyon ve diğerleri). Kolesterolün ötesinde diğer risk faktörlerinin önemi; kolesterol düzeyi aynı olan hastalar arasındaki klinik hastalığın yansımasındaki büyük farkı göstermektedir. Prof. Dr. Rasim Enar
16 2- Koruyucu Faktörler: Alkol, egserisiz, ve HDL ve bunun majör lipoproteyini apoA-I, aterotrombozun sebep olduğu hastalığa karşı koruyucu görülmektedir. Diğerlerinin arasında, değişikliklerini HDL/apoA-I LDL’nin aterojenik önlemektedir; “geriye kolesterol transportu”nu hızlandırmak, bu mekanizma plak progresyonunu yavaşlatmakta ve hızlı regresyonuna sebep olabilir. Aterotrombozis: Ateroskleroz ve arteryel sistemdeki oluşturduğu lezyonun klinik manifestasyonlarına ve anatomik progresyonuna hemen her zaman trombozis eşlik etmektedir (intralumen, intraplak). Bundan dolayı yeni görüşte “Aterotrombozis” aterosklerozun yerine geçmiş görünmektedir. Aterotrombozis sistemik arteriyel bir hastalıktır. En fazla büyük ve orta büyüklükteki arterlerin intimasını tutmaktadır (karotis, aorta, koroner ve periferik arterler). Aterotrombotik plakların ana komponentleri: (1) konnektif doku- ekstrasellüler matriks içeriği; kollajen, proteoglikanlar ve fibronektin elastik fibriller; (2) kolesterol kristalleri, kolesterol esterler, ve fosfolipidler; (3) monositlerden oluşmuş makrofajlar, T- lenfositler ve düz kas hücreleri; (4) trombotik materyal; trombositler ve fibrin depolanması ile farklı plaklarda bu Ateroskleroz-Aterotromboz
17 komponentler değişen oranlarda meydana gelmiştir ve lezyonlara oldukça geniş bir spektrumda heterojenite sağlamaktadır. Bu komponentler primer olarak intimayı etkilemekte fakat mediya ve adventisyada da vasa vazorumların gelişimi dahil sekonder değişiklikler olmaktadır. Ateroskleroz lipid nüvenin ekspansiyonuna doğru ve fibröz kapsülü yırtacak makrofajların plağın kenarlarına birikmesi ile progresyon göstermektedir (Figür 2).
kapsülün altında lipdten-zengin nüve. Tiyokrom boyası; trombus-Kırmızı, kollajen-Mavi ve lipidler-Renksiz. (JACC 2005; 46: 937-54).
Plak rüptürünü tayin eden risk faktörleri; yükselmiş total kolesterol/HDL oranı, fibrö kapsülün kalınlığı(%95’i ≤64 micm). Buna göre patolojide hassas plağın tarifi; fibröz kapsülünün kalınlığı <65 micm ve büyük miktarda makrofajlar ile infiltre olmuştur. İnsanda en sık koroner trombozu oluşturan odak plak rüptürüdür. Ancak %30- 40 koroner trombus gelişen yerlerin %30-40’da plak rüptürüne rastlanmamıştır.
Prof. Dr. Rasim Enar
18 Koroner trombozise uyan akut kardiyak-ölümlerin yaklaşık yarısında trombus yüzeyel erozyonun (proteoglikan düz kas hücrelerinden zengin plak) üzerinde görülmüştür, kapsül yırtılması saptanmamıştır. Aşınmış plaklar pre-menapozal kadınlarda sıklıkla görülmüştür. Aşınmış plaklar daha az stenotiktir ve daha düşük miktarda makrofaj infiltrasyonuna sahiptirler ve bunlarda kalsifikasyon insidensi çok daha az gösterilmiştir (Figür 3).
plak-trombus ara yüzeylerinde endotel kaybolmuştur, fakat aksi tarafta plak yüzeyi sağlam. Trokrom boyası; trombus-Kırmızı, kollajen-Mavi. (JACC 2005; 46: 937-54).
Sonuçta, arteriyel trombus meydana getiren iki farklı mekanizma vardır; plak rüptürü ve erozyon (Figür 2, 3). “Yüksek-riskli” veya “hassas” kelimeleri, artmış trombozis riskli plakları tarif etmek için kullanılmıştır. Bu kelimelere ilave olarak diğer kelimeler; “sorumlu- lezyon”,”iltihaplanmış ince-kapsüllü fibroateroma”,”kalsifik nodül”, “tromboze plak”, ve “hassas-hasta” kullanılmaktadır. Aterosklerotik lezyonlar, (plaklar) AHA tarafından fonksiyonel anlamlarından çok histolojik özellikleri dikkate alınarak 6 tipe ayrılmıştır (Figür 4). Burada plakların kompleksliği giderek artmaktadır: Tip-I (başlangıç değişiklikleri), Tip-
Ateroskleroz-Aterotromboz
19 II (yağlı çizgiler), Tip-III (pre-ateroma), Tip-IV (ateroma), Tip-V (fibroateroma), Tip- VI (komplike plak). Bu sınıflamada tromboze olmuş plaklar ile ilişkilendirme çok basittir, bütün tromboze plaklar komplike olmuş lezyonlar gibi Tip-VI içerisindedir. Bu 6 tipin herhangi biri trombozise sebep olabilir. Özellikle dikkat edilmesi histolojik anormallik bulunmayan endotel disfonksiyonunda trombozis meydana gelebilir. Hassas/yüksek-riskli plaklar histolojik olarak en fazla Tip- IV (ateroma) veya Tip-V (fibroateroma) görünümündedir.
Stary tarafından, plak progresyonu patolojik/klinik olarak 5 faza ayrılmıştır.
Bunlar aşağıdaki gibi 3 tipte kategorize edilmektedir: Tip-I lezyonlar, makrofajlardan yapılmış ve yağ damlacıkları içeren köpük hücrelerini ihtiva ederler. Tip-II lezyonlar, hem makrofajları, hem düz-kas hücrelerini ve hafif ekstrasellüler lipid depolanması ihtiva ederler. Tip- III lezyonlar, ekstrasellüler konnektif doku, fibriller ve lipid depoları ile çevrilmiş düz-kas hücrelerini ihtiva eder.
miktardaki lipid muhtevası, artmış inflamasyon ve ince fibröz kapsülünden dolayı rüptür eğilimi olabilir. Bu plaklar morfolojik iki varyantından biri olarak kategorize edilmektedir: Tip- IV lezyonlar, karışık hücresel lezyonlar ile normal intima ile kapsülün dış tabakası arasına karışmış büyük miktarda ekstrasellüler lipid; veya Tip- Va lezyonlar, ekstrasellüler lipid nüve oluşmuş fibröz kapsül ile örtülmüştür. Faz 2 plaklar akut fazlar 3 ve 4’e ilerleyebilmektedir. Faz 3: Bu lezyonlar akut komplike Tip-VI lezyonlar ile karakterizedir. Rüptüre olmuş veya aşınmış lezyonlardan (Tip-IV veya Va) kaynaklanmıştır ve mural, non-obstrüktüftromboza yol açarlar. Bu süreç klinik olarak sessiz olup, nadiren angina başlatabilir. Faz 4: Bu lezyonlar akut komplike olmuş Tip-VI lezyonlar, sabitleşmiş veya tekrarlayan tıkayıcı trombozis ile karakterize olmuştur. Bu süreç akut koroner sendrom (AKS) gelişmesi ile klinik olarak aşikar hale gelmektedir, ancak sessiz kalması seyrek değildir. AKS’lerin 2/3’üne non-stenotik plakların üzerinde gelişen tıkayıcı trombus sebep olmaktadır, 1/3’ünde ise trombus stenotik plakların üstünde olmaktadır. Fazlar 3 ve 4’deki, tıkayıcı veya mural trombusun konnektif doku ile organize olması tıkayıcı veya anlamlı darlık yapan, fibrotik plakların gelişmesine götürmektedir.
karakterizedir. Anginaya sebep olabilirler. İskemi ile ilişkilendirilmiş okluzyon veya stenozun öncesinde olabilir. Kollateraller ile korunmuş miyokardta bu lezyonlar sessiz ve klinik olarak belirsiz olabilirler. Prof. Dr. Rasim Enar
20 Figür 4. İnsanda ateroma’dan (1) tromboz ve stenoz ile klinik manifestasyonlara (5,6,7) sebep olan;”Aterogenezis”: 1- Normal koroner arter; 2- Endotel hücrelerinde lezyonun başlaması; hiperlipoproteyinemi gibi risk faktörleri ile aktive edilmişadezyon ve kemoreaktan moleküllerinin ekspresyonu sonucunda bu evrede innflamasyon hücreleri (lokosit, T-lenfositler) göç etmeye ve intimada birikmeye başlar; 3- “Fibro- fatty” evreye evolusyonu;arter dıvarına göç etmiş monositler makrofaja dönüşürler ve reseptörler eksprese ederek (“scavenger” reseptör)lipoproteyinlere bağlanır ve onları modifiye ederler;makrofajlar modifiye edilmiş lipoproteyinleri fasgosite ederek köpük hücrelerine (“Foam-cell”) dönüşürler. Lokositler ve damar duvarının kendi hücreleri lökosit gelişini şiddetlendiren ve düz kas hücre göçü ve proliferasyonuna sebep olan inflamatuvar sitokinler ve büyüme faktörleri (“growth factors”) salgılarlar; 4- Lezyonun gelişmesi ile; inflamatuvar mediyatörler güçlü pro-koagulan doku faktörü ekspresyonuna sebep olurlar, ve matriks-parçalayıcı proteyinezlar plağın fibröz kapsülünü zayıflatırlar; 5- Fibröz kapsül zayıfladığı noktada yırtılır; kandaki koagulasyon faktörleri lipid-nüvenin doku faktörü içeriği iletrombojenik özellik kazanır;non-okluziv aterosklerotik plağın üzerinde trombus oluşumuna sebep olur;özellikle bu bölgede “protrombotik ve fibrinolitik mekanizmalar” arasındaki denge trombus lehine olduğunda intrakoroner trombus gelişimi sonucu akut koroner sendroma sebep olabilir; 6- Trombus rezorbe olduğunda trombozis ile ilişkilendirilmiş ürünler; trombin ve degranüle trombositlerden salınmış mediyatörler gibi iyileşme cevabının oluşmasına sebep olmaktadır;artmış kollajen birikmi ve düz kas hücre gelişimi;”fibro-fatty” lezyon ilerlemiş fibröz ve sıklıkla anlamlı darlığa sebep olan kalsifik plağa dönüşür ve hastanın stabil angina pektoris semptomları meydana gelir; 7- Bazı olgularda endotelyal tabakanın yüzeyel erozyonu sonucunda okluziv trombus meydana gelebilir (fibröz kapsül rüptürü olmadan). Mural trombus oluşumu; lokal protrombotik ve fibrinolitik dengeye bağlı olup AMİ’ye sebep olabilmektedir. Yüzeyel erozyonlar sıklıkla burada gösterilen ilerlemiş ve daralmış lezyonlar ile komplike olmaktadır. Yüzeyel erozyonunfibröz kapsülün yırtılmasından sonra oluşması gerekmemektedir. (Circulation 2001; 104: 365- 72 /Nature 2002; 420: 868-74)
Ateroskleroz-Aterotromboz
21 1994, AHA sınıflaması plak erozyonu ve TCFA (Thin-cap fibroatheroma; ince-kapsüllü fibroateroma) tanımını kısaltmıştır. Bu iki kategoriyi ihtiva eden farklı sınıflama Virmani ve ark. Tarafından yapılmıştır.
Plak rüptürünü tetikleyen birbirinden bağımsız veya birleşik iki mekanizma vardır. (A)- Birincisi; fiziksel kuvvetler ile ilişkili olup ve sıklıkla fibröz kapsülün en ince, köpük hücreleri ile yoğun olarak infiltre olmuş, daha sonra zayıflamış yerinde olmaktadır (Tablo 1: Yırtılmış plakların özellikleri).
Trombus
2- Büyük lipidten- zengin nüve (plağın >%30-40’ı). 3- Lipidten- zengin nüveyi kaplayan ince fibröz kapsül; İnce (kalınlığı<100 micm), çok sayıda makrofaj (inflamasyon), çok az düz kas hücresi (apoptozis). 4- Lümeni korunmuş dışa doğru remodeling. Vasa vazorumlardan neovaskülarizasyon. Adventisyal/perivasküler inflamasyon.
ile plak arasıdır. İn vitro izole fibröz kapsül ile yapılan mekanik testler sonucunda rüptür olmaya hassasiyet birçok faktöre bağımlı bulunmuştur; çevresel duvar stresi veya kapsül yorgunluğu, lokalizasyonu, büyüklüğü ve ateromatöz nüvenin muhtevası ve kan akımı karakteristikleri, özellikle plağın proksimal yüzüne akımın etkisi (akım şekli ve plakla yaptığı açı).
(B)- İkinci mekanizma; plak içerisindeki aktif mekanizmanın yol açtığı rüptür. Aterektomi örneklerinde makrofajlar ve mast hücrelerinden zengin bölgeler saptanmıştır. Bu hücreler ekstrasellüler matriksi fagositoz ve salgıladıkları proteolitik enzimler ile parçalayabilmektedir. Plazminojen aktivatörleri ve matriks metalloproteyinazlar (MMP) gibi enzimler, kollagenazla, elastazlar ve jelatinazla, strımelizinler dahil hücresel ekstrasellüler matriksin komponentlerini parçalarlar. Fibröz kapsülü zayıflatarak rüptür olmaya predispozisyon yaratırlar. İn vitro durumlarda insanda monositlerden oluşmuş makrofajlar MMP-1 (intertisyel kollajenaz) ve MMP-2 (jelatinolitik) ekspresyonu yaparak fibröz kapsülün kollajenini parçalar. Bunların aktivite ve etkileri kültür ortamında MMP- inhibitörleri tarafından engellenmektedir. Bu MMP’ler insan koroner plakları ve köğük hücrelerinde saptanmıştır. Plakların destabilizasyonunda
Prof. Dr. Rasim Enar
22 özellikle aktiftirler. Daha ötesi bu MMP’lerin ve inhibitörlerinin kanda tespit edilmesi insanda aterogenezin derecesi ile korelasyon göstermektedir. MMP’ler kalpteki birçok non-aterosklerotik sürece katılmaktadır. En önemlisi önceden bahsedildiği gibi adventisya/mediyayı infiltre eden monositler tarafından (çoğunlukla neovaskülarizasyon bölgesinde MMP’ler salarak) internal elastik laminanın (IEL) yırtılması; bunun plak rüptürününe anlamlı derecede yardımcı olduğu görülmektedir. Bu özelliklerden trombus hariç diğerleri rüptüre eğilimli hassas plakta da bulunmaktadır. Sorumlu plak üzerine yapılan çalışmalarda hassas plağı tarif eden kriterler aşağıda verilmiştir.
• Aktif inflamasyon (monosit/makrofaj ve bazen T-hücre infiltrasyon). • İnce kapsül ile lipid nüve. • Endotelyal soyulma ile yüzeyel trombosit agregasyonu. • Fissüre plak. • Stenoz>%90.
• Yüzeyel kalsifiye olmuş nodül. • Parlak yeşil (anjiyoskopide görüntü). • İntraplak hemoraji, • Ebndotelyal disfonksiyon. • Pozitif remodeling (dışa doğru). 2- Akut Koroner Trombozis: Yüksek riskli hassas plağın yırtılması plak geometrisini değiştirerek koroner trombozisi tetiklemektedir. Plağın geometrisindeki hızlı değişim akut okluzyon veya subokluzyona sebep olabilmektedir. Bunlar anstabil angina ve diğer AKS’ler gibi klinik manifestasyonların kaynağı olabilirler. Daha sık olarak hızlı değişiklikler belirgin klinik semptomları olmayan mural trombusta görünmektedir. Trombus organizasyonu rüptür bölgesinin kollajen (Tip-III) tarafından tamir edilmesi ile yönetilmektedir, fakat bunun sonucunda plağın hacminin artışı aterotrombozun progresyonuna yardımcı olmaktadır. Plağa daha spesifik olarak; plağa- bağımlı çok sayıda trombojenik kaynak ve odak, reoloji ve sistemik prokoagulan aktivite trombusun büyüklüğü ve stabilitesini ve sonuçta koroner sendromun şiddetini etkilemektedir (Tablo 2: Virchow Triyadı). Trombus Oluşumu Kompleksinin Mekanizmaları: 1- Plağa bağımlı trombojenik kaynak: Lokal arter bölgesinde trombojenik odakların açığa çıkması trombojenitenin belirlenmesinde anahtar rol Ateroskleroz-Aterotromboz
23 oynamaktadır (Tablo 2: Virchow-Triyadı). Plağın muhtevasındaki heterojenite ayni hastadaki plaklarda dahi değişmektedir.
inflamasyonu, plak muhtevası (lipid nüve), makrofajlar ve mikropartiküller oluşumu (doku faktörü içeriği).
yırtılması. Trombinden zengin düz-kas hücrelerinin hasarı.
değişmesi, rezidüel trombus, Vazokonstriksiyon (serotonin, tromboksan-A2, trombin, disfonksiyonel endotel).
- Metabolik veya hormonal faktörler; • Dislipoproteyinemi (trigliseridler, artmış LDL veya oksidize-LDL kolesterol, azalmış HDL-kolestero lipoproteyin (a)). • Diyabetes mellitus (glikosilasyon) • Katekolaminler; sigara, stres, kokain kullanımı. • Renin- anjiyotensin sistemi; yüksek-renin hipertansiyon.
trombin teşekkülü (fragmanlar 1 ve 2), trombin aktivitesi (fibrinopeptid A), PAİ-1 (plazminojen aktivatör inhibitörü), tPA (doku-plazminojen aktivatörü). İnfeksiyonlar; Klamidiya pnömoni, Sitomegalovirus, Helikobakterpilori. Hücresel kan elementleri; monositler ve beyaz-kan hücreleri.
Lipidten zengin plaklar en fazla trombojenik olanlardır; AKS’ye sebep olan koroner trombozun en sık sebebidirler. Ayrıca trombojenite DF içeriği tarafından değiştirilmektedir (en fazla makrofajlardan zengin bölgelerde bulunmaktadır). Rezidüel mural trombusun kendiside oldukça trombojeniktir; trombinin monosit/DF-ilişkiliaktivasyonu. Doku faktörü, küçük molekül ağırlıklı bir glikoproteyindir; ekstrensek koagulasyon kaskadını başlatmaktadır. Koagülasyon, hemostaz, ve trombozun majör regülatörü olarak bilinmektedir. DF koagülasyon faktörleri ile yüksek- affiniteli kompleks oluşturmaktadır; VII/VIIa, DF/VIIa kompleksi faktörler IX Prof. Dr. Rasim Enar
24 ve X’u aktive etmektedirler, bunların aktivasyonu süreci Trombin oluşumuna götürmektedir (Şekil 1: Koagülasyon kaskadı).
faktörü, PK-Prekallikrein, PL-Fosfolipidler, YK-Yüksek moleküllü kininojen); Ekstrensek-yol TF ile başlatılmakta (Faktör-VII ile bağlanak), intrenstrensek-yol ise faktörler-IX, XI, XII aktivasyonu ile başlatılır. Faktör-X’un aktivasytonu ile iki yol aynı noktaya gelir (Trombin: en güçlü trombosit aktivatörü).
Anstabil anginada DF ile makrofajlar arasında güçlü ilişki bulunmuştur, bunun sonucu; AKS hastalarında hücresel-yönetilen trombojeniteden bahsedilmektedir. DF özellikle apoptotik makrofajlarda bulunmaktadır; AKS’de lokal DF’nin rolü dikkat çekicidir. Ayrıca vasküler DF’nin spesifik inhibisyonu (r-DF yolu inhibitörü ile) insan lipidten zengin plaklarında akut trombus oluşumu anlamlı derecede azaltmıştır. Aksine, doğal DF yolu inhibitör yolu trombolizden sonra parçalanmakta; DF ekspresyonu bölgelerinde prokoagulan aktiviteyi artırmaktadır; AMİ’de İV-trombolizden sonra erken reokluzyonu artırmaktadır.
üzerindeki mural trombus lokal arter bölgesinde trombojeniteyi belirleyen Ateroskleroz-Aterotromboz
25 anahtar faktörlerdir. Spesifik olarak; sürtünme hızı direk olarak akım hızı ile ilgilidir ve ters olarak iselumen çapının üçüncü kuvveti (r 3 ) ile ilişkilendirilmiştir. Sonuçta plak rüptüründen sonra akut trombosit birikmesi rüptür sonrası darlığın derecesi ile oldukça ilişkilidir. Geometrinin değişmesi trombosit depolanmasını artırmaktadır. Lezyon bölgesinde aniden trombus gelişimi daha sonra stenoz ve trombotik okluzyon meydana getirmektedir. En yüksek sürtünme hızının geliştiği Stenozun tepesine trombositler depolanmaktadır. Bunun ötesinde mural trombus oluşumuna trombositlerden kaynaklanan serotonin ve Tromboksan-A2’nin yaptığı vazokonstriksiyon yardımcı olmaktadır: Artmış sürtünme kuvveti-bağımlı trombosit depolanması.
yüzeyel erozyonu bölgesinde meydana gelmektedir (Figür 3). Bu olgularda komplike olmuş trombus sistemik faktörler tarafından tetiklenmiş hiper- trombotik durum bağımlıdır. Sistemik “prokoagulan aktivite” ile sıkıca bağlanmış (karışmış) iki yol vardır; koroner risk faktörleri ve DF (Şekil 1: Koagulasyon kaskadı). Lipid metabolizmasındaki değişiklikler, sigara içmek, hiperglisemi, diğer artmış trombojenite ile ilişkilendirilmiş faktörler (Tablo 2: Virchov Triyadı). LDL-kolesterol düzeyi kan trombojenitesini ve trombus gelişimini artırmaktadır. LDL-kolesterol düzeyinin düşürülmesi trombus gelişimini yaklaşık %20 azaltmaktadır. Sigara içmek; katekolamin salımını artırmakta trombosit aktivasyonu şiddetlendirmekte, fibrinojen düzeyini artırmaktadır. Katekolamin-bağımlı etkiler emosyonel ve fiziksel stresler sonrasında ani ölüm ve kardiyovasküler olayların indensinin artmasını açıklayabilir. Diyabetli hastalar, özellikle kötü kontrol edilen diyabet trombojeniteyi artırmaktadır; trombositlerin artmış reaktivitesi ve hiperagregabilitesi, değişik aktivasyon- bağımlı adezyon proteyinlerini meydana çıkarması. Bu anormal trombosit fonksiyonları artmış trombosit tüketimi ve değişmiş damar duvarına artmış trombosit kümelenmesi tarafından yansıtılmaktadır. Yüksek LDL-kolesterol, sigara içmek ve diyabet ile ilişkilendirilmiş trombojenik durum ana biyolojik yolu paylaşabilirler. Bu durumlarda saptanmış olan DF ve trombin aktivasyonu ile ilişkilendirilmiş lokosit-trombosit etkileşiminin akltivasyonudur (özellikle diyabetiklerde). Bunun ötesinde bu risk faktörlerinin düzeltilmesi ve değiştirilmesi hücre-hücre etkileşimini değiştirmektedir (özellikle statinler). Kardiyovasküler hastalıkta DF antijeninin yükseldiği gösterilmiştir. Dolaşan DF antijeni, AKS ve kronik koroner arter hastalarında kanın artmış trombojenitesi ile ilişkilendirilmiştir. DF-pozitif prokoagulan mikropartiküller patofizyolojik durumlardaki hastaların kanında bulunmaktadır, lezyonların içerisindeki makrofajlar ile DF ilişkilendirilmiştir. Aterosklerotik plaklarda yüksek düzeyde dökülmüş apoptotik mikropartiküller bulunmuştur. Bu mikropartiküller ile artmış DF aktivitesinin Prof. Dr. Rasim Enar
26 monositik kaynaklı olduğu görünmektedir. Bu, dökülmüş membran mikropartikülleri ile plak muhtevasındaki prokoagulan aktivite arasındaki nedensel ilişkiyi işaret etmektedir. DF ayrıca koroner arterde oluşmuş trombusun içerisinde de tanımlanmıştır; trombus oluşumunun beşinci dakikasında, fibrin liflerine ve trombositlere bağlanmış membran veziküllerinde bulunmuştur. Nötrofiller ve monositler
Aterotrombozis kompleks bir hastalıktır; kolesterol depolanması, inflamasyon ve trombus oluşması (trombozis) en büyük rolü oynamaktadır. Yüksek- riskli, hassas plak koroner trombus oluşumundan sorumludur. Klinik manifestasyonlara götürmektedir; anstabil angina, akut miyokard infarktüsü ve ani kardiyak-ölüm. Plak rüptürü en sık trombozis tetikleyicisidir. Ancak plak erozyonu da anlamlı rol oynamaktadır. Hastalık uzun süre asemptomatiktir ve trombozis ile komplike olduğunda dramatik olarak seyri değişmektedir. Bu senaryo beş fazda özetlenmiştir; erken lezyonlar plak rüptürüne, trombozis ve plak iyileşmesi, fibro-kallsifikasyon ile takip edilmektedir (Şekil: Stary evrelendirmesi). Yakın geçmişteki çalışmalar kompleks aterotromboziste artmış neovaskülarizasyon ve plak içi hemoraji saptamıştır. Doku faktörü (DF) koagulasyon kaskadının en güçlü tetikleyicisidir, plağın trombojenitesinde kritik rolde görünmektedir. Dolaşan DF mikropartikülleri dolaşımdaki monositler ile ilişkilendirilmiştir; inflamasyon- plak rüptürü ve aterotromboz arasındaki bağlantıyı kapatmaktadır. Nötrofiller ve monositler, anti-DF antikorları kullanılarak dolaşım kanından izole edilmişlerdir. Aterosklerotik plaklardaki mikropartiküller ve apoptotik makrofajlardan, dolaşım kanındaki aktive olmuş monositler DF mikropartiküllerinin kaynağı görünmektedirler. Bu bulgular, trombotik olayları kolaylaştıran bahsedilen risk faktörleri ve diğerlerinin aktivasyonu sonuçlarına uymaktadır. Şekil 2’deki bu sistemik fenomenin manifestasyonun bir bölümünü CRP ve CD40L öngörücü değeri gösterilmiştir. CRP, fibrinojen gibi akut faz-cevabı bir proteindir ve düşük-dereceli inflamasyonun duyarlı bir markeridir. Karaciğerde, damar duvarındaki inflamasyon (makrofajlar) tarafından veya ekstravasküler (dolaşımdaki monositler) oluşturulan interlökin-6 mediyatörünün sonucunda üretilmektedir. Yükselmiş CRP düzeyi akut koroner olayı bağımsız olarak öngörmektedir (lipid düzeyleri normal populasyonun mediyan düzeyinin altında olsa dahi). Statin tedavisi, yüksek CRP düzeyli ve rölatif olarak normal LDL-kolesterollü hastalarda koroner olayları önlemektedir. İlginç olarak statinlerin, CRP’yi düşürücü etkisi, lipid düzeylerine olan etkisinden bağımsızdır. CRP, aterosklerotik plakların ve dolaşım kanının inflamatuvar komponentlerini yansıtmaktadır. Plak gelişimi veya trombus oluşum sürecinde biyolojik aktiv element veya bunları temsil edecek (vekil olan, yerine geçen) bir Ateroskleroz-Aterotromboz
27 marker olabileceği bilinmemektedir. CRP, kandaki monositlerin ve endotel hücrelerini aktive etmektedir.
endotel disfonksiyonu; trombosit aktivasyonu, reaktivasyonu, hiperaktivasyonu; sistemik ve lokal inflamatuvar olay). Diğer risk Fakt. Endotel Disfonk. Trombosit Reakt. PDGF salımı Düz-kas hücre proliferasyonu ATEROMA Hiperkolesterinemi Artmış LDL permeabilitesi Artmış
Hücresel alım
Kolesterol birikmesi
1. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis. JACC 2006;47: C7- 12 2. Libby P., Falk E. Etal. From vulnerable plague tı vulnerable patient. Circulation 2003;108: 1664- 72 3. Fuster V, Moreno PR, Badimon JJ. Atherothrombosis and high-risk plgue. JACC 2005; 46: 937- 54. 4. Enar: AMİ Kitabı. Nobel tıp kitabevleri. 2005. 5. Enar R. AMİ: Trombokardiyoloıji. Nobel tıp kitabevleri. 2004 Yüklə 128,07 Kb. Dostları ilə paylaş:
|