Farmakoterapie

Farmakoterapie epilepsie v dětství

MUDr.Marie Kunčíková

Klinika dětské neurologie FNsP Ostrava
Farmakoterapie epilepsie, jež je součástí její komplexní léčby, je obsáhlým tématem. S přihlédnutím k charakteru posluchačů s různým postgraduálním vzděláním, je zpracováno v obecné rovině. Ačkoliv jednoznačným moderním trendem v epileptologii je kompenzace Ep. pacienta monoterapií, ve složitějších případech je nezbytné volit dvou-, troj-, výjimečně vícekombinaci antiepileptik ke kontrole Ep. záchvatů. V těchto případech interakce antiepileptik se změnami jejich plasmatických hladin v léčebné kombinaci, představuje nejednoduchý problém v klinické praxi.

Je nutné rozlišovat Ep. onemocnění a Ep. záchvat, který může být projevem nějakého jiného onemocnění (např. zánětu CNS, neurotraumatu, CMP, metabolického dyskomfortu apod.).

V léčbě je zapotřebí stanovit určité terapeutické cíle.
V případě léčby Ep. onemocnění je cílem léčebného úsilí snížení frekvence výskytu záchvatových episod s prodloužením interiktálních údobí. Naší snahou je udržet pacienta v dobré psychické kondici, nezbytným je terapeutické podchycení případné deprese a úzkost-nosti, jež bývají častým steskem zejména u temporálních forem Ep., zabránit vzniku event. sekundární neurotizace osobnosti. Zejména v poslední době se dostává do popředí kvalita života jedince s epilepsií. Je tím myšleno kvalitní žití v interiktálním údobí, které je nesrovnatelně delší vzhledem k délce trvání vlastních záchvatových episod. Výsledkem adekvátní úspěšné léčby je optimální začlenění nemocného do společnosti s umožněním jeho seberealizace.

Cílem léčby Ep. záchvatu je zkrácení jeho délky se zmírněním intenzity projevů.

Snížení rizika recidivy záchvatových stavů a zabránění možnému sekundárnímu posthypoxickému postižení mozku. Snahou je udržení stability homeostázy vnitřního prostředí a energetických zdrojů organismu, aby nedošlo k jeho vyčerpání.

Komplexní léčba epilepsie spočívá v respektování režimových opatření, zejména denního biorytmu s dodržováním spánkové pravidelnosti.

Ve farmakoterapii kromě podávání AEDs, lze doporučit také podpůrnou medikaci, představovanou vitaminy (B1, B6, D, Ac.folicum), minerály (zejména magnesium) a nootro-piky. Na vhodnost a efektivnost podpůrné léčby u Ep. jsou rozdílné názory.

Někdy jsou součástí léčby anxiolytika, antidepresiva.

V některých případech jsou indikovány kotikosteroidy, ACTH, intravenozní aplikace imunoglobulinů. Občas je využívána ketogenní dieta, v našich podmínkách však spíše ojediněle.

U malého procenta nemocných s farmakoresistentní Ep. je indikován některý ze speciálních epileptochirurgických výkonů.

Před zahájením léčby AEDs je nutné pečlivé zhodnocení charakteru 1.výskytu Ep. záchvatu (jde skutečně o Ep. záchvat?) s jeho zařazením, protože po medikamentosním vstupu se jeho charakter může částečně změnit. Nezbytným je zvážení všech rizikových faktorů, které mohou probíhající Ep. proces ovlivnit (rodinná zátěž, komplikace v průběhu gravidity, porodu, poporodní adaptace, délka gestace s nezralostí , věková vývojová údobí atd.).V celém údobí života, nejen v dětství, musíme přihlédnout ke specifikům v různých životních etapách -zejména se jedná o věk kojenecký, adolescentní, údobí stáří. S přibývajícím věkem se dostává do popředí polymorbidita s polyterapií, s možným rizikem vzniku interakcí mezi AEDs a stávající terapií nemocného.

Na základě uvedeného je nutné vypracování dlouhodobého terapeutického programu, seznámit s ním rodiče a dítě, pokud již je schopno jeho pochopení. Toto je podmínkou dobré vzájemné spolupráce a zajištěním optimální compliance.

Protizáchvatovou léčbu zahajujeme vždy monoterapií s pozvolnou titrací farmaka, aby se předešlo rozvoji případných nežádoucích časných účinků, jež jsou závislé na výši dávkování. Podmínkou je pečlivé sledování klinického stavu pacienta, monitorace jeho subjektivních pocitů, vyšetřování laboratorních parametrů (KO, dif., trombo, JT, glykémie, moč, plasmat. hladiny AEDs 1. a 2. generace).

V poslední době valproátové preparáty (VPA) jsou lékem 1. volby při terapeutickém vstupu v léčbě Ep. Pro jejich široké spektrum protizáchvatového využití, jsou nazývány širokospektrým antiepileptikem. V praeskripci běžné protizáchvatové ambulance dětského neurologa by měly tvořit podíl až 60%. 2. místo zaujímají karmazepinové preparáty (CBZ).

Toto je ověřeno ojedinělou předběžnou studií okresní ambulance DN ve středočeském kraji.

Z nejmodernější řady antiepileptik, tzv. 3. generace, je role širokospektrého antiepileptika přisuzována Lamotriginu (LMT). Proto velmi častou, ale i oblíbenou kombinací kliniků- epileptologů, je volba VPA s LMT, poté CBZ s LMT, event. v trojkombinaci uvedených.

Z uvedeného vyplývá, že jsou nejčastějšími léčebnými antiep. kombinacemi.

Pokud není příznivá odezva na 1. medikamentozní vstup, přichází v úvahu jeho výměna jiným AED, event. navedení na dvojkombinaci, pokud možno s užitím farmak s odlišným mechanismem účinku. Někdy je užita kombinace dvou AEDs se stejným mechanismem

účinku, např. CBZ a PHT ( v tomto případě vzhledem k rizikům, která se vzájemně potencují, jde o tzv. tvrdou, nebo-li „hard“ kombinaci.

V poslední době došlo ke změně v léčebné taktice u Ep. Je jednoznačný trend k monoterapii, event. dvojkombinaci ( monoterapie však není imperativem!). Troj- nebo vícekombinace bývají výrazem terapeutické neúspěšnosti.

Vesměs lékem 1. volby jsou preparáty 2. generace (nejčastěji VPA, CBZ) v retardované formě. Ta zaručuje kontinuální uvolňování se stabilitou plasmatických hladin, s eliminací tzv. peaků s prudkým přechodným vzestupem účinné látky v plasmě, navíc s nepříjemným subjektivním vjemem léčeného pacienta. Vzhledem k pozvolnému uvolňování

a kontinuiitě hladin, je možné podávat tyto preparáty pouze ve dvou, někdy jen v jedné denní dávce.

Rozšíření terapeutických možností u Ep. představují AEDs 3. generace, zejména v případech obtížně farmakologicky ovlivnitelných Ep. záchvatů. Z nich nejpoužívanější jsou VGB (zvláště v neuropediatrické praxi), LMT, GBP, TPM, FBM, TGB a další).

Při adekvátně vedené farmakoterapii Ep. je zaručena úspěšnost 70-80% (spíše se blíží k uvedenému příznivějšímu číslu v souvislosti s rozšířením terapeutických možností).

Ve zbývajících procentech jde o tzv. farmakorezistentní nebo-li refrakterní formy Ep.

Dalším, a to ne nevýznamným předpokladem úspěšnosti antiep. léčby, je pochopení a znalost

farmakokinetiky, farmakodynamiky, farmakokinetických interakcí AEDs (enzymatická indukce, inhibice, vytěsnění z vazby na bílkoviny plasmatické, terapeutický index vyjádřený poměrem toxická dávka/ terapeutická dávka, atd.).

Farmakokinetika je určována absorpcí AED, jeho vazbou na plasmatické bílkoviny, následnou distribucí, indukcí nebo inhibicí jaterního metabolismu a konečně jeho eliminací.

-Absorpce AED je podmíněna rychlostí, typem farmakokinetiky, zda-li je lineární, kdy výška plasmat. hladin je přímo úměrná velikosti podané dávky. Dalšími parametry jsou dosažení maxima plasmatické koncentrace, poločas absorpce, je-li absorpce ovlivněna požitím potravy a metabolizací jaterním parenchymem ( např. VGB,GBP nejsou metabolizovány játry- z toho vyplývá možnost jejich využití u různých typů hepatopatií při nutnosti AED léčby).

-Distribuce AED je závislá na jeho rozpustnosti ve vodě, velikosti distribučního objemu, vazbě na bílkoviny plasmatické, zda-li prochází HEB a jaká je jeho koncentrace v likvoru, důležitým parametrem je biologická využitelnost.

-Eliminace AED je specifikována procentem podílu vyloučení v nezměněné formě, zda-li je vylučován močí, stolicí, stanovením eliminačního poločasu.

Farmakodynamika je vyjadřována působením AEDs na receptorech, se synergis- tickým nebo antagonistickým efektem, určením,ve kterém místě AED působí, např. v prae- synaptickém nebo postsynaptickém poolu?
Předpokládaná délka zavedené antiep. léčby se v optimálním případě pohybuje kol tří let. V posledních letech je tendence k jejímu ukončení v co nejkratší možné době.

V tomto bodě, ve specializovaných odborných kruzích, ještě není dohodnut jednoznačný konsensus.

Z historie AEDs

1857 bromidy

1.generace: 1912 PHB, 1938 PHT, 1952 PRI, 1958 ESM, 1960 STM

2.generace: 1963 CBZ, 1964 VPA, 1965 BDZ

3.generace: 80-tá léta VGB, LMT, GBP, TPM, FBM, TGB……
Generace AEDs (vyplývá z uvedeného historického rozvrstvení)

PHB, PHT, PRI, ESM

VPA, CBZ, BDZ (60-tá léta 20.století)

VGB, LMT, GBP, TPM, TGB, FBM…..

Mechanismus účinků AEDs

Podle mechanismu účinků lze rozlišovat AEDs působící

Blokádu Na⁺⁺kanálů

PHT, CBZ, VPA, PHB, PRI, BDZ?

LMT, GBP, TPM, FBM?

Ovlivnění Ca⁺⁺ kanálů

PHT, CBZ, PRI, VPA?

Blokáda Ca⁺⁺ kanálů T-typu

ESM, VPA?

Potenciace GABAergní inhibice

PHB, BDZ, VPA

VGB,TGB,TPM,GBP, FBM

Glutamátergní synapse, antagonisté NMDA receptorů

LMT, TPM, GBP?, OxCBZ?, FBM, PHB

Z uvedeného přehledu je patrné, že některá AEDs mají jen jeden typ účinku (např. VGB), jiná několik typů, např. VPA, LMT, TPM, ze starších pak PHB, CBZ, PHT). Účinek některých ještě není definitivně s jistotou určen (např. BDZ).

Jako příklad uvádím vstup VPA a VGB do metabolismu GABA:

Zatímco VGB má pouze jeden účin, a to ireverzibilní blokádu GABAtransferázy, VPA se uplatňuje v GABAergním systému ve třech úrovních.

VPA:

1. Potencuje dekarboxylaci kyseliny glutamové(GAD) na GABA, inhibuje GABA-Transaminázu (GABA-T), takže zpomaluje rozložení GABA, inhibicí sukcinátsemialdehyd-dehydrogenázy (SSADH) zvyšuje sukcinátsemialdehyd (SSAD). Zvyšuje K⁺ indukovaného uvolňování GABA. Zvyšuje vazbu GABA na benzodiazepinový receptor. Výsledným efektem je příznivé ovlivnění syntézy GABA se snížením jejích degradačních pochodů.

2. Působí tlumivě na excitační neurotransmitery typu glutamát (inhibicí NMDA receptoru), snižuje uvolňování aspartátu a gama-hydroxybutyrátu.

3. Inhibuje Na⁺ a K⁺ kanály s omezením vysokofrekvenčních repetitivních akčních potenciálů se snížením frekvence neuronálních výbojů. Dále inhibuje Ca⁺⁺ kanály T typu ( u pyknoleptické epilepsie)-tento účin není ještě jednoznačně verifikován.
Zvolení léčby dle typu Ep. záchvatu:

Typ záchvatu Lék 1. volby Lék 2. volby

Parciální, sek. GTCS CBZ, VPA VGB, TPM, PHT, TGB, GBP

Prim. GTCS VPA CBZ, LMT

Absence VPA ESM, LMT

Myoklonická, atonickéVPA, LMT ETM, CBZ, TPM, FBM

Osvědčené kombinace AEDs u některých Ep. syndromů věkově vázaných:

WEST (infantilní spasmy): VGB+VPA, VPA+LMT(zvláště, není-li příznivá odezva

na předchozí kortikoterapii), VPA+TPM

Lennox Gastautův sy. VPA+LMT, VPA+TPM,

u nezvládnutelných event. FBM

( u nezvládnutelných, riziko aplast. anemií)

Pyknolepsie: VPA+LMT, VPA+ESM, LMT+ESM

Juvenilní myoklon. Ep. VPA+LMT, VPA+TPM, LMT+ TPM

Parciální simpl. záchv. CBZ (někdy PHT)+ event. TPM, LMT, VGB, GBP, FBM

Parciální záchv. s komplexní sympt. CBZ+VPA,+ event. VGB, LMT,TPM,TGB
V terapii epilepsie je nutné si uvědomit, že některé preparáty mohou záchvatové projevy zhoršovat, a nebo jsou u nich obvykle neúčinné.

Proto CAVE v terapii:

CNZ může zhoršit tonické záchvaty, BDZ bývá obvykle neúčinný u tonických konvulzí,

CBZ zhoršuje myoklonické záchvaty, VGB zhoršuje absence, myoklonické záchvaty.

VPA má u parciálních záchvatů stejný účin jako CBZ.

V průběhu léčby AEDs je nutné sledovat, zda-li došlo ke snížení četnosti záchvatových projevů, jak se daří nemocnému- zde je důležitý postřeh rodičů, zejména

jejich údaj o příznivé změně psychiky, toleranci zavedené léčby.

Jsou-li použita AEDs 2., event. 1. generace, pak je nezbytností monitorace plasmatických hladin již v  naváděcím titračním stádiu. Rozhodujícím je klinický stav nemocného, nikoliv dosažení optimální výše v terapeutickém rozmezí. Je chybné poddávkovávat medikament,

nicméně je vhodné volit nejnižší terapeutickou dávku AED, která je již schopna záchvatový stav kontrolovat. Podmínkou je spolupráce a adekvátní compliance nemocným.

V průběhu naváděcího údobí, ale i při dlouhodobé expozici se mohou objevit nežádoucí účinky AEDs.

-Časné nežádoucí účinky jsou závislé na výšce podávané dávky AED. Subjektivně jsou pacientem nejčastěji vnímány jako ospalost, únava, závrativost, diplopie, neostré vidění, bolesti hlavy, nauzea, zvracení. Objektivně se obvykle projevují akutním rozvojem vestibulocerebellárního syndromu, zpomalením psychického tempa-bradypsychismem.

-Idiosynkratické, na dávce nezávislé. Sem lze zahrnout Steven-Johnsonův syndrom, exantém, poruchy krvetvorby, hepatitidu, pankreatitidu.

-Pozdní v souvislosti s dlouhodobou expozicí AED. Do této skupiny patří nadměrný přírůstek na hmotnosti (VPA, VGB), naopak velký úbytek na hmotnosti (TPM), změny v perimetru (VGB), sy. PCO (VPA), hyperplazie gingiv, hypetrichóza, cerebell. sy. při atrofii cerebella (PHT), poruchy kognitivní (PHB) a další.

-Teratologické-u plodů matek s Ep.v dlouhodobé expozici AEDs.

Sem jsou zahrnovány malé abnormity charakteru nespecifických stigmatizací, hypospádií,

zvýšený výskyt inguinálních hernií, abnormity prstní, nehtové. Rovněž sem patří Fetální lékový syndrom se 6 podtypy vázaný na AEDs 1. a 2. generace.

Velmi závažnými jsou velké kongenitální malformace značně komplikující zdravotní stav postiženého jedince. Jsou představovány vznikem některého z typů orofaciálních rozštěpů, NTDs (vznikají do 28 dnů postkoncepčně), kardiálních vitií.

U žen léčených VPA je výskyt NTDs u plodů udáván v 1-3%, při expozici CBZ v 0,5-1%.

Při kombinaci uvedených, dochází ke zvýšení četnosti NTDs.

VPA jsou nazývány širokospektrým antiepileptikem. V léčbě Ep. onemocnění jsou nejužívanějšími spolu s CBZ. U parciálních záchvatů mají obdobný účin jako CBZ.

Určitou opatrnost v jejich volbě je nutno mít v adolescentním věku dívek s potenciální možností otěhotnění pro riziko teratogenních účinků – viz výše.

Dalším nežádoucím účinkem v dlouhodobé expozici VPA může být nárůst hmotnosti, syndrom polycystických ovarií. Nicméně VPA a CBZ stále patří ke zlatému standardu v léčbě Ep.onemocnění.

AEDs 3. generace v poslední době rozšířily paletu léčebných možností zejména v případech obtížně farmakologicky ovlivnitelných Ep. záchvatů. Z nich byl nejpoužívanější VGB (zvláště v neuropediatrické praxi), následovaly LMT, GBP, TPM, TGB. FBM má jedinou indikaci- refrakterní záchvaty v rámci LGS, nezbytnou je zvýšená opatrnost vzhledem k riziku vzniku aplastické anemie.

Preparáty jsou uvedeny v pořadí, v jakém přicházely na farmaceutický trh.

AEDs 3. generace nejsou již jen rezervována pro rezistentní formy epilepsie, naopak je snaha

použít je jako lék 2. volby, v některých případech dokonce jako lék první volby (např. VGB

u infantilních záchvatů v rámci tuberozní sklerózy, kde se velmi osvědčil).

Důležitým momentem je „naučit se pracovat s každým novým AED“, tzv. ho „osahat,“

což jsme si svojí praxí ověřili ( i při doporučovaných schématech je nutná určitá individuálnost).
Závěr:

Ačkoliv jednoznačným moderním trendem v epileptologii je kompenzace Ep. pacienta monoterapií, ve složitějších případech je nezbytné volit dvou-, troj-, výjimečně vícekombinaci antiepileptik ke kontrole Ep. záchvatů. V těchto případech interakce antiepileptik se změnami jejich plasmatických hladin v léčebné kombinaci, představuje nejednoduchý problém v klinické praxi.

V současné době je opuštěn, u nás před tím tradiční, hyperprotektivní postoj lékaře k nemoc-nému a jeho rodině, místo toho je preferován vzájemný partnerský vztah s odpovědností obou stran. Léčba pacienta s epilepsií je dlouhodobou záležitostí, s nutností vzájemné spolupráce lékaře s rodinou i samotným pacientem, jakmile je toho schopen vzhledem k věku.

Cílem farmakoterapeutického ovlivnění není jen zvládnutí samotných záchvatových episod, ale zkvalitnění života nemocného komplexně, tzn. včetně  interiktálních údobí.

Použité zkratky:

AEDs antiepileptika

Ep. epilepsie

IVIG intravenozní aplikace imunoglobulinů

VPA Valproát

CBZ Carbamazepin

PHT Phenytoin

PHB Phenobarbital

ESM Ethosuximid

GBP Gabapentin

LMT Lamotrigin

VGB Vigabatrin

TPM Topiramat

TGB Tiagabin

FBM Felbamat

STM Sulthiam

NTDs rozštěpy neurální trubice

HEB hematoencefalická bariéra

CMP cévní mozková příhoda

LGS Lennox Gastautův syndrom

sy.PCO syndrom polycystických ovarií

Literatura:

1)Rowan A.J.: Valproate, Chapter 151, In: Engel J., Jr. And Pedley T.A.: Epilepsy, Lippincott-Raven, Philadelphia,s. 1599-1607, 1997

2)Porter R.J.,et al.: Antiepileptic Drugs, Chapter Part VI, In: Engel J., Jr. And Pedley T.A.: Epilepsy ,Lippincott-Raven, Philadelphia, s.1379-1685, 1997

3) Schobben F., van der Kleijn E.:Valproate –Biotransformace,

In.: Antiepileptic Drugs, ed. By Woodbury D.M., Perny J.K., Pippenger C.E., Raven Press, New York, s. 567-578, 1982

4) Morrell M.J.:Effects of Epilepsy on womens reproductive healt, Epilepsia (Suppl.8),39,s.532-537, 1998

5) Yerby M.S.: Pregnancy and teratogenesis, In:. Trimble M.R..(ed) Women and Epilepsy. John Wiley and Sons Ltd., New York,s. 167-192, 1991

6) Komárek V.:Strategie dlouhodobé farmakoterapie, In.: Komárek V. :Epileptické záchvaty a syndromy, Galén Praha, s. 129-146, 1997

7) Kunčíková M.: Epilepsie v těhotenství a léčba AEDs, Sborník sympozia Farmakoterapie v těhotenství, ed.: M.Grundmann, Medica Moravia Ostrava, s. 42-49, 2000

8) Materiály postgraduálního semináře fy. Desitinpharma, Praha, 25.3.2000