Cuprins prefaţĂ

19.1.3. Hiperglicemia

Hiperglicemia este creşterea concentraţiei de glucoză în sânge mai sus de 6,6 mmol/l sau 0,12%. Depăşirea acestui ni­vel maxim, spre deosebire de nivelul critic inferior, nu repre­zin­tă o situaţie la fel de gravă pentru organism. Importanţa biolo­gică a hiperglicemiei excesive constă în faptul că performanţa epite­liului tubilor renali de reabsorbţie a glucozei din urina pri­mară şi reîntoarcerea în sânge este limitată de concentraţia aces­teia de cca 10 mmol/l sau 0,18%. În aşa fel, cantitatea de glu­coză din sânge asupra acestei limite rămâne în urina definitivă (glu­co­zu­ria) şi este eliminată din organism. Doar la valori exa­ge­rat de mari (cca 500 mg%) hiperglicemia poate antrena aşa-numita co­mă hiperglicemică noncetodiabetică.

În linii mari mecanismul patogenetic al hiperglicemiei este dezechilibrul dintre aportul şi metabolizarea glucozei – fie că aportul de glucoză este excesiv, fie că consumul este diminuat.

Creşterea concentraţiei de glucoză în sânge se efectuează din mai multe surse. Aportul excesiv alimentar induce hiper­gli­cemia alimentară. Mobilizarea intensă a glucozei din rezervele de glicogen induce hiperglicemia de transport; aceasta poate sur­veni la excitaţia sistemului vegetativ simpatic (stresul psiho-emoţional, durere ş.a.), hipersecreţia catecolaminelor de medu­lo­­suprarenale (feocromocitom), hipersecreţia glucagonului. Hi­per­secreţia glucocorticoizilor (hipercorticismul primar sau se­cun­dar) conduce la hiperglicemie prin catabolizarea proteinelor şi intensificarea neoglucogenezei. Suplimentar glucocorticoizii, stimulează gluconeogeneza şi astfel provoacă hiperglicemie. Hi­perglicemia poate fi şi consecinţă a imposibilităţii glicogeno­­ge­nezei şi utilizării glucozei în lipsa insulinei – diabetul zaharat. De menţionat că intensificarea glicogenolizei şi a gluconeoge­ne­zei poate fi reacţie compensatorie în hipoglicemie, dar şi cauză a hiperglicemiei.

Hiperglicemia în stresul cronic, sindromul Coushing poate fi de asemenea privită ca un efect al hipercorticismului. Dintre alţi factori hiperglicemizanţi, care intensifică glicogenoliza, fac parte adrenalina, somatotropina, tiroxina, care activizează in­su­li­naza cu efect hipoinsulinic.

Micşorarea consumului glucozei de către celule nu poate ser­vi drept cauză a hiperglicemiei, deoarece metabolismul glucozei în celulele nervoase – principalii consumatori de glu­co­ză – este păs­trat la nivel constant înalt chiar şi în stare de re­paus, ceea ce este esenţial pentru menţinerea gradientului electro-chimic (po­ten­ţialul de rapaus). Majoritatea cazurilor de hiperglicemie este în relaţie cu incapacitatea celulelor de a utiliza glucoza în lipsa insulinei (diabetul zaharat). În lipsa insu­linei devin imposibile următoarele procese: transportul trans­mem­branar al glucozei, glicogenogeneza, lipogeneza. În lipsa insulinei în diabetul za­ha­rat glucocorticoizii exercită o acţiune de gluconeogeneză necon­tro­lată, ceea ce măreşte şi mai mult hiperglicemia.

Reacţiile compensatorii în hiperglicemie

Reacţiile compensatorii în hiperglicemie vizează înmaga­zi­na­rea, conversia în alte substanţe, utilizarea sau eliminarea din organism a surplusului de glucoză şi se realizează respectiv prin glicogenogeneză, lipogeneză, glicoliză şi glucozurie.

Glicogenogeneza este o reacţie anabolică de sinteză a glico­ge­nului din glucoză şi, ca şi orice reacţie anabolică, necesită ener­gie. Prima etapă a glicogenogenezei este fosforilarea glu­co­zei până la glucoză-6-fosfat cu concursul glucokinazei, ATP şi insulinei. Ulterior glucozo-6-fosfatul este transformat în gluco­zo-1-fosfat, iar acesta din urmă în glucoză-uridindifosfat. Glu­co­za-uridindifosfatul este un produs biochimic universal, o for­mă coenzimatică de glucoză, foarte reactivă, care interac­ţi­onează fie cu alte molecule de glucoză, formând polimeri, fie cu proteinele sau lipidele, formând respectiv glicoproteine sau glicolipide. Uridindifosfoglucoza cu concursul glicogensin­te­ta­zei se alipeşte la molecula iniţială de glicogen, formând un lanţ de până la sute de mii de monomeri. O altă enzimă ramifică mo­le­cula de gli­co­gen, alipind lanţurile între ele. Astfel se formează molecula ra­mi­ficată de glicogen. Stimularea secreţiei insulinei exercită încă o acţiune remarcabilă şi anume stimularea trans­por­tului trans­mem­branar al glucozei din sânge în adipocite, unde ulterior o trans­formă în lipide, care sunt depozitate în adipocitele ţesutului adipos (lipogeneza).

O altă reacţie compensatorie în hiperglicemie este reducerea glicogenolizei şi a gluconeogenezei prin inhibiţia secreţiei de ca­tecolamine, glucagon şi glucocorticoizi. Hiposecreţia şi mic­şo­ra­rea concentraţiei catecolaminelor în sânge inhibă procesele de glicogenoliză, iar hiposecreţia glucocorticoizilor inhibă gluco­­neoge­neza. O altă reacţie impusă cu caracter homeostatic este glu­cozuria. Deşi defavorabilă pentru organism prin pierderile de substanţe nutritive, glucozuria este o măsură de urgenţă pentru res­tabilirea normoglicemiei şi a parametrilor fizico-chimici ai sân­gelui (înlăturarea hiperosmolarităţii), care pot întreţine fe­no­mene patologice (intumescenţa celulară). Datorită acestor reacţii apare tendinţa de restabilire a normoglicemiei.

Or, efectele hiperglicemiei persistente sunt: hipersecreţia in­su­linei, glicogenogeneza cu înmagazinarea glucozei în formă de glicogen, lipogeneza cu depozitarea abundentă de grăsimi – obe­zi­tate, infiltraţia grasă a organelor.
19.1.4. Hipercetonemia. Cetoacidoza diabetică (CAD)
Corpii cetonici (acetona, beta-oxibutiratul şi acetilacetatul) sunt produşi metabolici obişnuiţi, care se formează într-o can­ti­tate mică la condensarea acetatului format din glucide, acizi graşi şi din unii aminoacizi. Corpii cetonici sunt utilizaţi în cic­lul Krebs în calitate de material energetic de către miocard şi muş­chii striaţi sau convertiţi în acizi graşi de către ficat. Hiper­ce­to­nemia reprezintă mărirea concentraţiei corpilor cetonici în sânge ca urmare a cetogenezei intense întâlnită frecvent în diabe­tul pancreatic. Hipercetonemia este pivotul metabolic al sindromului numit cetoacidoză diabetică.

Cetoacidoza diabetică este o complicaţie frecventă a diabe­tu­lui zaharat pancreatic. Astfel, conform datelor statistice ce­to­aci­­doza diabetică se întâlneşte la copii în 13 cazuri din 1000 de pa­cienţi cu diabet zaharat. Patogenia CAD este determinată de micşorarea secreţiei insulinei şi mărirea raportului glucagon/in­su­lină concomitent cu hipersecreţia glucocorticosteroizilor. Mic­şo­rarea secreţiei insulinei, veriga principală în patogenia diabe­tului zaharat, face imposibilă glicogenogeneza şi lipogeneza, in­ten­sifică secreţia glucagonului, care stimulează glicogenoliza şi lipoliza. Efectul rezultant este hiperglicemia în asociaţie cu hi­perlipidemia de transport. Hiperglicemia este potenţată de inhi­biţia glicolizei şi micşorarea clearance-ului glucidelor din sânge, iar hiperlipidemia este potenţată de inhibiţia lipogenezei. Pa­ra­lel, o dată cu inhibiţia utilizării periferice a glucozei, creşte sec­reţia glucocorticoizilor, care stimulează proteoliza, gluco­neoge­neza şi amplifică hiperglicemia. Efectul sumar al deficienţei in­su­linei, hipersecreţiei glucagonului şi glucocorticoizilor este micşorarea conţinutului glicogenului în ficat, care de asemenea intensifică lipoliza, amplificând hiperlipidemia. Hiperlipidemia suscită intensificarea oxidării acizilor graşi cu formarea în exces a acetil-KoA. În deficienţa oxidării glucidelor se instalează de­fi­cienţa de oxaloacetat, necesar pentru încadrarea acetatului în ciclul Krebs şi deficienţa de NADP.H, necesar pentru resinteza acizilor graşi din acetat. În aceste condiţii se intensifică for­ma­rea de corpi cetonici din surplusul de acetil-KoA nesolicitat – ce­togeneza. Or, hipercetonemia este rezultatul intensificării for­mă­rii de acetil-KoA în ficat în combinaţie cu diminuarea clearan­ce-ului periferic al acestor substanţe (lipsa oxalacetatului şi NADP.H). De menţionat că cetogeneza este iniţiată nu numai de insuficienţa insulinei în diabetul zaharat, dar şi de alte stări – infecţii, infarctul miocardului, accidente cerebrovasculare, tra­ume, sarcină, stresul emoţional, pancreatita.

În sumă manifestările esenţiale ale CAD sunt hiper­gli­ce­mia, hiperosmolaritatea sângelui, diureza osmotică cu hipovo­le­mie policitemică, pierderea electroliţilor, hipercetonemia cu acidoză metabolică. Manifestările clinice ale CAD sunt poliuria, greaţa, voma, respiraţia Kussmaul cu miros de acetonă, tahi­car­die, aci­do­­ză metabolică cu micşorarea bicarbonatului mai jos de 10 meq/l. Din semnele paraclinice se evidenţiază hiponatriemia mai jos de 120 meq/l, hiperkaliemia, hiperglicemie mai sus de 600 mg/% (0,6%) (se întâlneşte şi cetoacidoza euglucemică cu glicemia mai mică de 300 mg/%), hiperlipidemie, mărirea con­cen­traţiei de acizi graşi în sânge, hipercetonemie, cetonurie, hi­pe­ramilazemia, hiperosmia interstiţială, exicoza celulară, alca­lo­za intracelulară cu acidoză extracelulară, micşorarea volumului sân­gelui circulant – hipovolemia, hipotensiune arterială, colaps,

Tratamentul patogenetic al CAD constă în corecţia volu­mu­lui sângelui, restituirea insulinei, corecţia acidozei şi a electro­li­te­miei. Corecţia volumului de apă se efectuează în conformitate cu deficitul de apă calculat prin formula:

deficitul de apă = V _{apă necesar} – V _{apă actual};

V _{apă necesar} = 0,6 x masa corpului (kg); V _{apă actual} = natriemia normală/natriemia actuală x masa corpului x 0,6. De exemplu: masa corpului este egală cu 60 kg, natriemia normală cu 140 mmol/l, natriemia actuală cu 170 mmol/l. Atunci, V_{apă necesar} = 60x0,6=36 l, V _{apă actual} = 140/170 x 60 x 0,6= 29,7 l, iar de­fi­citul de apă = 36 l – 29,7 l = 6,3 l.

Din eventualele complicaţii grave ale terapiei incorecte ale CAD (complicaţii iatrogene) face parte edemul cerebral. Pato­ge­nia edemului cerebral constă în faptul că administrarea insulinei în CAD reduce rapid hiperglicemia mai jos de 250–300 mg/%, în timp ce concentraţia glucozei în ţesuturile creierului mai ră­mâne încă ridicată. Astfel se formează un gradient osmotic plas­mă/creier, care suscită pasajul lichidului din plasmă în creier. Acelaşi efect îl are şi micşorarea presiunii oncotice în plasmă provocată de corecţia volemiei cu soluţii hipotonice de elec­tro­liţi. Edemul cerebral se manifestă clinic prin revenirea comei, compresia bulbului rahidian, stop respirator, moartea în 90% din cazuri.

Cetoacidoza alcoolică. Patogenia cetoacidozei alcoolice are la bază inaniţia în asociaţie cu micşorarea volumului sângelui şi consumul de alcool, care în sumă stimulează cetogeneza prin mic­şorarea glicogenului ficatului, lipoliza intensă, sinteza de cor­­pi cetonici, micşorarea clearance-ului corpilor cetonici în or­ganele periferice. Însăşi alcoolul induce în ficat cetogeneza. Hipovolemia este consecinţă a micşorării consumului ali­men­telor, a vomei, inhibiţiei secreţiei vasopresinei de către alcool cu efect de poliurie. Excitarea sistemului vegetativ simpatic sti­mu­lează secreţia cortizolului şi concomitent inhibă secreţia insu­li­nei, ceea ce intensifică lipoliza, provoacă hiperlipidemia. Inten­si­ficarea oxidării acizilor graşi până la acetil-KoA în condiţiile deficienţei de oxaloacetat şi NADP.H conduce la cetogeneză şi hipercetonemie.

Coma hiperglicemică hiperosmolară noncetonică se întâl­neşte în hiperglicemia exagerată (350–3000 mg/%; 0,35–3%), în hiperosmolaritatea plasmei mai mare de 460 Mosm, însă de­cur­­ge fără de cetonemie. Această varietate de comă constituie cca 10–30% din toate cazurile de comă diabetică. În tabloul cli­­nic predomină poliuria, polidipsia, nicturia, letargia, anorexia, greaţa, voma, deshidratarea până la 25% din apa totală. Tra­ta­men­­tul patogenetic constă în corecţia hiperglicemiei, a echili­bru­lui hidric şi electrolitic.
19.1.5. Galactozemia
Glucidele ingerate în intestinul subţire se absorb în sânge în formă de monozaharide – glucoză, fructoză şi galactoză. Prin sângele venei portă glucidele parvin în ficat. Hepatocitele trans­for­mă fructoza şi galactoza în glucoză, aceasta fiind ulterior transformată în glicogen sau eliminată în sânge. În aşa mod din hepatocite în sângele circulaţiei mari iese doar un singur glucid - glucoza. Procesul de transformare a galactozei în glucoză şi ulterior în glicogen parcurge câteva etape biochimice: fosfo­ri­la­rea galactozei până la galactozo-1-fosfat, transformarea acestuia în uridindifosfogalactoză (UDP-galactoza), apoi în uridindifos­fo­­­glu­coză.

Galactozemia reprezintă un defect enzimatic ereditar, inca­­pa­citatea congenitală a ficatului de a transforma galactoza în glu­coză ce se manifestă prin creşterea concentraţiei de galactoză în sânge şi eliminarea galactozei cu urina (galactozurie). Ga­lacto­zemia se moşteneşte în mod recesiv şi se manifestă prin lip­sa enzimei specifice – transferaza, care catalizează transfor­ma­rea galactozo-1-fosfatului în uridindifosfogalactoză (UDP-ga­lac­toza). În urma blocării lanţului biochimic are loc acumu­la­rea exce­sivă a produsului predecesor şi anume a galactozo-1-fos­fatului, toxic pentru celulele nervoase. Astfel galactozemia ca entitate nozologică include prezenţa în sânge a galactozei (ga­lac­tozemia), eliminarea galactozei cu urina (galactozurie), intole­ran­ţa laptelui (lactoza este sursa alimentară de galactoză). Afec­ţi­unile celulare se traduc prin distrofii celulare hepatice cu he­pa­tomegalie, distrofii ale creierului cu subdezvoltare mintală, im­bi­biţia cristalinului cu dezvoltarea cataractei. Terapia pa­toge­ne­ti­că a galactozemiei constă în excluderea laptelui din raţia co­pi­ilor cu acest defect genetic. Ulterior, cu vârsta, în organism apar căi alternative de metabolizare a galactozei, ceea ce face posibil consumul limitat de lapte.
19.1.6. Consecinţele dishomeostaziilor glucidice
Consecinţele eventuale ale hipoglicemiei sunt leziunile ce­lu­lare hipoenergetice, predominant leziunile neuronale, deter­minate de incapacitatea neuronilor de a utiliza alte substanţe ener­getice în afară de glucoză. Procesele patologice iniţiate de hipoglicemie se traduc prin leziuni celulare, distrofii, necroză, atrofie, sclerozare.

Acţiunea patogenă a hiperglicemiei este determinată de hiperosmolaritatea sângelui şi a lichidului interstiţial, care pro­voa­că edeme şi intumescenţă celulară cu citoliza osmotică.

Galactozemia provoacă leziuni celulare prin imbibiţia orga­ne­lor cu galactoză inutilizabilă, provocând edeme, intumescenţă celulară, leziuni celulare hiperosmolare, necroză, atrofie, scle­ro­zare.

Hipercetonemia se traduce prin coma cetoacidotică, al cărei meca­nis­m patogenetic este acidoza metabolică şi hiper­osmo­laritatea lichidelor organismului condiţionată de hiper­gli­cemie.

Hiperlipidemia este cauza infiltraţiei şi a distrofiilor celulare grase în ficat, miocard, rinichi, care la rândul său conduce la ne­croză, atrofie, sclerozare. Înmagazinarea excesivă a lipidelor în ţe­su­tul adipos conduce la obezitate cu toate fenomenele asociate.
19.2. Dismetabolismele lipidice

19.2.1. Etiologia generală a dismetabolismelor lipidice

19.2.2. Hiperlipidemiile

19.2.3. Hipercolesterolemia

19.2.4. Dereglările metabolismului lipidic în organe
19.2.1. Etiologia generală a dismetabolismelor lipidice
A. Dereglările consumului de lipide. Din lipidele disponibile pentru consum alimentar fac parte: trigliceridele (gră­si­mile neutre), fosfolipidele, colesterolul, lipoproteinele, vi­ta­minele li­po­solubile. Din trigliceride fac parte grăsimile de ori­gine ani­ma­lă şi uleiurile vegetale. În compoziţia grăsimilor ani­male intră predominant acizii graşi saturaţi – palmitinic (16:0; prima cifra a raportului indică numărul de carboni în lanţul mo­leculei, iar a două cifră – numărul de legaturi duble), stearinic (18:0). În com­ponenţa uleiurilor vegetale intră acizii graşi mono- şi poline­sa­turaţi: oleinic (18:1), linolic (18:2), linolenic (18:3) şi arahi­do­nic (20:4).

Lipidele au rol biologic energetic şi plastic. Lipidele fur­ni­zează 40% din toată energia consumată de organism. Rolul plas­tic al lipidelor constă în faptul că acizii graşi nesaturaţi intră în componenţa membranelor biologice, colesterolul serveşte mate­rie primă pentru sinteza multor substanţe – acizi biliari, steroizi, din acizii graşi polinesaturaţi se sintetizează prostaglandine ş.a.

Carenţa alimentară a lipidelor, deşi întâlnită rar cantitativ, este destul de frecventă în formă parţială de carenţă a diferitelor substanţe lipidice. Carenţa trigliceridelor este recuperabilă atât prin substituirea energetică cu alte substanţe (de ex., glucide), cât şi prin sinteza grăsimilor de novo (de ex., din acetat).

Acizii graşi nesaturaţi reprezintă substanţe esenţiale, pe care organismul nu le poate sintetiza, din care cauză aportul lor ali­mentar este indispensabil. Necesitatea zilnică în acizi graşi ne­sa­turaţi constituie pentru adulţi cca 6 g. Carenţa acizilior graşi ne­sa­turaţi se întâlneşte în lipsa uleiurilor ve­ge­tale în raţia ali­men­ta­ră, iar manifestările carenţei sunt determinate de rolul biologic, pe care îl joaca în organism aceste substanţe. Astfel, deficienţa aci­zilor graşi nesaturaţi în membranele citoplasmatice modifică proprietăţile mecanice ale membranei, vâscozitatea şi fluiditatea, metabolismul transmembranar, se micşorează sinteza prosta­glan­dinelor. Vitaminele liposolubile A,D,E şi K sunt de ase­me­nea substanţe esenţiale cu rol biologic important în regenerare şi proliferare, în metabolismul fosfo-calcic, în funcţionarea siste­mu­lui antioxidant şi a celui hemocoagulant.

Consumul excesiv de lipide are efecte digestive şi meta­bo­lice. Din efectele digestive face parte suprasolicitarea secreţiei bilei, hiperchinezia veziculei biliare, suprasolicitarea secreţiei sucului pancreatic. Absorbţia abundentă a grăsimilor în mediul intern provoacă hiperlipidemie alimentară – mărirea concen­tra­ţiei de lipide în sânge. Hiperlipidemia persistentă şi frecventă are cel puţin două efecte: depunerea excesivă a grăsimilor în ţesutul adipos (obezitate) şi infiltraţia, iar mai apoi şi distrofia grasă a organelor parenchimatoase (ficatul, cordul, glandele se­xu­ale).

B. Dereglarea digestiei grăsimilor – maldigestia lipidelor

Din suma totală de lipide ingerate în organism 99% con­sti­tuie grăsimile neutre – trigliceridele. Pentru asimilarea grăsimi­lor în tractul digestiv au importanţă majoră următoarele condiţii: prezenţa acizilor biliari necesari pentru emulsionarea grăsimilor, prezenţa enzimelor lipolitice, necesare pentru scindarea grăsi­mi­lor, capacitatea mucoasei intestinale de a absorbi produsele lipolizei şi capacitatea enterocitelor de a resintetiza trigliceridele şi de a forma chilomicroni. Respectiv şi cauzele principale ale dereglării digestiei grăsimilor sunt insuficienţa bilei (şi respectiv a acizilor biliari), insuficienţa lipazei, defecte şi leziuni ale en­tero­citelor.

Acizii biliari sintetizaţi în ficat din colesterol şi secretaţi în duoden reprezintă substanţe amfipatice cu proprietăţi hidrofobe şi hidrofile. Porţiunea steroidă a acizilor biliari reprezintă polul hidrofob, liposolubil, în timp ce glicina sau taurina din compo­nen­ţa moleculei reprezintă polul hidrofil, hidrosolubil. Datorită acestor capacităţi acizii biliari posedă acţiuni detergente – emul­sionea­ză grăsimile, formând o suspensie fină stabilă în mediul apos. Emulsionarea grăsimilor măreşte considerabil suprafaţa de contact cu lipaza şi astfel accelerează lipoliza.

O altă structură formată de acizii biliari cu grăsimile sunt micelele. Spre deosebire de emulsia opacă formată de picături relativ mari (micrometri), micelele reprezintă o emulsie de pică­tu­ri infime (de nanometri) formate de un strat monomolecular de acizi biliari, acizi graşi, colesterol, fosfolipide. Din această ca­uză suspensia de micele este străvezie, iar micelele mici sunt uşor absorbite de celulele epiteliale.

În lipsa acizilor biliari în tractul digestiv nu are loc emul­si­ona­rea grăsimilor şi formarea micelelor, ceea ce reţine scindarea aces­tora de către lipaza pancreatică – survine maldigestia.

Maldigestia lipidelor întreţine alte fenomene patologice din tractul digestiv – steatoreea, maldigestia altor substanţe nutritive (proteine, glucide), formarea de săpunuri şi dereglarea absorbţiei din intestin a mineralelor. Maldigestia grăsimilor împiedică şi asi­mi­larea vitaminelor liposolubile, a colesterolului cu consecin­ţe­le respective – hipovitaminoze, insuficienţa sintezei acizilor bi­liari.

C. Dereglarea absorbţiei lipidelor – malabsorbţia lipidelor.

Dereglarea absorbţiei grăsimilor (malabsorbţia) poate fi con­secinţă a maldigestiei, şi anume a emulsionării insuficiente a grăsimilor şi formării de micele (trigliceridele nu se absorb, de­cât în formă de micele), a lipolizei nefinisate (se absorb doar mono- şi digliceridele), a proceselor patologice din epiteliul in­testinal.

Sub acţiunea lipazei pancreatice trigliceridele sunt scindate până la di- şi monogliceride (în proporţie mai mică se formează şi acizi graşi liberi). Din produsele lipolizei doar acizii graşi cu lanţul mai scurt de 10 carboni din componenţa laptelui pot fi ab­sorbiţi direct în sânge. Mono- şi digliceridele sunt încorporate în epiteliocitele intestinului, unde are loc reesterificarea (resinteza) trigliceridelor. Acest proces poate fi afectat în leziunile epi­te­li­ului (enterită, atrofie, distrofie), hipovitaminoza A şi B, carenţa gli­cerofosfatului, inhibiţia fosforilării (intoxicaţia cu acid mono­ioda­cetic, floridzină), inhibiţia sintezei fosfolipidelor în lipsa co­li­nei. Ulterior trigliceridele resintetizate în epiteliocite sunt orga­ni­zate în chilomicroni şi eliminate în limfă şi pe această cale par­vin în circulaţia sanguină mare.

D. Dereglarea metabolismului intermediar al lipidelor în afec­ţiunile hepatice.

Funcţiile ficatului în metabolismul lipidic sunt reacţiile ana­bo­lice şi catabolice, rolul de depozit de lipide, de vitamine lipo­so­lubile. Din procesele catabolice fac parte lipoliza şi oxidarea acizilor graşi, iar din cele anabolice – sinteza acizilor graşi, lipo­ge­neza, biosinteza colesterolului, a acizilor biliari, a fosfoli­pi­de­lor, a lipoproteinelor. Conţinutul mediu de lipide în ficat este de cca 1% din masa organului.

Insuficienţa ficatului provocată de patologiile nemetabolice (inflamaţie, distrofie, fibroză) antrenează abolirea secundară a funcţiilor metabolice ale ficatului, inclusiv şi cu dereglări ale me­tabolismului lipidic. Din modificările majore ale metabolis­­mu­lui lipidic în insuficienţa hepatică fac parte incapacitatea de a cataboliza lipidele şi colesterolul şi reţinerea în exces a acestor substanţe în ficat – steatoza, infiltraţia şi distrofia grasă a ficatu­lui, incapacitatea de a sintetiza fosfolipide, lipoproteine, acizi graşi, dereglarea proceselor metabolismului glucidelor – de­reg­la­rea glicogenogenezei, micşorarea rezervelor de glicogen, ce­to­geneza. Procesele patologice sumare se exprimă prin depleţia glicogenului, cetonemie, acidoză metabolică, infiltraţie şi dis­tro­fie grasă secundară.

E. Dereglări endocrine. Dismetabolismele lipidice pot fi con­secinţă a insuficienţei secreţiei insulinei, hiposecreţiei tiro­xi­nei, hipersecreţiei glucocorticoizilor.
19.2.2. Hiperlipidemia
Hiperlipidemia reprezintă sporirea conţinutului de substanţe lipidice în sânge.
Normolipidemia reprezintă menţinerea constantă a conţinutului total de lipide şi a spectrului de substanţe lipidice în sânge.

Conţinutul total de substanţe lipidice în sânge constituie 0,5+0,2%. Spre deose­bire de glucide, homeostazia cantitativă a lipidelor în sânge nu este menţinută strict, concentraţia acestora oscilând într-un diapazon larg. De asemenea nu există valori critice ale lipidemiei, important fiind spectrul substanţelor lipidice în sânge, durata fluctuaţiilor şi starea organelor, care efectuează metabolismul lipidic. Din punct de ve­dere biochimic substanţele lipidice din sânge sunt reprezentate prin trigliceride, acizi graşi neesterificaţi, acizi graşi cu lanţul scurt, fosfolipide, colesterol. Toate aceste sub­stanţe sunt transportate în diferite forme, care au şi o anumită semnificaţie fiziolo­gică şi biochimică. Particularitatea generală constă în faptul că toate substanţele li­pidice din sânge sunt compuşi asociaţi cu proteinele – lipoproteine.

În funcţie de forma de transport substanţele lipidice din sânge se divizează în chilomicroni, alfa-lipoproteine, pre-beta-lipoproteine, beta-lipoproteine şi albumine. În funcţie de substanţele lipidice din componenţa lor (trigliceride, fosfolipide, co­les­te­rol, acizi graşi) lipoproteinele au diferită densitate şi după acest criteriu se îm­part în lipoproteine cu densitate foarte mică, mică, mare şi foarte mare. Or, formele de trans­port al lipidelor în sânge sunt chilomicronii, lipoproteinele cu densitate foarte mică (pre-beta-lipoproteine), lipoproteine cu densitatea mică (beta-lipoproteine), lipopro­teine cu densitatea mare (alfa-lipoproteine) şi lipoproteine cu densitatea foarte mare (acizi graşi în asociaţie cu albuminele).

Chilomicronii reprezintă forma de transport al lipidelor exogene de la tractul di­gestiv spre alte organe şi constău din trigliceridele absorbite direct din intestin şi cele resintetizate în epiteliocitele intestinale (88%), fosfolipide (8%), colesterol (4%) şi pro­teine (1%). Chilomicronii au densitatea mai mica de 1,006 (cca 0,96).

Chilomicronii parcurg următorul traseu: epiteliocitul intestinal – limfa ductului toracic – v.cava sup. – circulaţia mică – circulaţia mare. Chilomicronii din sânge sunt su­puşi la două procese – lipopexia şi lipoliza, prin intermediul cărora sângele este epurat de lipide.

Lipopexia reprezintă procesul de fixare a lipidelor pe suprafaţa celulelor de ori­gine mezenchimală, dar în special în plămâni. Astfel, plămânii sunt prima barieră me­tabolică în calea lipidelor absorbite din intestin. Din alte organe, care fixează chilo­micronii, sunt miocardul, ţesutul adipos, endoteliocitele vasculare ş.a.

Al doilea proces consecutiv lipopexiei este lipoliza chilomicronilor. Lipoliza se efectuează printr-un şir de procese consecutive. Iniţial chilomicronii stimulează mas­to­­citele şi endoteliocitele, care secretă heparina. Heparina stimulează lipaza lipo­pro­teică din organele lipopectice enumerate, iar lipaza la rându-i scindează lipidele până la acizi graşi neesterificaţi. Prezenţa în sânge a chilomicronilor face plasma sanguină opa­că, din care cauza lipoproteinlipaza, ce scindează chilomicronii din sânge, se mai numeşte “factroul de limpezire a plasmei”. Astfel, grăsimile din chilomicroni sunt scin­date până la acizi graşi, care parvin spre organele depozitare şi consumatoare.

Lipoproteinele cu densitate foarte mică (pre-beta-lipoproteine) au dimensiunile de 30–80 nm şi densitatea 1,006–1,019. Ele constau din trigliceride (50%), colesterol (25%), fosfolipide (25%). Lipoproteinele cu densitate foarte mică prezintă forma de transport al trigliceridelor endogene sintetizate în ficat spre alte organe consumatoare – ţesutul adipos, muşchi ş.a. Deoarece lipoproteinele de densitate foarte mică sunt de ase­menea hidrolizate de lipoproteinlipaza plasmatică şi citoplasmatică, acizii graşi for­maţi în acest proces sunt accesibili pentru consum de către toate organele.

Lipoproteinele de densitate mică (beta-lipoproteine) au densitatea 1,019–1,063 şi diametrul particulelor de cca 20 nm. Ele se formează în sânge în urma des­prin­derii trigliceridelor din componenţa lipoproteinelor de densitate foarte mică sub acţi­unea lipoproteinlipazei şi prezintă forma de transport al colesterolului spre organe. Lipo­pro­teinele de densitate mică constau din colesterol (50%), fosfolipide (40%), tri­gli­ceride (10%). Substanţele din componenţa lipoproteinelor de densitate mică sunt uti­lizate de organele consumatoare: acizii graşi sunt utilizaţi în scop energetic, iar co­les­terolul – pentru renovarea membranelor citoplasmatice, sinteza de acizi biliari, cor­ti­costeroizi ş.a.

Lipoproteinele de densitate mare (alfa- lipoproteinele) au densitatea de 1,063–1,21 şi diametrul de 5–30 nm. În compoziţia lor intră predominant fosfolipidele (50%), colesterolul (35%) şi trigliceridele (15%). Lipoproteinele de densitate mare se sintetizează în ficat în formă de predecesori, iar în sânge se îmbogăţesc cu colesterol şi se transformă reversibil în lipoproteine de densitate mare. Astfel lipoproteinele de den­sitate mare reprezintă forma de transport al fosfolipidelor spre organe, iar a exce­su­lui de colesterol neutilizat spre ficat, unde este utilizat pentru sinteza acizilor biliari sau eliminat din organism.

Lipoproteinele de densitate foarte mare au densitatea mai mare de 1,21 şi con­stau din acizi graşi în asociaţie cu albuminele plasmatice. Ele reprezintă forma de transport al acizilor graşi neesterificaţi formaţi în ţesutul adipos în urma lipolizei spre organele consumatoare. Deşi concentraţia în sânge a lipoproteinelor de densitate foar­te mare este egală doar cu 20 mg%, ceea ce constituie numai cca 3% din lipidele to­ta­le din sânge, datorită metabolismului foarte intens, anume lipoproteinele de densi­ta­te foarte mare asigură cca 80% din necesităţile energetice ale organismului.

Insuficienţa sintezei de albumine în ficat diminuează capacitatea sângelui de a transporta acizii graşi eliberaţi din ţesutul adipos spre organele consumatoare. Insu­fi­cien­ţa sintezei în ficat a altor proteine de transport (alfa- şi beta-globuline) de­reglează procesul de transport al trigliceridelor, acizilor graşi, colesterolului, fos­fo­lipidelor, ceea ce induce infiltraţia şi distrofia grasă a organelor. Astfel se întâmplă în inaniţia pro­teică cronică sau la administrarea substanţelor, care inhibă sinteza proteinelor (de ex., antibioticele).

Fosfolipidele (fosfogliceridele) reprezintă compusul glicerolului, în care două grupe hidroxile sunt esterificate de acizi graşi, iar a treia – de radicalul fosfat. Din fos­fo­gliceride face parte colina, inozitolul ş.a. Circa 3/4 din toate fosfolipidele ficatului şi a altor organe reprezentă compuşi, care conţin colină şi etanolamină, în timp ce pe seama altor fosfolipide (care conţin inozit, serină, glicerol) revine doar 1/4. Fosfo­li­pi­dele reprezintă componenţii esenţiali ai membranelor celulare. Graţie capacităţilor am­­fi­­­­patice (hidrofile şi hidrofobe) ale moleculei de fosfolipide, acestea formează struc­­­turi bistratificate (porţiunea hidrofilă orientată înafară şi porţiunea hidrofobă în interiorul bistratului). Aceste structuri tipice pentru membrana celulară sunt încrustate cu molecule proteice, aranjate în stratul exterior, interior sau străbătând ambele stra­turi. Fosfolipidele reprezintă structura de bază a membranei celulare, asigurând per­me­abilitatea acesteia, iar proteinele formează receptori, canale de penetraţie a electro­liţilor, pompe ionice şi alte dispozitive funcţionale.

Practic cvazitotalitatea de fosfolipide din organism se află în componenţa mem­bra­nelor celulare şi doar o cantitate mică se află în componenţa micelelor sau în so­lu­ţii. Fosfolipidele din soluţii sunt obligatoriu asociate la proteine, formând lipoproteine. În formă de lipoproteine fosfolipidele sunt transportate din reticulul endoplasmatic, unde sunt sintetizate, spre membranele organitelor celulare şi citoplasmatice. Biosin­te­za fosfolipidelor în ficat satisface următoarele necesităţi: asigurarea cu diacilgli­ce­ride pentru procesul de sinteză în ficat a triacilgliceridelor (grăsimi neutre), mobi­li­zarea mai facilă a grăsimilor din interiorul hepatocitului, reînnoirea fosfolipidelor şi re­paraţia membranei hepatocitelor, sinteza de fosfolipide transportate prin sânge (alfa-lipoproteine) spre alte organe. Sinteza de fosfolipide reprezintă una din funcţiile esen­ţiale ale ficatului: pierderea acestei funcţii antrenează consecinţe grave atât pentru ficat, cât şi pentru întreg metabolismul lipidic. Aceleaşi consecinţe se observă şi în ca­zul incapacităţii congenitale a ficatului de a sintetiza proteinele de transport, ceea ce de­­reglează transportul sanguin al colesterolului şi fosfolipidelor.

Spre deosebire de glucide, referitor la lipide are importanţă nu atât micşorarea, cât creşterea concentraţiei lor în sânge – hiper­lipidemia.

Formele de hiperlipidemie se diferenţiaza în funcţie de ori­gi­nea şi de compoziţia chimică a lipidelor, care au condiţionat hi­perlipidemia.

Hiperlipidemia alimentară apare peste 2–3 ore după in­ge­ra­rea lipidelor, atingând maximumul peste 4–6 ore cu revenirea la normal în timp de 9 ore. Hiperlipidemia alimentară este condi­ţiona­tă de absorbţia lipidelor din intestin şi este reprezentată prin cantităţi mari de chilomicroni formaţi în epiteliocitele intestinale (enterocite) în procesul de resinteză a trigliceridelor şi de pre-beta – lipoproteine resintetizate în hepatocite din acizii graşi ab­sor­biţi din intestin. Hiperlipidemia induce lipopexia – fixarea li­pi­delor de celulele plămânilor, macrofage, endoteliocite. Tot­oda­tă are loc eliberarea heparinei din mastocite şi bazofile, care activizează lipoproteinlipaza. Drept rezultat trigliceridele din com­po­nenţa chilomicronilor şi pre-beta-lipoproteinelor sunt scin­date până la acizi graşi neesterificaţi, care sunt fixaţi şi transportaţi de albuminele serice. Ulterior acizii graşi sunt utilizaţi de organele consumatoare – ficatul şi ţesutul adipos, care resintetizează tri­gli­ceride, de miocard şi muşchii schele­tului, care consumă res­pec­tiv 0,8 şi 0,1 meq de acizi graşi la 100 g de organ pe oră. Hi­per­lipidemia alimentară este ampli­fi­cată de blocada sistemu­lui macrofagal, de splenectomie, de mic­şorarea proceselor lipo­pec­tice în plămâni (fibroză, reducţia parenchimului, hiperventi­la­ţie). De menţionat că excesul ali­men­tar de clorură de sodiu inhibă lipoproteinlipaza serică şi menţine hiperlipidemia timp îndelungat.

Hiperlipidemia poate fi rezultatul ingerării excesive nu nu­mai de lipide, ci şi de glucide, a căror cantitate depăşeşte capa­ci­tăţile anabolice ale ficatului şi muşchilor, iar glucidele nesoli­ci­tate sunt supuse lipogenezei. Alcoolul, fiind un substrat pentru sin­teza de acizi graşi, de asemenea provoacă hiperlipidemie.

Hiperlipidemia de transport reprezintă mobilizarea reze­r­velor de lipide depozitate în ţesutul adipos şi transportul acestora spre organele consumatoare. Lipoliza în ţesutul adipos este de­clan­şată de micşorarea glicogenului în ficat, inaniţie, hiper­secre­ţia de catecolamine la excitaţia sistemului nervos simpatic, hi­per­secreţia de ACTH şi glucocorticoizi în reacţia stres, hiper­secreţia tiroxinei, efort fizic ş.a. În urma lipolizei se for­mea­ză acizii graşi neesterificaţi, care se asociază la albuminele se­ri­ce. Astfel, hiperlipidemia de transport este reprezentată prin li­po­proteine de densitate foarte mare. Acizii graşi nesaturaţi sunt vehiculaţi cu sângele spre ficat, unde sunt transformaţi în tri­gli­ce­ride şi colesterol, spre miocard şi muşchii scheletului, unde sunt utilizaţi în scop energetic.

Hiperlipidemia de retenţie reprezintă persistenţa îndelun­ga­tă în sânge a lipidelor atunci, când este diminuată capacitatea organelor de a le metaboliza. În ateroscleroză are loc micşo­ra­rea reactivităţii lipoproteinlipazei la heparină, din care cauză este inhibată lipoliza (scindarea trigliceridelor) circulante în sânge. În sindromul nefrotic, din cauza albuminuriei scade con­cen­traţia de albumine în sânge şi, respectiv, capacitatea lipo­pec­ti­că împreună cu capacitatea lipolitică a plasmei (hipopro­te­ine­mia inhibă lipoliza din cauza micşorării adsorbţiei şi asocierii trigliceridelor la receptorii celulari specifici de pe endoteliocite şi alte celule de origine mezenchimală şi parenchimatoasă). Pa­ra­lel, în nefroze este inhibată şi capacitatea lipolitică a rinichilor, ceea ce de asemenea contribuie la persistenţa hiperlipidemiei. În diabetul zaharat hiperlipidemia este în relaţie cu inhibiţia se­cre­ţiei glucagonului (hormon, care stimulează lipoliza în plămâni). De rând cu aceasta deficienţa insulinei micşorează gli­co­ge­no­ge­neza şi reduce rezervele de glicogen din ficat, ceea ce iniţiază li­po­liza în ţesutul adipos. Acest proces este amplificat şi de defi­ci­tul de insulină, care el însuşi antagonizează lipoliza. Astfel, hi­perlipidemia iniţial prezentă şi condiţionată de diminuarea li­po­lizei este suplimentată de hiperlipidemia de transport declan­şa­tă de deficienţa insulinei. Aceasta conduce la sinteza în exces în fi­cat a trigliceridelor din acizii graşi prezenţi în sânge, ceea ce pro­voacă infiltraţia grasă a organului. Din cauza micşorarii con­cen­traţiei insulinei este inhibat şi ciclul fosfogluconat al glu­co­zei, din care cauză survine deficitul de NADP.H şi imposibi­li­ta­tea de resinteză a acizilor graşi. În aceste condiţii surplusul de ace­til-KoA nesolicitat pentru resinteza acizilor graşi este utilizat pentru sinteza de corpi cetonoci – cetogeneza cu hipercetonemie şi cetonurie. În ateroscleroză hiperlipidemia este consecinţă a inhibiţiei heparinei şi ulterior a lipoproteinlipazei.

Hiperlipidemiile congenitale reprezintă defecte genetice ale enzimelor participante la metabolismul lipidelor.

În hiperlipidemia tip I lipseşte lipoproteinlipaza – enzima, ca­re scindează trigliceridele serice din componenţa chilomi­cro­nilor şi pre-beta-lipoproteinelor. Aceasta induce nivelul înalt de lipide în sânge chiar şi pe nemâncate şi o hiperlipidemie exa­ge­rată şi îndelungată după ingerarea grăsimilor. Persistenţa chi­lo­micronilor în sânge (hiperchilomicronemia) provoacă depuneri de grăsimi în piele – xantome, în ficat şi splină – hepato- şi sple­no­megalia, uneori şi în pancreas, cu efectele clinice respective. Deoarece nivelul de colesterol şi de fosfolipide în sânge nu este mărit, hiperlipidemia de tip I nu creează riscul pentru atero­scle­roză. Limitarea consumului alimentar de lipide şi glucide ame­liorea­ză clinica acestui sindrom.

Hiperlipidemia tip II se caracterizează prin mărirea în sânge a concentraţiei de colesterol, predominant în formă de beta-li­poproteine (lipoproteine de densitate mică) – hiperbeta-lipopro­te­inemia. Clinic se manifestă prin depuneri de lipide (colesterol) în piele, tendoane, vase sanguine chiar şi la persoanele tinere. Or, în această formă riscul de îmbolnăvire de ateroscleroză este foar­te mare. Terapia vizează limitarea consumului de colesterol alimentar, inhibiţia sintezei colesterolului endogen şi inten­si­fi­carea eliminării acestuia din organism.

Hiperlipidemia congenitală tip III se manifestă prin mă­ri­rea în sânge a trigliceridelor şi colesterolului. Clinic se mani­fes­tă prin fenomene de ateroscleroză a vaselor coronariene şi peri­fe­rice şi se întâlneşte preponderent la adulţi.

În hiperlipidemia tip IV are loc mărirea concentraţiei de pre-beta-lipoproteine paralel cu hiperlipidemia glucidică. Această hi­per­lipidemie se mai numeşte endogenă, deoarece în patogenie pre­domină sinteza de către ficat a trigliceridelor din glucidele alimentare. Caracteristică pentru această formă este micşorarea toleranţei faţă de glucoză.

În hiperlipidemia tip V are loc combinarea hipertrigli­ce­ri­de­miei endogene cu cea exogenă cu nivel mărit de colesterol şi con­centraţie foarte mare de triacilgliceride, cu risc pronunţat de ateroscleroză, cu xantomatoză, pancreatită, neuropatie, hiperu­ri­ce­mie şi toleranţa redusă la glucoză.

19.2.3. Hipercolesterolemia
Hipercolesterolemia reprezintă mărirea în sânge a con­ţi­nu­tu­lui de colesterol şi are diferită geneză. Hipercolesterolemia re­prezintă veriga principală patogenetică a aterosclerozei şi este în corelaţie cu metabolismul colesterolului.

Spre deosebire de triacilgliceride, care servesc doar pentru sco­puri energetice, colesterolul şi esterii acestuia sunt compo­nen­ţi esenţiali ai membranelor celulare şi predecesori pentru sin­teza de acizi biliari, hormoni steroizi, vitamina D.

Metabolismul colesterolului se efectuează în ficat, vezicula biliară, intestin şi în sistemul de recirculaţie intrahepatică (fica­tul – bila – intestinul subţire – vena portă – ficatul). Colesterolul ali­mentar şi acizii biliari în intestine intră în componenţa mi­ce­le­lor, care sunt încorporate în enterocite, unde sunt scindate în triacilgliceride, acizi biliari şi colesterol. Triacilgliceridele şi co­lesterolul sunt incluse în chilomicroni şi în componenţa aces­tora pătrund în sângele portal. De menţionat că absorbţia co­les­terolului din intestine este limitată la maximum 0,5 g/zi, sur­plu­sul fiind eliminat cu masele fecale.

Colesterolul din componenţa chilomicronilor este reţinut de ficat, unde este transformat în acizi biliari (proces predominant), sau esterificat şi în formă de esteri încorporat în membrana he­pa­tocitelor (proces minor). Acizii biliari eliberaţi în enterocite din componenţa micelelor sunt eliminaţi în sânge, parvin în ficat şi sunt reîntorşi în bilă. De menţionat că acizii biliari reabsorbiţi şi parveniţi în ficat joacă rol de feed-back negativ, inhibând neosinteza acizilor biliari din colesterol. Or, cu cât mai mulţi aci­zi biliari vor fi reabsorbiţi în sânge şi transportaţi spre ficat, cu atât mai puţin colesterol va fi utilizat pentru sinteza acestora şi cu atât mai mare fa vi surplusul de colesterol rămas neso­li­ci­tat. Din contra, eliminarea intensă a acizilor biliari cu excremen­te­le micşorează reabsorbţia acestora şi impune utilizarea intensă a colesterolului pentru sinteza acizilor biliari, micşorând rezer­ve­le de colesterol în organism. Acest principiu de reglare a nive­lu­lui colesterolemiei este utilizat în practica medicală pentru reducerea colesterolemiei, şi respectiv a riscului de ateroscle­ro­ză, prin administrarea colestiraminei – substanţă, care formează cu acizii graşi din intestin compuşi inabsorbabili eliminaţi cu excrementele.

O altă sursă de colesterol pentru organism este colesterolul endogen sintetizat de mucoasa intestinală şi de ficat din acetil-KoA (cca 2–4 g/zi). Suma colesterolului din ficat (exogen şi en­dogen) este eliminată în sânge pe două căi: în componenţa beta-li­poproteinelor de densitate mică şi alfa-lipopropteinele de den­si­tate mare.

Din colesterolul circulant în sânge 70% revine pe seama esterilor cu acizii graşi nesaturaţi şi 30% pe seama colesterolului liber. Esterii colesterolului cu acizii graşi nesaturaţi din compo­nenţa beta- lipoproteinelor (lipoproteine de densitate mică) sunt for­ma specifică de transport al colesterolului spre organele peri­fe­rice, ale căror celule posedă receptori specifici pentru aceşti complecşi. Receptorii membranari reprezintă mecanismul-cheie de reglare a procesului de degradare a colesterolului. Insulina şi tiroxina stimulează sinteza receptorilor şi respectiv accelerează metabolismul colesterolului sanguin. Colesterolul liber şi AMP-ciclic inhibă sinteza de receptori pentru colesterol şi în con­se­cinţă reţine metabolizarea acestui lipid.

După fixarea la receptorii membranari beta-lipoproteinele (de densitate mică) pătrund în lizozomii celulelor, unde sunt de­zin­tegraţi până la colesterol liber greu oxidabil, care intră în compo­nenţa alfa-lipoproteinelor. Alfa-lipoproteinele (lipopro­teine­le de densitate mare) conţin doar 20% de colesterol – aceas­ta este forma de conjugare şi reîntoarcere a colesterolului liber neuti­lizat de organe spre ficat, unde acesta se excretă cu bila. Astfel aceste două clase de lipide prezintă un antagonism me­tabolic: lipoproteinele de densitate mică (beta-lipoproteinele) trans­portă colesterolul de la ficat spre organe, contribuind la hi­per­colesterolemie şi prezintă un factor aterogen, în timp ce li­po­pro­teinele de densitate mare (alfa-lipoproteinele) transportă co­les­­te­rolul de la organe spre ficat, contribuind la micşorarea con­cen­traţiei de colesterol în sânge şi prezintă un factor antiate­ro­gen.

În sumă hipercolesterolemia poate fi rezultatul aportului ali­mentar excesiv, intensificării sintezei colesterolului, micşorării sintezei de acizi biliari din colesterol, micşorării numărului de re­ceptori celulari pentru lipoproteine de densitate mică, micşo­ră­rii concentraţiei lipoproteinelor de densitate mare (forma de trans­port al colesterolului spre ficat).

Ateroscleroza reprezintă depunerea lipidelor (preponderent a colesterolului şi esterilor săi) în intimă şi parţial în media ar­te­relor, formând în peretele vascular sclerozat plăci sau aterome. În componenţa ateromelor intră, în afară de esterii colesterolului şi triacilgliceridelor, glucozaminoglicane, colagen, elastina, cal­ciu, macrofage, detrit celular. Ateromele formate obturează lu­me­nul arterei, conducând la ischemia organelor irigate – creier, cord, rinichi ş.a. La ruperea membranei fibroase a plăcilor con­ţi­nu­tul acesteia devine centru de agregare a trombocitelor, depu­ne­rii de fibrină şi trombogeneză. Factorii etiologici ai atero­scle­rozei sunt hiperlipidemia, în special a colesterolului (lipopro­teine de densitate mică), hipertrigliceridemia, micşorarea conţi­nu­tului de lipoproteine de densitate mare, hipertensiunea arte­ri­ală, obezitatea, diabetul zaharat, factorii trombogenetici.

Principala manifestare morfologică a aterosclerozei este for­ma­rea ateromei, care prezintă un proces complex.

La omul sănătos lipoproteinele de densitate mică vehicu­lează colesterolul spre endoteliu şi alte celule, unde acesta este uti­lizat pentru formarea membranelor celulare. În caz de hiper­li­pidemie cu lipoproteine de densitate mică obişnuite sau modi­fi­cate (echivalent cu hipercolesterolemie) lipoproteinele reac­ţi­onea­ză cu receptorii specifici membranari şi sunt fagocitate de mo­nocite, care ulterior emigrează şi îmbibă spaţiul subendo­te­lial. În lizozomii monocitari colesterolul este eliberat din lipo­pro­teinele înglobate cu formarea de esteri ai colesterolului, iar aceştia formează picături cu aspect de citoplasmă “spumoasă” (de unde denumirea de “celule spumoase”). În spaţiul suben­do­te­lial “celulele spumoase” mor cu eliberarea de colesterol, care for­mează placa ateromatoasă. Astfel, lipoproteinele cu densi­ta­tea mică, la fel ca şi lipoproteinele cu densitatea foarte mică, re­pre­zintă două substanţe aterogene.

Lipoproteinele cu densitate mare sunt antagoniştii lipopro­te­ine­lor cu densitate mică (factori antiaterogeni). Aceste lipo­pro­teine au masa moleculară de 10 ori mai mică decât lipopro­te­ine­le aterogene, datorită cărui fapt traversează peretele vascular, pă­trund în spaţiile interendoteliale, extrag colesterolul din celule şi din componenţa altor lipoproteine prin intermediul enzimei leci­tin-colesterolaciltransferaza şi transportă excesul de colesterol spre ficat, unde acesta este transformat predominant în acizi bi­liari. Or, patogenia aterosclerozei constă nu în hipercoles­te­ro­le­mie, ci în dislipoproteinemie – predominarea lipoproteinelor de densitate mică şi foarte mică asupra lipoproteinelor de densitate mare.

În aspect integral patogenia aterosclerozei are următorul tab­lou schematic. Iniţial în hipertensiunea arterială, la acţiunea toxinelor, în reacţiile imune, are loc leziunea endoteliului vas­cular. Permeabilitatea crescută a endoteliului şi hipercoleste­ro­le­mia reprezentată prin concentraţia sporită de lipoproteine ate­ro­gene (pre-beta- şi beta-lipoproteine) contribuie la pătrunderea aces­tora în subintimă şi stratul muscular, interacţiunea cu recep­torii specifici, pătrund în macrofage şi miocite, unde se descom­pun până la colesterol liber. Colesterolul liber formează cu aci­dul butiric esteri, care se acumulează în aceste celule – apar “ce­lulele spumoase”. Ulterior macrofagii încărcaţi cu colesterol şi mioci­tele migrează din stratul muscular în intima vasculară, unde se intensifică sinteza prostaglandinelor şi proliferarea ţesutului conjunctiv, sinteza colagenului şi formarea plăcii atero­matoase. În consecinţă intima se îngroaşă, iar lumenul vascular se micşorează. Pe de altă parte, alterarea endoteliului iniţiază agre­­garea trombocitelor, sinteza de prostacicline cu acţiune anta­go­nistă: PG₁ măreşte concentraţia de AMP-ciclic şi inhibă agre­ga­rea trombocitelor, în timp ce tromboxanul A₂ micşorează AMP-ciclic şi contribuie la agregarea trombocitelor. Salicilaţii mic­şo­rea­ză activitatea ciclooxigenazei şi succesiv sinteza trom­­bo­­xa­nu­lui, iar în final – inhibă aterogeneza. Caracteristic pentru ate­roscleoză este mărirea în sânge a lipoproteinelor de densitate mică şi foarte mică, a trigliceridelor şi colesterolului. Micşo­ra­rea concomitentă a concentraţiei de lipoproteine cu densitatea mare este un semn prognostic nefavorabil.

Factorii de risc pentru ateroscleoroză sunt: obezitatea, di­abe­tul zaharat, hipodinamia, hipoxia, consumul exagerat de ali­men­te, alcoolul, nicotina.

Din factorii de profilaxie a aterosclerozei fac parte: limi­ta­rea consumului alimentar de grăsimi şi colesterol, consumul uleiurilor vegetale, care conţin acizi graşi polinesaturaţi, consu­mul de celuloză, care asociază colesterolul în intestin, contribuie la eliminarea acestuia şi micşorează colesterolemia, administra­­rea substanţelor, care împiedică absorbţia colesterolului din trac­tul digestiv (de ex., steroida vegetală beta-citosterina), sub­stan­ţe­le, care reduc nivelul colesterolemiei – estrogene, tiroxina, aci­dul nicotinic, piridoxina, preparatele, care reduc reabsorbţia aci­zilor biliari din intestin, impunând astfel ficatul să utilizeze sur­plusul de colesterol pentru sinteza acizilor biliari (colesti­ra­mina) sau preparatele, care inhibă sinteza colesterolului (clofi­b­rat).
19.2.4. Dereglările metabolismului lipidic în organe
Infiltraţia şi distrofia grasă a ficatului reprezintă un proces patologic, care constă în acumularea excesivă în hepatocite a lipidelor ca rezultat al proceselor patologice în ficat (leziuni ce­lulare, necroză celulară, inflamaţie) în asociaţie cu dismeta­bolis­me­le generale (hiperlipidemii, dislipidemii, hipoglicemii, dis­pro­teinemii).

Infiltraţia grasă a ficatului este acumularea în ficat a lipi­delor în cantitate mai mare de 1% din masa organului fără afec­tarea organitelor celulare şi este reversibilă. Distrofia grasă este consecinţă a infiltraţiei excesive şi persistente a ficatului cu sub­stanţe lipidice, care antrenează modificări funcţionale şi struc­tu­rale ale organitelor celulare cu caracter ireversibil.

Din cele mai majore cauze ale infiltraţiei şi distrofiei grase ale ficatului fac parte: leziunile celulare toxice (acţiunea sub­stan­­­ţelor hepatotoxice – alcoolul, cloroformul, tetraclorura de car­­bon), hipoxice, infecţioase (hepatite), diabetul zaharat, inani­ţia totală şi inaniţia proteică, consumul excesiv de grăsimi, mo­bi­­li­zarea intensă a lipidelor endogene din depozite, epuizarea gli­­co­ge­nului în ficat, hipersecreţia catecolaminelor şi glucocor­ti­coizi­lor.

În patogenia infiltraţiei şi distrofiei grase are importanţă hi­per­lipidemia, în special hiperchilomicronemia, diminuarea acti­vi­tăţii lipolitice şi oxidative a hepatocitului, diminuarea capaci­tă­ţii de sinteză a fosfolipidelor.

În funcţie de etiologie şi patogenie se disting câteva forme de infiltraţie grasă a ficatului.

Infiltraţia grasă alimentară reprezintă invadarea ficatului cu chilomicroni proveniţi din tractul digestiv de pe urma consu­mu­lui excesiv de lipide.

Infiltraţia grasă de transport reprezintă consecinţa mobili­ză­rii intensive a grăsimilor din ţesutul adipos, a hiperlipidemiei cu lipoproteine de densitate foarte mare (acizi graşi în asociaţie cu albuminele plasmatice). Lipoliza intensă poate fi iniţiată de mic­şorarea glicogenului în ficat, excitarea sistemului vegetativ sim­pa­tic şi hipersecreţia catecolaminelor, stresul, anemia, hipoxia, inaniţia, hipersecreţia ACTH şi glucocorticoizilor, a somato­tro­pinei.

Importanţă patogenetică esenţială are şi capacitatea hepato­ci­telor de a se debarasa de lipide. Acest proces include lipoliza şi oxidarea ulterioară a acizilor graşi în hepatocite, sinteza de fosfolipide şi lipoproteine. Fosfolipidele, spre deosebire de gră­si­mile neutre, au şi proprietăţi hidrofile şi asigură dispersarea fină a lipidelor şi în atare formă ele pot fi eliminate din hepa­to­­cit. Fosfolipidul de bază în ficat este lecitina, pentru sinteza că­reia este necesară colina. Pentru sinteza colinei sunt necesare grupele metilice donate de metionină, iar metionina la rându-i este ami­no­acidul din cazeina laptelui. În afară de aceasta pentru sinteza colinei este necesară vitamina B₁₂. Toate substanţele enu­merate, care contribuie la metabolizarea grăsimilor şi elibe­ra­rea hepa­toci­tului de lipide se numesc lipotrope. O substanţă lipo­tropă endo­genă foarte activă este lipocaina secretată de ce­lulele gama ale ducturilor pancreatice mici.

Sinteza lipoproteinelor în hepatocite este o formă de trans­port al lipidelor din hepatocite în sânge.

Or, homeostazia lipidică a ficatului reprezintă echilibrul din­tre două procese: sinteza şi metabolizarea sau eliminarea li­pidelor din hepatocite.

Consecinţă a distrofiei grase a ficatului este distrofia celu­la­ră, necroza celulară, atrofia, sclerozarea organului.