8. Apoptoza
Apoptoza reprezintă un mecanism genetic de menţinere a homeostaziei cantitative şi calitative a populaţiei celulare prin reducerea surplusului de celule sau înlăturarea celulelor neviabile. Homeostazia cantitativă a populaţiei celulare este menţinută prin înlăturarea individuală şi organizată a surplusului de celule, care la moment depăşeşte necesităţile funcţionale (de ex., moartea miofibrilelor la repaus muscular, involuţia fiziologică a organului – timusul, reducţia post-partum a miometrului). Homeostazia calitativă a populaţiei celulare este menţinută prin moartea indusă a celulelor defectuoase, cu diferite mutaţii neviabile, incompatibile cu viaţa, a celulelor canceroase, a celulelor infectate de virusuri ş.a. Or, apoptoza, deşi iniţiată de procese patologice celulare, reprezintă, totuşi, un mecanism fiziologic de reglare a homeostaziei tisulare.
Apoptoza este realizarea programului genetic celular de moarte controlată – program tanatogen intrinsec, program de sinucidere celulară întru păstrarea homeostaziei celulare cantitative şi calitative a organismului. Apoptoza, spre deosebire de moartea fiziologică şi, în special de necroză, care cuprinde întregi populaţii celulare, este un proces individual, care se desfăşoară într-o singură celulă. De rând cu aceasta, spre deosebire de necroză, care este provocată de factori patogeni extracelulari (endogeni sau exogeni), apoptoza este iniţiată de programul genetic intrinsec celular.
Apoptoza poate fi declanşată de factori fiziologici, dar se întâlneşte şi în condiţii de patologie.
Mecanismele trigger (de demarare a apoptozei) sunt diferite semnale de ordin pozitiv sau negativ. Semnalele specifice pozitive pentru iniţierea procesului de sinucidere a celulei pot fi leziunile celulare produse de diferiţi factori patogeni (mecanici, fizici, chimici, biologici ş.a.), care nu provoacă imediat moartea celulei, însă sunt irecuperabile, ceea ce face imposibilă existenţa celulei. Aceeaşi semnificaţie au şi semnalele fiziologice – de ex., glucocorticoizii, care elimină limfocitele. Semnalele apoptotice negative reprezintă sistarea acţiunii unor hormoni, care în mod fiziologic menţin existenţa anumitelor celule – lipsa factorilor de creştere, absenţa testosteronului – moartea celulelor prostatei, lipsa estrogenelor – moartea celulelor endometriale, lipsa prolactinei – moartea celulelor glandei mamare ş.a.
În patogenia apoptozei se disting câteva stadii.
În perioada de iniţiere a apoptozei are loc recepţionarea stimulilor apoptotici (tanatogeni) de către receptorii specifici de pe membrana celulară şi activarea ulterioară a mecanismului genetic, care controlează apoptoza.
În perioada de execuţie declanşată de programul genetic are loc modificarea permeabilităţii membranei mitocondriale, micşorarea de ATP şi generarea de specii active de oxigen, radicali liberi.
În perioada finală a apoptozei are loc degradarea celulei sub acţiunea a mai mulţi factori, principali fiind enzimele specifice – caspazele şi mecanismele mitocondriale. Caspazele (denumirea provine de la cisteină şi aspartat) reprezintă proteaze, care au cisteina în calitate de centru activ catalitic şi produc clivarea legăturilor peptidice după acidul aspartic. Caspazele presintetizate se află în celule în formă inactivă, fiind activate de semnalele tanatogene. După iniţierea apoptozei mitocondriile continuă să sintetizeze ATP şi astfel susţin energetic procesul de apoptoză, care necesită energie pentru menţinerea integrităţii membranei celulare şi preîntâmpinarea revărsării conţinutului celular în afara celulei cu acţiune potenţial nocivă asupra altor celule (În lipsa energiei apoptoza iniţiată se termină prin necroză.).
Procesele biochimice apoptotice au diferite echivalente morfologice. Astfel apoptoza aparent se desfăşoară în câteva etape morfologic distincte.
Prima etapă începe cu izolarea celulei pornită pe calea apoptozei de celulele limitrofe prin dezorganizarea structurilor celulare – dispariţia microvilozităţilor membranare, a desmozomilor, a complexelor de adeziune intercelulară. Celula pierde apa, iar citoplasma şi nucleul se condensează, volumul celulei se micşorează.
În etapa următoare are loc fragmentarea celulei cu formarea de convoluţii citoplasmatice cu fragmente celulare învăluite de fragmente de membrană citoplasmatică – vacuolizarea. Nucleul se condensează (cariopicnoza), se fragmentează (cariorexis), iar fragmentele acestuia sunt de asemenea incluse în convoluţii formate de membrana nucleară.
În ultima etapa toată celula apare transformată în fragmente celulare incluse în convoluţii membranare – corpi apoptotici, care sunt fagocitaţi de macrofagele tisulare, celulele epiteliale, celulele musculare netede. În aşa mod, până la anihilarea deplină a celulei supuse apoptozei se menţine integritatea structurală şi funcţia membranei celulare (proces, care necesită energie). Aceasta menţine intracelular (sau în interiorul corpilor apoptotici) substanţele componente ale celulei (electroliţi, enzime, substanţe biologic active) potenţial nocive pentru celulele vecine sănătoase, care ar putea provoca moartea acelora sau procesul inflamator (după cum se întâmplă în necroză).
Apoptoza, primordial fenomen fiziologic, are şi diferite implicaţii în patologie.
Există boli prin insuficienţa apoptozei, atunci când în pofida stimulilor tanatogeni (de ex., mutaţii letale, malignizarea celulei, manifestarea de antigene interzise non-self, infectarea cu virusuri) celula nu declanşează apoptoza, ceea ce ar elimina precoce celulele mutante, canceroase, purtătoare de antigen non-self, infectate de virus şi ar curma evoluţia bolii, ci are loc supravieţuirea celulei cu efecte patologice – multiplicarea şi invadarea organismului cu celule mutante, canceroase, declanşarea reacţiilor autoimune cu alterarea şi a celulelor sănătoase, multiplicarea şi diseminarea în organism a particulelor virale, ceea ce deseori are consecinţe fatale pentru organism.
O altă categorie reprezintă bolile prin accelerarea procesului de apoptoză cu depleţia populaţei celulare (de ex., în osteoporoză, SIDA, bolile neurodegenerative).
9. Necroza
Moartea celulară reprezintă sistarea ireversibilă a activităţii celulei în organismul încă viu.
În funcţie de semnificaţia biologică moartea celulară se împarte în:
-
moarte celulară fiziologică;
-
moarte celulară patologică – necroza.
În funcţie de volumul celulelor mortificate moartea poate să cuprindă individual o singură celulă, o populaţie celulară şi respectiv o porţiune de ţesut, un organ întreg în asociere cu dezintegrarea structurilor intercelulare, derivate de la celule (De menţionat că noţiunea de „moarte” se referă doar la celule şi nu cuprinde structurile acelulare.).
Moartea celulară fiziologică este înlăturarea din organism a celulelor îmbătrânite, care şi-au realizat completamente potenţialul funcţional în limitele programului genetic şi urmează a fi înlocuite cu celule tinere – regenerarea fiziologică. Majoritatea celulelor au un termen limitat de viaţă şi activitate, mor şi sunt înlăturate din organism fără careva consecinţe patologice, fiind expulzate în mediul ambiant (celulele descuamate ale pielii, tractului gastrointestinal şi urogenital, arborelui bronhial) sau sunt fagocitate de sistemul fagocitar macrofagal (de ex., hematiile bătrâne).
Necroza este sistarea ireversibilă a activităţii celulei, moartea celulei sau a unei părţi de ţesut, organ în organismul încă viu. Necroza poate fi definită ca moarte accidentală, violentă survenită de pe urma acţiunii factorilor nocivi extracelulari – fie endogeni (din însăşi organismul), fie exogeni (parveniţi din ambianţă). Or, necroza este moartea locală, în timp ce moartea în sens general înseamnă moartea întregului organism. În acelaşi context necroza se deosebeşte şi de modificările post mortem în organe survenite după moartea organismului.
Necroza este precedată de necrobioză – procesul de murire a celulei, ţesutului, organului. Necrobioza prezintă starea de tranziţie a structurii de la viaţă la moarte („agonia celulară”). Necrobioza include totalitatea de procese patobiochimice, patohistologice şi fiziopatologice, care reflectă modificările metabolice, ale ultrastructurii şi funcţiei celulelor, ţesuturilor, organelor în procesul muriri începând de la acţiunea factorului patogen (tanatogen) şi până la necroza finisată. Caracterul reversibil (de diferit grad) al modificărilor necrobiotice permite corecţia acestora şi reîntoarcerea la viaţă a structurilor alterate – „reanimarea celulară, locală”.
Etiologia necrozei. Necroza poate fi provocată de diferiţi factori etiologici exogeni cu acţiune patogenă directă asupra celulelor, care rezultă leziuni celulare irecuperabile: factori mecanici, fizici, chimici, biologici. Necroza mai poate fi consecinţa altor procese patologice celulare, tisulare, de organ şi integrale (distrofii, inflamaţie, modificări hemocirculatorii locale şi generale, hipoxie, dishomeostazii, dismetabolisme, dereglări nervoase şi endocrine ş.a.).
În funcţie de faza ciclului celular, în care survine, necroza poate fi mitotică (survine în faza mitozei celulare) sau interfazică (survine în perioada intermitotică). Necroza mitotică se află în relaţie cu patologia aparatului mitotic, ceea ce induce mitoze patologice şi rezultă celule neviabile. Necroza interfazică este moartea celulelor normale sub acţiunea factorilor nocivi.
Factorii etiologici induc necroza prin afectarea sistemelor vitale ale celulei: sistemelor de receptori şi de mesageri secunzi, a homeostaziei ionice, a sistemelor energetice, metabolice, reparative, reproductive, autofagale ş.a.
Necroza celulară inevitabil induce două categorii de reacţii din partea organului de reşedinţă. Din prima categorie face parte inflamaţia. Reacţia inflamatoare ca răspuns la alterarea celulară vizează demarcaţia şi izolarea celulelor moarte, localizarea necrozei, înlăturarea reziduurilor celulelor moarte, regenerarea şi restabilirea deficitului de structură. Din a doua categorie fac parte reacţiile suscitate de deficitul structurii şi funcţiei organului supus necrozei şi orientate spre menţinerea homeostaziei biochimice, structurale şi funcţionale a organului – reacţii compensatorii, protective, reparative. De menţionat că necroza include nu numai moartea celulelor, ci şi dezintegrarea structurilor acelulare – fibrele ţesutului conjunctiv, substanţa fundamentală.
Or, necrobioza organului include mecanisme tanatogenetice şi mecanisme sanogenetice, de relaţiile cantitative ale cărora va depinde vectorul procesului în organ: la predominarea reacţiilor sanogenetice – spre convalescenţă, la predominarea proceselor tanatogene – spre moartea organului.
Perioadele necrozei. Sumar necroza trece următoarele perioade de evoluţie (Policard, Bessis, 1970):
-
perioada de boală celulară – leziuni celulare şi modificări compatibile cu viaţa şi recuperabile, reversibile;
-
perioada agoniei celulare cu alterarea ireversibilă a unor structuri, în timp ce alte structuri celulare îşi mai păstrează funcţionalitatea;
-
moartea celulei – sistarea ireversibilă a funcţionalităţii celulei;
-
autoliza şi autofagia celulelor moarte.
Е.Ф.Лушников, 1982 împarte procesul de necrobioză astfel:
-
prenecroza – include terenul, fundalul, biochimia, structura şi funcţia organului în momentul acţiunii factorului patogen; terenul poate fi normal sau modificat; în caz de patologie preexistentă scad capacităţile adaptative, protective, compensatorii şi reparative ale organului, iar procesul de murire este accelerat;
-
perioada de murire – modificări ireversibile în unele structuri celulare;
-
perioada morţii – încetarea activităţii vitale a întregii celule;
-
perioada post-mortem – dezintegrarea celulelor moarte, delimitarea acestora de ţesuturile vii, autoliza şi autofagia reziduurilor celulare.
Patogenia necrozei
Factorii etiologici potenţiali necrobiogeni pot exercita acţiuni multiple asupra celulei, provocând leziuni celulare. Cele mai vulnerabile structuri celulare, asupra cărora acţionează factorii patogeni sunt: membrana citoplasmatică, nucleul celular, mitocondriile, aparatul sintetic, lizozomii.
La acţiunea factorului nociv asupra membranei celulare se afectează reactivitatea specifică a celulei şi recepţia stimulilor extracelulari, funcţia de transport şi permeabilitate selectivă cu dereglarea homeostaziei ionice intracelulare, a electrogenezei şi menţinerii potenţialului de repaus, presiunea osmotică intracelulară, hidratarea celulară, menţinerea intracelulară a enzimelor specifice celulei. La afecţiunea mitocondriilor se dereglează procesele catabolice de oxidare, energogeneza şi conservarea energiei prin fosforilarea oxidativă, ceea ce ulterior afectează toate procesele celulare consumatoare de energie: reacţiile anabolice, reparative, protective ş.a.
Alterarea reticulului endoplasmatic dereglează homeostazia intracelulară a calciului şi activează procesele autocatalitice induse de ribonucleaze, proteaze, endopeptidaze, fosfolipaze. Alterarea ribozomilor dereglează sinteza de proteine şi posibilitatea regenerării structurilor celulare. Alterarea lizozomilor conduce la eliminarea şi activarea enzimelor lizozomale şi intensificarea proceselor autolitice. Afecţiunile nucleului aboleşte capacitatea de multiplicare.
În procesul de necrobioză convenţional poate fi evidenţiată următoarea succesivitate a evenimentelor patologice: modificări biochimice – modificări ultrastructurale subcelulare – modificări structurale celulare – dereglări funcţionale.
Importanţă patogenetică majoră în necrobioză au următoarele fenomene patologice:
-
formarea de radicali liberi. Iniţial generatori de radicali liberi sunt însăşi factorii patogeni: hipoxia, radiaţia ionizantă, inflamaţia şi alte procese patologice. În virtutea topografiei membrana celulară prima suportă atacul oxidativ cu mai multe efecte nocive: peroxidarea lipidelor membranare cu formarea de peroxizi lipidici din acizii graşi polinesaturaţi şi lezarea paralelă a membranei citoplasmatice, legarea grupelor SH din componenţa proteinelor cu fragmentarea acestora, legarea tiaminei din componenţa ADN cu ruperea lanţului acestuia. Leziunile provocate de stresul oxidativ sunt mai pronunţate în condiţiile epuizării sistemului de protecţie antioxidativă, care blochează formarea sau înlătură radicalii liberi (scavenger – “măturător”) – vitamina E, cisteina, glutamatul, albuminele serice, ceruloplasmina, transferina, selenul, zincul, superoxiddismutaza (catalizează transformarea superoxidului de oxigen în peroxid de hidrogen), cataliza (catalizează scindarea peroxidului de hidrogen), glutation peroxidaza. De menţionat că în celula muribundă procesul de generare a radicalilor liberi este accelerat, devenind un factor tanatogen;
-
dishomeostazia calciului intracelular. Concentraţia calciului citozolic este egală cu cca 10-7M, în timp ce concentraţia extracelulară a calciului constituie cca 10-3 M. Or, există un gradient esenţial al concentraţiei citozolice şi extracelulare de calciu, care este menţinut de către enzima membranară Ca2+ – ATP-aza prin expulzarea calciului în afara celulei şi recaptarea calciului citozolic în reticulul endoplasmatic. În condiţii de necrobioză energogeneza scade, ATP necesar pentru funcţionarea pompelor ionice, inclusiv şi a celor de calciu, se micşorează şi calciul persistă în citozol în concentraţie majoră cu diferite efecte patologice – activizarea fosfolipazelor, care scindează fosfolipidele şi dezintegrează membranele celulare şi cele ale organitelor celulare cu toate efectele succesive, activizarea ATP-azelor cu depleţia ATP şi agravarea deficitului de energie, activizarea proteazelor cu scindarea proteinelor simple şi a endonucleazelor cu scindarea acizilor nucleici;
c) hipoxia celulară apărută la acţiunea nocivă primară sau survenită de pe urma alterării celulare reduce metabolismul aerob (procesele de oxidare), iar paralel se intensifică procesele anaerobe (glicoliza anaerobă) cu rezultat triplu: micşorarea de ATP din cauza randamentului mic al glicolizei, mărirea de AMP, fosfor anorganic şi de lactat;
d) mărirea de AMP intracelular activizează fosfofructokinaza şi succesiv glicogenfosforilaza cu intensificarea glicogenolizei şi glicolizei, acumularea de acid lactic şi fosfor anorganic. În finală se instalează acidoza celulară;
e) depleţia de ATP, care limitează toate reacţiile endotermice din celulă (sinteza proteinelor, enzimelor, fosfolipidelor) şi paralizează toate funcţiile celulare, inclusiv şi reacţiile de protecţie, reparaţie necesare pentru opoziţia necrobiozei;
f) defectele membranare – pierderea permeabilităţii selective, a transportului activ, pierderea de electroliţi (K+) şi inundarea celulei cu Na+ şi Ca2+, pierderea de proteine şi enzime, hiperosmolaritate intracelulară, hiperhidratare intracelulară (edem celular; “balonizarea “ celulei);
Rezultatul sumar al proceselor descrise este intumescenţa celulei, dilatarea reticulului endoplasmatic, detaşarea ribozomilor de reticulul rugos, disocierea polizomilor, dezorganizarea microvilozităţilor. Toate aceste modificări constituie încă stadiul reversibil al necrobiozei.
Continuarea proceselor necrobiotice conduc la modificări ireversibile, ceea ce depinde atât de intensitatea factorului nociv şi de durata necrobiozei, cât şi de starea anterioară a celulei. Astfel ficatul suportă 1–2 ore de hipoxie, iar creierul – doar 3–5 minute.
Punctul critic de tranziţie de la etapa reversibilă a necrobiozei la cea ireversibilă este lezarea mitocondriilor şi incapacitatea acestora de a genera ATP şi implicit de a menţine procesele celulare. În consecinţă are loc prevalarea activităţii fosfolipazei A2, care scindează acidul arahidonic din componenţa membranelor celulare asupra activităţii sintazelor de fosfolipide şi astfel este dereglat turnover-ul de fosfolipide cu degradarea progresivă a membranelor celulare. Concomitent activizarea enzimelor PG (prostaglandin)-sintetazelor generează leucosanoizi, iar aceştia succesiv produc radicali liberi, care alterează membrana citoplasmatică. Încă un proces este activarea reacţiilor Ca2+ - dependente, inclusiv degradarea proteinelor citoscheletului, deformarea celulei (intumescenţa).
Manifestările necrozei
Multitudinea de manifestări ale necrozei întrunesc modificările biochimice, ultrastructurale, morfopatologice şi dereglările funcţionale în diferite substructuri celulare.
Sumar ele pot fi prezentate în aspectul următor.
În citoplasmă are loc intumescenţa, edemul, plasmorexia (fragmentarea), plasmoliza (distrucţia), lezarea substructurilor celulare cu consecinţele respective. În nucleu are loc condensarea acestuia (cariopicnoza), hipercromia, fragmentarea (cariorexis), degradarea (carioliza).
La nivel de ţesut sau organ necrobioza se manifestă prin necroză colicvaţională şi necroză coagulaţională.
Consecinţele necrozei
Consecinţele necrozei la nivel celular sunt procesele post-mortem: liza celulei, autofagia şi fagocitoza cu reutilizarea produselor asimilabile şi excreţia produselor neasimilabile.
Consecinţele necrozei pentru organ constituie procesele patologice (inflamţia), delimitarea (demarcaţia) zonei necrozate cu leucocite, macrofagi, fibroblaşti, incapsularea, sechestrarea porţiunii necrotizate, regenerarea completă (restituţia), regenerarea incompletă (sclerozarea).
Consecinţele pentru organism sunt procesele patologice integrale mediate de resorbţia produşilor de dezintegrare (reacţia fazei acute, febra, toxemia, hiperkaliemia) şi de abolirea funcţiei organului necrotizat (insuficienţa cardiacă, renală, hepatică, respiratorie). Severitatea consecinţelor depinde de importanţa vitală a organului necrotizat, volumul necrozei, capacitatea organismului de a compensa funcţiile organului necrotizat, capacitatea de reparaţie a structurilor necrotizate.
PROCESE PATOLOGICE TIPICE TISULARE
10. Dediferenţierea celulară
Ontogeneza (dezvoltarea individuală a organismului) parcurge următoarele etape: zigot – embrion – făt – copil – adolescent – adult – bătrân. Aceste etape se desfăşoară în baza a câtorva procese celulare: proliferarea celulară, diferenţierea celulară, organogeneza.
Proliferarea celulară reprezintă multiplicarea celulelor, creşterea populaţiei celulare prin diviziuni mitotice succesive în creştere dicotomică: dintr-o celulă apar 2, din acestea – ulterior 4, 8, 16 etc. În diviziunea mitotică celula-mamă transmite celulelor descendente întregului genom celular toate caracterele genetice pe care le posedă organismul. Astfel, fiecare celulă conţine informaţia genetică proprie întregului organism. Proliferarea stă la baza diferenţierii celulare şi a organogenezei. Proliferarea celulară începe de la zigot şi continuă în unele organe până la moarte.
Diferenţierea celulară reprezintă procesul, prin care celulele cu potenţial genetic similar pierd o parte din proprietăţile moştenite, păstrând doar unele din acestea şi în aşa mod se specializează în direcţia formării grupelor de celule cu structură şi funcţionalitate omogenă. Or, diferenţierea constă în limitarea progresivă a manifestării programului genetic totipotenţial al zigotului cu generarea de celule postzigotice cu potenţial genetic redus. În mod concret acest proces se produce prin reprimarea unor gene cu activarea selectivă a genelor codificatoare de proteine specifice purtătoare de funcţii specifice. Din întreg genomul, care persistă în celulele diferenţiate, active sunt doar genele ce determină specificitatea structurală şi funcţională a celulei. Astfel, ontogeneza parcurge câteva etape de dezvoltare, caracterizate prin diferit grad de potenţie celulară:
-
zigotul totipotent, din care se dezvoltă toate celulele organismului;
-
celulele multipotente ale foiţelor embrionare (ento-, ecto- şi mezoderma), care dau naştere la mai multe ţesuturi;
-
celulele stem pluripotente, care sunt cap de serii celulare;
-
celulele unipotente ale ţesuturilor şi organelor.
Informaţia expusă corespunde conceptului despre omnipotenţa primordială a zigotului şi diferenţierea restrictivă progresivă prin interacţiuni instructive exocelulare şi de activare specifică potenţială. Determinarea embrionară este mecanismul, prin care grupelor de celule li se impune o cale definită şi ireversibilă de dezvoltare de la toti-, multi- şi pluripotenţă spre unipotenţă – un singur tip de ţesut. În aşa mod celulele devin specializate biochimic, structural şi funcţional.
Diferenţierea este un proces de clonare a celulelor în diferite grupe specializate structural şi funcţional. Clonul este o populaţie de celule provenite dintr-o singură celulă-mamă şi care păstrează aceleaşi caractere biochimice, structurale şi funcţionale. Clonarea reprezintă procesul de separare a celulei dintr-un amestec de celule diferite, din care, prin proliferări succesive, dintr-o celulă singulară se dezvoltă populaţii de celule similare (clonuri). Celula de origine a clonului devine cap de serie – cells stem (engl.), cellules souches (fr.).
Diferenţierea şi organogeneza sunt procese concomitente, inseparabile, care se desfăşoară continuu şi sunt însoţite de mitoze. Convenţional se poate evidenţia proliferarea de diferenţiere, prin care se asigură populaţia numerică celulară iniţiatoare de clonuri, proliferarea de specializare şi proliferarea de organogeneză, prin care celulele devin progresiv mai specializate. În majoritatea cazurilor celulele, care ating etapa finală de specializare (diferenţiere), îşi pierd capacitatea de proliferare (multiplicare) (de ex., eritrocitul), pentru ca o perioadă de timp să-şi îndeplinească funcţiile histospecifice.
În perioada dezvoltării embrionare are loc diferenţierea primară în faza totipotentă, diferenţierea intermediară în faza multipotentă şi diferenţierea terminală în faza pluripotentă. După finisarea organogenezei, în perioada postnatală doar în unele ţesuturi se păstrează celulele omnipotenţiale (epiteliul germinativ producător de gameţi) şi celulele pluripotenţiale (de ex., celulele stem hematopoietice din măduva osoasă).
Diferite tipuri de celule diferenţiate se deosebesc după capacitatea şi rata de proliferare, funcţia histotipică şi produsele biosintezei celulare. Astfel diferă între ele celulele ţesuturilor nervos, epitelial, muscular, conjunctiv. Rata de proliferare celulară este maximă în ţesutul conjunctiv, epitelial, limitată în ţesutul muscular şi absentă în unele populaţii de celule nervoase.
Regula generală este că viteza de proliferare în toate ţesuturile este limitată în comparaţie cu perioada de până la organogeneză finisată şi această viteză, măsurată prin incidenţa mitozelor în populaţie, este constantă, fiind reglată de necesităţile adaptative, compensatorii, protective şi reparative ale ţesutului. Astfel, unele ţesuturi prezintă o proliferare regenerativă (reparaţia fiziologică) permanentă (de ex., stratul bazal al epidermului, epiteliul tractului digestiv, urogenital, al arborelui bronhial, măduva osoasă hematopoietică). Celulele altor organe (de ex., ficatul) se divid mai rar, în timp ce a treia categorie de celule nu se divid deloc (de ex., neuronii).
Baza diferenţierii constă în apariţia în celulă a structurilor sau substanţelor active apte de a efectua funcţii specifice – enzime, proteine, structuri contractile, secretorii ş.a. Aceasta depinde de activarea unor gene de către inductori, care provoacă inducţia sau derepresia genelor respective.
Alterarea proceselor de diferenţiere celulară în perioada embrionară, organogeneză şi morfogeneză induce diferite anomalii congenitale, monstruozităţi. Factorii etiologici (teratogeni) ai acestor anomalii sunt de natură endogenă şi exogenă. Din factorii endogeni fac parte alterările genomului gameţilor (mutaţii), alterări ale aparatului cromozomial. Factorii exogeni sunt reprezentaţi de acţiuni fizice, chimice, biologice.
Un proces de alterare a diferenţierii celulare în perioada postnatală este cancerizarea celulelor. Cancerizarea reprezintă procesul de dediferenţiere (pierderea diferenţierii formate în procesul de organogeneză) a celulelor diferenţiate, respectiv cu pierderea capacităţilor biochimice, structurale şi funcţionale caracteristice acestui tip de celule. O altă caracteristică a celulelor dediferenţiate este recăpătarea capacităţii de proliferare accelerată cu caracter anarhic, nelimitat, care nu corespunde necesităţilor actuale ale ţesutului şi organismului. Multiplicarea celulară scapă de sub controlul mecanismelor de reglare a ciclului mitotic celular şi de creştere tisulară. Dediferenţierea este asociată de trecerea celulelor din faza de repaus mitotic la mitoza activă, se micşorează durata ciclului vital celular, se măreşte numărul de celule dediferenţiate, proliferante. Procesul mitotic decurge fără diferenţiere, celulele canceroase se autoreproduc incontinuu, nelimitat şi necontrolat.
Etiologia cancerizării este multiplă şi include factori fizici, chimici, biologici. Patogenia dediferenţierii canceroase constă în reactivarea genelor celulare supuse represiei în procesul diferenţierii embrionare, pierderea de către celulă a proprietăţilor biochimice, structurale şi funcţionale concomitent cu redobândirea proprietăţilor de tip embrionar, discordant cu vârsta biologică a organismului. Acest proces de dediferenţiere se mai numeşte anaplazie.
11. Dereglările procesului regenerativ
Regenerarea este procesul de recuperare a structurilor pierdute în mod fiziologic sau patologic orientat spre restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale a organismului.
Capacitatea de regenerare o posedă toate structurile organismului. În funcţie de nivelul ierarhic al structurilor regeneratoare regenerarea se divide în:
-
regenerare moleculară – restabilirea moleculelor uzate sau alterate (de ex., reparaţia moleculelor de ADN);
-
regenerarea subcelulară – restabilirea structurilor subcelulare (a organitelor celulare), lezate de factorii patogeni;
-
regenerarea celulară – restabilirea populaţiei celulare monovalente a ţesutului alterat (regenerarea hepatocitelor în ciroza hepatică fără restabilirea substructurii organului – a lobilor hepatici);
-
regenerarea tisulară – restabilirea tuturor componenţilor tisulari – a celulelor şi a infrastructurii tisulare (interconecţiuni celualre, matricea intercelulară – fibre, substanţa fundamentală);
-
regenerarea organului – restabilirea parenchimului şi a stromei organului (vase, structuri nervoase) cu păstrarea arhitectonicii specifice a organului.
Regenerarea moleculară reprezintă reparaţia ADN alterat de diferiţi factori patogeni cu participarea enzimelor specifice, care efectuează rezecţia biochimică şi înlăturarea porţiunii alterate de la moleculă, liza acesteia şi resinteza de moleculă normală, care va înlocui porţiunea lezată.
Regenerarea subcelulară reprezintă multiplcarea organitelor celulare intacte (la fel ca şi celula, care poate proveni doar de la celulă, organitele celulare pot proveni doar de la alte organite şi nu pot fi sintetizate de novo). Astfel are loc regenerarea mitocondriilor, ribozomilor, aparatului Golgi ş.a.
Regenerarea celulară se efectuează prin multiplicarea celulelor pe cale mitotică sau amitotică.
Regenerarea ţesutului şi a organului mai cuprinde, în plus la regenerarea celulară, şi regenerarea vaselor sanguine şi limfatice (angiogeneza), precum şi restabilirea structurilor nervoase (axoni, terminaţiuni nervoase).
În funcţie de semnificaţia biologică regenerarea se clasifică în regenerare fiziologică şi regenerare patologică.
Regenerarea fiziologică vizează recuperarea pierderilor celulare fiziologice (uzarea în urma funcţionării normale, finisarea ciclului vital normal al celulelor) în urma suprasolicitării funcţionale şi uzării accelerate asincrone sau a necrozei celulare sub acţiunea factorilor patogeni, care conduc la leziuni celulare şi vizează menţinerea homeostaziei structurale şi funcţionale a organismului. Regenerarea fiziologică în ambele cazuri are la bază aceleaşi mecanisme biologice şi este adecvată organului de reşedinţă calitativ şi cantitativ – regenerarea cu producerea de structuri cu acelaşi caracter histologic şi în volum suficient pentru menţinerea homeostaziei structurale şi funcţionale a ţesutului sau organului. De menţionat că în urma suprasolicitării funcţionale a organului volumul regenerării îl poate depăşi pe cel normal caracteristic pentru funcţia obişnuită, din care cauză se poate vorbi despre hiperregenerare cu formarea excesului de structură.
Regenerarea fiziologică se clasifică în următoarele tipuri:
a) regenerarea homeostatică – recuperarea structurilor uzate şi scoase din uz în procesul activităţii vitale fiziologice; astfel are loc regenerarea perpetuă pe tot parcursul vieţii individului a celulelor epiteliale ale tractului digestiv, urogenital, arborelui bronhial, pielii, celulelor sanguine.
b) regenerarea adaptativă – regenerarea iniţiată de variabilitatea ambiantului şi suscitată de o suprasolicitare cu hiperfuncţie adaptativă şi orientată spre mărirea masei structurilor şi aducerea acestora în conformitate cu necesităţile condiţiilor noi de existenţă; exemplu de regenerare adaptativă este hiperregenerarea seriei eritroblastice la oamenii sănătoşi – vieţuitori montani;
c) regenerarea compensatorie – regenerarea iniţiată de hiperfuncţia compensatorie a organelor sinergiste orientată spre mărirea masei structurilor rămase intacte cu menţinerea homeostaziei funcţionale a organismului; în aşa mod are loc hiperregenerarea seriei eritrocitare a măduvei roşii a oaselor în viciile cardiace sau afecţiunile pulmonare;
d) regenerarea protectivă – regenerarea structurilor de origine mezenchimală a organului orientată spre protecţia de acţiunea factorului patogen; hiperregenerarea protectivă a ţesutului conjunctiv se întâlneşte în regiunea focarului inflamator infecţios;
e) regenerarea reparativă – regenerarea orientată spre restabilirea structurilor parenchimatoase ale organului lezat de factorul patogen; prin regenerare reparativă se restabileşte parenchimul majorităţii organelor (ficat, stomac, intestine, piele ş.a.).
Pentru diferite organe este caracteristică o anumită capacitate şi formă de regenerare. Astfel, în unele organe este posibilă doar regenerarea intracelulară (subcelulară) – miocardiocite, neuroni; pentru alte organe este caracteristică regenerarea celulară mitotică şi amitotică concomitent cu regenerarea şi hipertrofia structurilor subcelulare – în ficat, rinichi, pancreas; există o a treia categorie de organe, în care regenerarea celulară decurge fără hipertrofia organitelor celulare – în piele, epitelii, măduva oaselor.
Regenerarea patologică este iniţiată de aceiaşi stimuli, ca şi cea fiziologică, însă diferă prin caracterul neadecvat calitativ sau cantitativ.
a) regenerarea cantitativ neadecvată – heterometrie: hiporegenerare – regenerare insuficientă pentru restabilirea homeostaziei structurale (bilanţ negativ de structură) şi hiperregenerare cu producerea surplusului de structuri, care întrece necesităţile homeostatice (bilanţ pozitiv de structură, de exemplu în formarea keloizilor pe piele);
b) regenerarea calitativ neadecvată – regenerarea cu producerea de structuri, care histologic diferă de cele iniţiale. Se manifestă prin displazie – regenerarea cu producerea de structuri anomale, embrionare, defectuoase, „monstruoase”; metaplazie – regenerarea cu producerea de structuri normale, însă de alt caracter histologic – heterotopie (epiteliul cilindric înlocuit cu epiteliu scuamos): sclerozarea – regenerarea cu substituţia structurilor specifice parenchimatoase cu structuri nespecifice (ţesut conjunctiv); malignizarea – regenerarea cu producerea de celule tumorale.
Metaplazia este înlocuirea reversibilă a celulelor adulte (epiteliale sau de origine mezenchimală) cu alte celule adulte şi constituie un fenomen adaptativ de substituţie a unor celule sensibile la acţiuni agresive cu altele mai rezistente (de exemplu, la iritarea cronică a căilor respiratorii are loc substituţia epiteliocitelor cilindrice cu epiteliu scuamos). De menţionat că aceiaşi stimuli, care provoacă metaplazia adaptativă, pot conduce şi la metaplazia patologică – transformarea canceroasă. Metaplazia se întâlneşte nu numai la celulele parenchimatoase, ci şi la cele de origine mezenchimală. De ex., ţesutul conjunctiv fibros poate să se transforme în osteoblaşti, condroblaşti.
Patogenia metaplaziei constă în reprogramarea genetică a celulelor stem sau a celulelor nediferenţiate prin reprimarea unora şi deprimarea altor gene.
12. Hiperplazia. Hipertrofia
Dostları ilə paylaş: |