1 academia de știinţe a moldovei secţia de știinţe medicale buletinul academiei de ştiinţe a moldovei

Particularităţile obstetricale în sindromul Asherson
Caracteristica cea mai relevantă în sarcină este existenţa pe tot parcursul ei a stării de hipercoa-
gulabilitate. Această stare este explicată de mai mulţi factori, ce includ anomaliile proteinelor de coa-
gulare (niveluri crescute ale factorilor II, V, VII, VIII, X, XII şi factorului von Willebrand şi niveluri 
scăzute de proteină S şi proteină C activată, precum şi ale activatorului tisular al plasminogenului). 
Prezenţa microparticulelor derivate din celulele endoteliale materne, plachete şi trofoblastul placentar 
pot contrubui la existenţa unei stări procoagulante [14, 15, 16, 17]. 
S-a constatat că riscul de tromboză venoasă este de 5-6 ori mai mare pe parcursul sarcinii compa-
rativ cu pacientele negravide. Pacientele cu tromboză venoasă profundă anterioară au un risc de aproxi-
mativ 3,5 ori de a repeta acest episod pe parcursul sarcinii comparativ cu perioadele din afara sarcinii.
Studiile efectuate de Heit şi colab. pe un lot de 50000 de sarcini au arătat că nivelul de trombem-
bolism venos este de 4 ori mai mare la gravide. Incidenţa trombembolismului venos pe perioada de 
evoluţie a sarcinii este mai mare la grupa de vârstă de 15-19 ani, în timp ce în perioada postpartum, 
incidenţa este mai mare la pacientele cu vârsta de peste 35 de ani [18].
Afecţiunile trombofi lice cresc în mod evident complicaţiile vasculare gestaţionale, evoluând 
spre hipertensiune arterială, preeclampsie, întarziere de creştere intrauterină, avort recurent, apople-
xie uteroplacentară, tromboză placentară [19]. 
Dintre afecţiunile trombofi lice din timpul sarcinii implicate în apariţia avortului recurent, enu-
merăm: sindromul antifosfolipidic, defi cienţa de protrombină, factorul V Leiden, hiperhomocisteine-
mia, defi cienţa de proteină C şi S şi mutaţia genei protrombinei. 
Trombofi lia genetică este în relaţie cu complicaţiile vasculare ce pot afecta sistemul anticoa-
gulant natural: hipofi brinoliza endogenă (PAI-1 4G/5G t-PA 1/B, polimorfi smul genei β-fi brinogen-
455G/A), mutaţia protrombinei (Pt) G20210A şi hiperhomocisteinemia legată, în special, de mutaţia 
MTHFR C677T. 
Câteva riscuri genetice au fost recent identifi cate pentru reactivitatea şi producţia de aPL, de 
exemplu, alela Val 247 β
2
-GPI [20]. 
Screeningul de rutină pentru trombofi lie este indicat doar la pacientele cu tromboze anterioa-
re şi/sau avorturi recurente. Scăderea severă a activităţii ADAMTS-13 (o protează a factorului von 
Willebrand) a fost recent corelată cu purpura trombotică trombocitopenică. Activitatea ADAMTS-13 
scade progresiv pe parcursul sarcinii începând cu săptămâna a 12-a, pana la sfârşitul perioadei post-
natale, cea mai scăzută activitate fi ind consemnată între săptămânile 36-40 şi în postpartum [21].
Majoritatea pacientelor cu SAPC în sarcină şi în perioada puerperală prezintă în antecedente 
istoric obstetrical (avorturi recurente). Aproape jumătate solicită consult între săptămânile 18-38 de 
sarcină, iar restul în perioada postnatală (de la câteva zile până la 3 săptămâni dupa naştere) sau după 
chiuretaj uterin pentru sarcină oprită în evoluţie. 
Manifestări mai particulare ale SAPC în sarcină sunt reprezentate de instalarea sindromului 
HELLP sever, tromboze placentare, microangiopatia trombotică miometrială sau tromboza venelor 
pelviene.
S-a descoperit că produşii virali au secvenţe omoloage cu situsul de legare la β
2
-glicoproteinei 
1 şi din acest  motiv ar putea induce producţia anti β
2
-GP1 reactiv încrucişată. Raschi şi colab., în 
2003, au explorat relaţia dintre anticorpii antifosfolipidici (în special anticorpii pentru β
2
-GP1)  şi 
activarea celulară endotelială. Descoperirile lor au demonstrat că anticorpii anti β
2
-GP1 au reacţionat 

83
cu antigenul lor asociat, cu un membru al familiei de receptori TLR/IL1 de pe suprafaţa celulară 
endotelială, inducând direct activarea acestuia [22]. Această legare a anti β
2
-GP1 de pe suprafaţa 
celulară endotelială induce translocarea factorului nuclear (NF-kB), ceea ce duce la un fenotip 
celular endotelial proinfl amator, asemănător celui observat prin interacţiunea cu produşii microbieni 
(lipopolizaharidul, LPS). În cadrul acestui mecanism se observă o producţie masivă de citokine pro-
infl amatorii (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8) şi factori procoagulanţi (factorul tisular TF, inhibitorul activa-
torului de plasminogen PAI-1) [23, 24].
Acest mecanism este similar cu cel indus de lipopolizaharid şi implică familiile de receptori 
„toll-like”/receptori IL-1 şi activarea căilor intracelulare ale  p38 MAPK, TRAF6 şi MyD88. Piran-
geli şi colaboratorii au studiat rolul complementului, respectiv al fracţiunilor C3 şi C5, în tromboza 
mediată de anticorpii antifosfolipidici [25]. De dată mai recentă, Hart şi Fleming au demonstrat că 
activarea complementului joacă un rol important în afectarea tisulară locală şi la distanţă. Disfuncţia 
barierei respiratorii duce la translocaţia bacteriană la nivel pulmonar cu apariţia infi ltraţiei crescute 
cu neutrofi le datorită activării căilor complementare ale lectinei via fi coline. Acest mecanism poate 
explica afectarea secundară a vaselor sangvine la nivelurile pulmonar şi intestinal.
În cadrul trombozei microvasculare în SAPC merită de subliniat importanţa activării celulare 
endoteliale. Vasculita leucocitoclastică apare în urma depunerii complexelor imune în peretele vascu-
lar. Sindromul Asherson este asociat cu activarea celulară endotelială ca rezultat al reacţiilor antigen-
anticorp de la suprafaţa celulelor endoteliale sau monocitelor. Celulele endoteliale activate realizează 
un mediu favorabil ocluziilor trombotice ale circulaţiei microvasculare. Leucotromboza reprezintă a 
treia formă de microvasculopatie ce rezultă din activarea intravasculară a neutrofi lelor, complemen-
tului şi endoteliului [26].
Anticorpii antifosfolipidici recunosc mai degrabă proteinele plasmatice care se leagă de mem-
branele celulare activate. Aceste proteine cuprind β
2
-GP-1, protrombina, anexina V şi kininogenii cu 
greutate moleculară mică sau mare. Proteninele se leagă de suprafeţele fosfolipidelor prin intermediul 
membranelor de adeziune intracelulară 1 (ICAM-1) şi E-selectina favorizând adeziunea leucocitelor 
de celulele endoteliale, promovând o stare procoagulantă [27, 28]. 
O altă teorie emisă de Laurence şi colab. în legatură cu tromboza microvasculară face referire la 
apoptoza celulelor endoteliale de cultură în prezenţa anexinei V [29].
Un studiu recent efectuat de Mitra şi colab. a sugerat că leziunea apoptotică celulară endotelială 
este mecanismul fi ziopatogenic primar pentru microangiopatiile trombotice [30, 31]. 
Diagnosticul pozitiv
Manifestările clinice ale sindromului antifosfolipidic catastrofal depind de organele afectate, de 
evenimentele trombotice, de extinderea trombozei şi manifestările ei în cadrul sindromului de răs-
puns infl amator sistemic (SRIS), care presupune că s-ar datora unei eliberări excesive de citokine din 
teritoriile afectate şi necrotice. Coexistenţa sindromului antifosfolipidic şi a trombofi liei multigenice 
reprezintă cea mai nefavorabilă combinaţie ce poate determina un risc crescut pentru apariţia compli-
caţiilor obstetricale şi a SAPC [32].
Trombofi lia multigenică, anticorpii antifosfolipidici şi intervenţia unor factori precipitanţi pot ca-
uza statusuri cronice procoagulante şi proinfl amatorii care să agraveze evoluţia clinică a sindromului 
antifosfolipidic cu evoluţie rapidă spre dezvoltarea SAPC şi ulterior a insufi cienţei multiorganice cu 
afectarea organelor vitale: creier, rinichi, plămân, cord, organe abdominale, glande suprarenale şi te-
gument [33]. Placenta reprezintă un organ important care este afectat datorită disfuncţiilor endoteliale, 
ischemiei şi trombozelor microvasculare, responsabile de instalarea complicaţiilor obstetricale (fi g.3).
De menţionat faptul că în multe din aceste cazuri vom întalni un istoric de complicaţii obste-
tricale sau istoric personal de tromboză venoasă profundă, uneori recurentă sau de trombembolism 
venos [34]. Complicaţiile trombotice intraabdominale sunt comune şi pacientele prezintă adesea un 
sindrom abdominal dureros [35, 36].
Complicaţiile pulmonare se manifestă prin prezenţa fenomenelor de SDRA, embolii pulmonare, 
hemoragie pulmonară, microtrombi şi edem pulmonar. Manifestările cutanate sunt reprezentate de 
livideo reticularis, purpură şi necroză cutanată. Tabloul clinic de afectare cerebrală este reprezentat de 
apariţia infarctelor şi encefalopatiei ca rezultat al ocluziei vaselor mici de la acest nivel. 

84
Afectarea cardiacă cuprinde defecte de valvă mitrală sau aortică, infarcte şi disfuncţii miocardi-
ce ca rezultat al trombozelor microvasculare. Intr-o proporţie de aproape 70% din cazuri se constată 
prezenţa disfuncţiilor renale. Alte manifestări trombotice pot cauza ocluzii vasculare retiniene, uteri-
ne, ovariene, infarcte la nivelul măduvei osoase şi neuropatie periferică.
Diagnosticul de laborator este reprezentat de prezenţa trombocitopeniei severe în peste 60% din 
cazuri. Într-o treime din cazuri sunt prezente semne de hemoliză cu manifestări ale CID şi prezenţa de 
schistocite în tabloul sangvin periferic (37). La acestea se adaugă confi rmarea de laborator a prezen-
ţei anticorpilor antifosfolipidici (lupici anticoagulanţi şi/sau anticorpii anticardiolipină), precum şi a 
anticorpilor anti β
2
-GP-1. În sfarşit, se impune confi rmarea histopatologică a ocluziilor vaselor mici 
în cel puţin un organ sau ţesut.
 
Trombofilia 
genetic  
Anticorpi 
antifosfolipidici 
circulan i 
Factori precipitan i 
Infec ii 
Boli maligne 
Complica ii obstetricale 
Interven ii chirurgicale 
Traumatisme 
Tulbur ri de coagulare 
Contraceptivele orale 
Activarea cascadei coagul rii 
Coagularea intravascular  diseminat  
Sindromul raspunsului inflamator sistemic 
Tromboz  microvascular  sistemic  
Sindromul 
antifosfolipidic 
catastrofal
Insuficien  
multiorganic  
Abdominal: 
Tromboz  de ven  hepatic  
Tromboz  de ven  mezenteric , 
pancreatic , splenic , portal  
Tromboz de ven cav inferioar
Renal: 
Insuficien  
renal  
Sindrom nefrotic
Cerebral: 
AVC 
Convulsii 
Encefalopatie 
Com  
Atacuri ischiemice 
tranzitorii 
Tromboz  venoas  
cerebral  
Placenta: 
Preeclampsie 
Abruptio placentae 
Întârzierea cre terii 
intrauterine
Cardiac: 
Hipertensiune malign  
Microtromboze 
Leziuni valvulare 
Infarct miocardic 
Insuficien  cardiac  
Endocardit  
Trombi murali
 
Pulmonar: 
SDRA 
Embolism pulmonar 
Hemoragie pulmonar  
Edem pulmonar 
Microtromboze 
Hipertensiune pulmonar  
Piele: 
Livideo reticularis 
Ischemie digital  
Necroz  
Ulcer  tegumentar 
Hemoragie 
Descuamare
 
Alte manifest ri: 
Insuficien  adrenalian  
Tromboz  de ven   i arter  retinian  
Necroz  de maduv  osoas  
Tromboz  tiroidian   i ovarian  
Fig.1. Mecanismele patogenetice ale sindromului Asherson
Diagnosticul diferential
Diagnosticul diferenţial este obligatoriu în prezenţa trombozei şi a disfuncţiei multiorganice, 
care includ alte sindroame microangiopatice cu manifestări asemănătoare: microangiopatia trombo-
tică, anemia hemolitică, trombocitopenia şi implicarea sistemului nervos central şi renal. Aceste stări 
includ: purpura trombotică trombocitopenică, trombocitopenia indusă de heparină, sindromul hemo-
litic uremic, CID şi sindromul HELLP [38, 39, 40]. 
În cazul purpurei trombotice trombocitopenice au fost identifi caţi autoanticorpi IgG ce recunosc 
o enzimă proteolitică (metaloprotează) implicată în metabolismul factorului von Willebrand, precum 
şi un consum exagerat al plachetelor şi apariţia schistocitelor în frotiul periferic. În trombocitopenia 
indusă heparinic intră în discuţie cazurile puse pe heparină înaintea instalării simptomelor catastro-
fale şi la care se recomandă studiul agregării plachetare şi identifi carea cu ajutorul testelor ELISA a 
complexelor heparină-factor plachetar IV [41]. 

85
În stabilirea diagnosticului de CID se impune evaluarea de laborator a produşilor de degradare 
a fi brinei. 
Diagnosticul diferenţial ar trebui să includă: endocardita marantică complicată cu multiple eve-
nimente embolice, crioglobunilemia, vasculită şi multiplii emboli colesterolici.
Evoluţie şi prognostic
SAPC este frecvent acompaniat de complicaţii nontrombotice, cum ar fi  sepsisul, care afectează 
în mod direct prognosticul.
Subclasifi carea cazurilor cu SAPC bazată pe factori prognostici de risc, cum sunt sepsisul, sân-
gerarea şi alte boli autoimune, este crucială în determinarea prognosticului real. Prognosticul sumbru 
în cazul pacienţilor cu SAPC poate fi  infl uenţat de vârsta înaintată, hipotermie, nivelul scăzut de 
proteină C, nivelurile crescute de troponine cardiace, terapia intensivă prelungită, SDRA, insufi cienţa 
multiplă de organ şi/sau scorurile APACHE II.
Recurenţa SAPC este rară şi pacienţii au, în general, o evoluţie stabilă cu continuarea anticoa-
gulării. Rata cea mai mare de supravieţuire (70%) a fost obţinută prin terapia anticoagulantă, admi-
nistrarea de corticosteroizi şi a schimbului plasmatic sau a gamaglobulinelor administrate intravenos. 
Când există o suspiciune clinică ridicată de SAPC, este esenţială începerea tratamentului cât mai 
repede posibil.
O condiţie ameninţătoare de viaţă trebuie considerată atunci când este implicat un organ vital 
(creier, inimă, plămân, rinichi, suprarenale) şi se dezvoltă insufi cienţă de organ. Înlocuirea cu plasmă 
proaspătă congelată este indicată în mod special dacă apar aspecte de anemie hemolitică microangio-
patică. În adiţie la acest tratament, măsurile de terapie intensivă joacă un rol esenţial în supravieţuirea 
pacienţilor cu SAPC.
La pacientele în perioada obstetricală pot fi  observate unele caracteristici specifi ce, ce includ 
sindromul HELLP, tromboze placentare şi a venelor pelviene, precum şi microangiopatia trombotică 
miometrială. Supravegherea SAPC pe parcursul sarcinii depinde de maturarea fetală şi de prezenţa 
oricăror manifestări microangiopatice.
Mortalitatea
Cauzele de deces şi factorii de prognostic au fost preluaţi din registrul internaţional („CAPS 
registry”), februarie 2005-Forumul European asupra anticorpilor antifosfolipidici.
Chiar dacă pacienţii cu SAPC reprezintă 1% din totalul pacienţilor cu SAP şi cu toată terapia 
intensivă aplicată, rata mortalităţii se menţine ridicată, în jur de 50% [42]. Cauzele cele mai frecvente 
de deces sunt reprezentate de: implicarea cerebrală (AVC, hemoragia cerebrală, encefalopatie), impli-
carea cardiacă (insufi cienţa cardiacă, aritmii) şi infecţiile [43]. Alte cauze de deces sunt reprezentate 
de: insufi cienţa multiorganică, implicarea pulmonară (SDRA, embolismul pulmonar, hemoragia pul-
monară), implicarea abdominală (insufi cienţa hepatică, abdomenul acut).
Elementul esenţial al examenului histopatologic este reprezentat de prezenţa trombozei în 89% 
din cazuri. Aceasta este una din caracteristicile ce diferenţiază SAP clasic de SAPC. În SAP clasic, 
ocluziile singulare venoase sau arteriale la nivelul vaselor medii sau mari domină tabloul histopa-
tologic. Prezenţa lupusului eritematos sistemic şi a titrului pozitiv de anticorpi antinucleari a fost 
corelată cu mortalitatea mai ridicată la cazurile cu SAPC. Rata mare de folosire a terapiei combinate 
cu anticoagulante, corticosteroizii, plasmafereza şi/sau administrarea de imunoglobuline intravenos 
au redus mortalitatea cu 20%.
Tratament
Datorită incidenţei scăzute a SAPC, nu există la ora actuală trialuri randomizate controlate care 
să evalueze efi cienţa tratamentului şi, astfel, recomandările actuale de tratament sunt bazate pe serii 
de cazuri raportate şi pe analiza Registrului Internaţional asupra SAPC [44]. Managementul optim 
al SAPC trebuie să aibă trei scopuri clare: să trateze precoce şi efi cient orice factor declanşator, să 
prevină şi să trateze evenimentele trombotice şi să suprime invazia excesivă de citokine.
Tratamentul poate fi  divizat în trei categorii majore: terapia profi lactică, terapia primară specifi -
că şi terapia secundară nespecifi că.
Terapia profi lactică
A. 
1.Tratamentul antibiotic energic pentu orice infecţie, oricât de banală ar fi  aceasta, datorită ris-

86
cului crescut de bacteriemie/sepsis pe fundalul utilizării imunosupresivelor. Riscul şi benefi ciile anti-
bioterapiei profi lactice, în afara unei infecţii suspectate sau dovedite, se impun a fi  interpretate foarte 
atent. În absenţa neutropeniei, antibioticele nu sunt în mod normal recomandate. În prezenţa neutro-
peniei, decizia ar trebui individualizată, o antibioterapie nejustifi cată şi abuzivă duce la dezvoltarea 
rezistenţei şi la diaree asociată cu Clostridium diffi cile.
2. La cazurile cu SAP la care urmează să se facă cea mai minoră procedură chirurgicală, se va 
institui în mod obligatoriu tratamentul anticoagulant pe cale parenterală.
3. Perioada puerperală trebuie acoperită adecvat pentru minim 6 săptămâni cu anticoagulante 
parenteral (de ex., heparină subcutanat).
4. Prevenirea oricărui factor declanşator ce ar include infecţiile: endometrita, plăgile de epizi-
otomie sau operaţia cezariană.
Oprirea tratamentului anticoagulant pe parcursul travaliului.
 
Menţinerea unei anticoagulări adecvate la pacientele cu tromboze anterioare şi în cazul pre-
 
zenţei anticorpilor antifosfolipidici.
Decelarea trombofi liei genetice şi detectarea aPL sunt importante pentru diagnosticul precoce 
 
şi instituirea unui tratament anticoagulant adecvat la toate pacientele cu complicaţii obstetricale seve-
re (sdr. HELLP, CID, sepsis). Heparina cu greutate moleculară mică trebuie administrată pe parcursul 
sarcinii şi pentru cel puţin 6 săptămâni în postpartum.
Puseul de lupus eritematos sistemic la cazurile cu anticorpi antifosfolipidici pozitivi trebuie să 
 
fi e tratat cu anticoagulante parenteral.
B. Terapia specifi că primară
Această terapie specifi că primară poate fi  împarţită în trei categorii:
1. Terapia de primă linie, ce reprezintă baza fundamentală terapeutică  cuprinde: administrarea 
de heparină (i.v.) şi corticosteroizii. Heparina reprezintă elementul esenţial în tratamentul cazurilor 
cu SAPC şi are principalul rol de a inhiba formarea cheagurilor şi liza celor existente. În plus, faţă de 
efectele anticoagulante, inhibă legarea aPL de ţintele lor, previne activarea complementului şi inhibă 
generarea trombinei [45,46]. În cazul pacientelor cu LA asociat cu SAPC este necesară monitorizarea 
heparinei prin folosirea testului de inhibiţie cu factorul cromogenic Xa. 
Timpul de trecere la administrarea de anticoagulante orale pe termen lung este dependent de 
severitatea clinică a SAPC. Un INR de 3 ar trebui să fi e sufi cient [47]. 
Corticosteroizii inhibă activarea NF-kB ca şi răspunsul citokinic excesiv legat de SRIS via su-
presiei răspunsurilor imune umorale şi mediate celular [48]. Factorul nuclear (NF-kB) este un medi-
ator important în SRIS şi sindromul de disfuncţie multiplă de organ (SMDO) care sunt manifestări 
frecvente la cazurile ce SAPC.
 Terapia de linia a II-a cuprinde administrarea de imunoglobuline intravenos şi plasmă. Admi-
2. 
nistrarea intravenoasă de imunoglobuline se face într-o doză zilnică de 0,4 mg/kg corp/zi pentru 4-5 
zile şi poate fi  de real folos la pacienţii cu trombocitopenie severă şi poate scădea nivelul anticorpilor 
printr-un mecanism antiidiopatic [51,52].
Concomitent cu folosirea intravenoasă a gamaglobulinelor a fost raportată apariţia trombozei 
când se administrează doze mari în ritm rapid, în special, la pacienţii în vârstă care prezintă comorbi-
dităţi, cum ar fi : diabetul zaharat, hipertensiunea arterială şi hipercolesterolemia. Atunci când antico-
agularea trebuie întreruptă, ca în prezenţa sângerării, folosirea intravenoasă a imunoglobulinei trebuie 
făcută cu precauţie şi în plus se va evita administrarea produşilor cu osmolaritate ridicată. 
Administrarea de plasmă poate înlătura aPL şi β
2
-GP-1, citokinele (IL-1, IL-6), factorul de 
necroză tumorală (TNFα) şi complementul [53]. Se recomandă administrarea de plasmă proaspă-
tă, deoarece conţine factori anticoagulanţi naturali (antitrombina III, proteinele C şi S), precum 
şi factori de coagulare. Nivelurile de proteină C pot fi  scăzute atât la cazurile cu SAPC, cât şi la 
cele cu sepsis [54]. Proteina C activată are activitate antiinfl amatorie, antitrombotică şi profi bri-
nolitică. Acţiunile antiinfl amatorii includ: reducerea translocaţiei nucleare a NF-kB cu reducerea 
subsecventă a producţiei de citokine şi expresiei moleculelor de adeziune la nivelul suprafeţelor 
celulelor endoteliale şi modularea câtorva gene în calea apoptozei endoteliale şi inhibarea inducţiei 
apoptozei.

87
Acţiunile antitrombotice şi profi brinolitice ale proteinei C activate includ: inactivarea factorilor 
de coagulare Va şi VIIIa, reducerea inhibitorului activatorului de plasminogen.
3. Terapia de linia a III-a cuprinde administrarea unor compuşi ale căror indicaţii, doze şi răs-
punsuri terapeutice urmează să fi e verifi cate în viitor. Din această categorie fac parte următoarele 
medicamente:
Ciclofosfamida; nu are efi cienţă dovedită până la ora actuală. Teoretic efi cienţa sa ar consta 
• 
în prevenirea rebound-ului de aPL ce apare după administrarea de plasmă.
Rituximabul este un anticorp monoclonal anti-CD20, folosit cu succes la cazurile cu aPL 
• 
pozitivi, cu trombocitopenie severă sau anemie hemolitică autoimună şi la care s-a constatat o recu-
perare hematologică bună [56,57,58].
Prostaciclinele reprezintă un inhibitor puternic al agregării plachetare, fi ind şi vasodilatator. 
• 
Au un risc crescut de a induce apariţia de trombembolism [59].
Ancrod este un puternic fi brinolitic ce are capacitatea de a corecta defi cienţa de activator al 
• 
plasminogenului [60].
Defi brotidele reprezintă o sare de metal alcalin a unui derivat de ADN cu proprietăţi anti-
• 
trombotice [61].
Agenţi  fi brinolitici:  streptokinază, urokinază, activatori tisulari ai plasminogenului. Toţi 
• 
aceştia pot fi  utilizaţi în cazuri difi cile, dar se pot asocia cu complicaţii hemoragice [62].