Fármacos Boletín electrónico latinoamericano para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos

Notas

1. En inglés el verbo “enrich” significa además de enriquecer aumentar, incrementar, acrecentar, de forma que se puede decir que un reclutamiento de este tipo aumenta o incrementa la posibilidad de que los resultados sean los que desea la industria. La FDA y la industria parece que le dan el significado de ser un reclutamiento más acertado.

2. En EE UU la legislación hace posible que cualquier ciudadano tenga acceso a documentos que se consideran públicos como son todos los documentos que un juez pide a los litigantes en un juicio, en este caso a los defensores que según los demandantes habían contribuido a la muerte de un familiar.

3. En EE UU es costumbre tener reuniones o presentaciones a la hora del almuerzo al mediodía. En estas reuniones lo corriente es que los participantes lleven su propia comida en un pequeño bolsa de papel de color marrón, por eso se les llama “brown bag seminars” y a la comida “brown bag lunch.”

Entender el efecto placebo

Ted J. Kaptchuky, John M. Kelley [1]

La Nación, 27 de octubre de 2013

http://tinyurl.com/njxcpsp

Para muchos investigadores médicos y partidarios de la ciencia, pocas cosas son igual de inquietantes que el efecto placebo. ¿Cómo puede una inerte píldora de azúcar tener valor terapéutico? Para tener la respuesta hay que entender el contexto en torno a tratamientos médicos, un marco en el que símbolos y rituales de los servicios de salud se combinan con las intensas reacciones emocionales que surgen en los encuentros entre pacientes y terapeutas. No se debe minimizar la importancia que tienen la confianza, la empatía, la esperanza, el temor, la inquietud y la incertidumbre ante el tratamiento terapéutico.
Al usar píldoras de azúcar, inyecciones de solución salina o incluso falsas cirugías, la investigación sobre el placebo separa la atención médica de los efectos directos de medicamentos o procedimientos genuinos. Investigaciones recientes sobre el efecto placebo han demostrado que el simple encuentro clínico –sin el suministro de ningún medicamento “real”– puede aliviar el dolor, mejorar el sueño, apaciguar la depresión y mejorar los síntomas de una amplia variedad de enfermedades, incluidos el síndrome de intestino irritable, el asma, la enfermedad de Parkinson, las patologías cardiacas y la migraña.
Los placebos influyen, principalmente, en la autovaloración del paciente. No pueden reducir los tumores, pero sí pueden ayudar a los pacientes a experimentar menos fatiga, náuseas, dolor y ansiedad, que están asociados al cáncer y su tratamiento. No pueden disminuir el colesterol o bajar la presión sanguínea alta, pero pueden cambiar el estado de ánimo o dolor lo suficiente como para promover conductas más saludables.
Los placebos pueden funcionar como los medicamentos, y el efecto placebo también puede hacerlos más efectivos. Investigaciones muestran que varios componentes del efecto placebo –por ejemplo, la parafernalia del tratamiento (píldoras e inyecciones) y la relación entre el paciente y el terapeuta– se pueden aumentar proporcionalmente de forma análoga a la dependencia de la dosis (cuanto mayor es la dosis, mayor es el efecto).
En efecto, se ha mostrado que estos componentes estimulan la eficacia de muchos medicamentos potentes. Por ejemplo, cuando se administra la morfina mediante inyección frente al paciente, su efecto es significativamente más fuerte que cuando se da vía intravenosa sin que el paciente lo sepa.
Hay muchos mecanismos psicosociales que están implicados en las respuestas al placebo. Aumento de la esperanza, expectativas positivas y ansiedad reducida pueden, en conjunto, modificar “los estados mentales” que guían la forma en que los pacientes responden a sensaciones nocivas. Hay claras evidencias de que el apoyo y la empatía de un médico atento y considerado pueden mejorar los resultados clínicos. En efecto, se ha demostrado que los símbolos e indicios inconscientes del entorno –la bata blanca o el título colgado en la pared– pueden “preparar” a un paciente para experimentar mejoría.
Hasta hace poco se pensaba que los efectos de las píldoras placebo dependían de que se ocultara o engañara sobre su uso. El paciente tenía que creer que el tratamiento era “real” para que funcionara el placebo. Sin embargo, nuevas investigaciones indican que hay potencial de mejora significativa clínica, aunque se informe a los pacientes que están tomando una sustancia inactiva. Esto sugiere que la simple práctica de un ritual de tratamiento, como expectativas conscientes, tiene un impacto poderoso.
De hecho, el poder de la imaginación parece tener una base neurobiológica. Las evidencias recientes muestran que, cuando los placebos tienen efectos saludables, es porque, al igual que los medicamentos activos, pasan por los mismos procesos neurológicos. Por ejemplo, cuando los pacientes experimentan alivio del dolor debido a los placebos, su cerebro libera opioides endógenos y/o canabinoides CB1, que son los mecanismos que median cuando se alivia el dolor con la ingestión de tratamientos farmacéuticos.
Del mismo modo, estudios de neuroimágenes muestran que los tratamientos placebo activan estructuras del cerebro específicas como la corteza prefrontal y la corteza del cíngulo anterior rostral. Mediante experimentos realizados en pacientes con la enfermedad de Parkinson se ha mostrado que los tratamientos placebo liberan dopamina endógena en la región estriada del cerebro. Además, se han realizado proyectos piloto de investigación con resultados intrigantes, pues sugieren que puede haber factores genéticos que predisponen a uno a tener mejores respuestas al placebo.
Los efectos del placebo no siempre son benéficos. El efecto placebo tiene un lado oscuro llamado efecto nocebo. Aunque el placebo es biológicamente inerte, se calcula que un 26% de los pacientes tratados con placebo abandonan los ensayos clínicos luego de haber tenido efectos secundarios indeseables, que comúnmente son los mismos que los posibles efectos secundarios de los medicamentos que se están probando. Por ejemplo, en un ensayo de medicamento contra la migraña, si el ingrediente activo es un anticonvulsivante, el efecto nocebo (el efecto secundario del placebo) tendrá una relación desproporcionada con la anorexia o memoria, pero, si el ingrediente activo es un medicamento antiinflamatorio no esteroide, el efecto nocebo probablemente será como tener síntomas gastrointestinales y sed.
Esto destaca la importancia de los efectos del placebo en la creación de nuevos medicamentos. Para aprobar nuevos fármacos, la FDA de EE UU exige dos ensayos clínicos aleatorios controlados, bien diseñados, en los que el medicamento muestre superioridad frente al tratamiento placebo. Sin embargo, la evidencia sugiere que, para algunas enfermedades, los efectos del placebo han aumentado gradualmente en las últimas décadas. Esta “variación del placebo” plantea desafíos importantes para detectar las diferencias entre placebo y medicamentos.
Además, lo anterior pone de manifiesto otro aspecto fundamental: en nuestra carrera por adoptar nueva medicina de alta tecnología tendemos a olvidar el enorme potencial curativo que puede surgir de una buena relación terapéutica. La investigación sobre placebo ha demostrado que el contexto en el que tienen lugar el tratamiento y la relación entre paciente y terapeuta, posee un enorme potencial para mejorar los resultados de salud.
Necesitamos saber más sobre el poder y limitaciones del efecto placebo. También tenemos que aprender cómo traducir este conocimiento científico en métodos éticos y efectivos que puedan usar los médicos para mejorar los resultados. Además, es indispensable conocer más acerca del efecto placebo en los ensayos clínicos. En resumen, tenemos que dejar de pensar en términos del “arte de la medicina” y empezar a explorar una nueva ciencia de curación.
1. Ted J. Kaptchuk es profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard y director del Programa de Estudios sobre el Placebo, del Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston. John M. Kelley, profesor de Psicología en el Endicott College y profesor de la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, es subdirector del Programa de Estudios sobre el Placebo, del Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston.

Preocupado por la conducta de su representante, Novartis sanciona a su ejecutivo retrasando el pago de su salario hasta que se aclare la investigación (Worried about Novartis' rep, pharma chief cuts Japanese execs' pay till data probe resolved)

Tracy Staton

FiercePharma, 3 de octubre de 2013

http://tinyurl.com/p956l9p

Traducido por Salud y Fármacos
Novartis castigó a un ejecutivo de su empresa en Japón y reorganizó la administración local de su equipo para intentar contener el impacto cada vez mayor del escándalo sobre la investigación realizada en Japón con Diovan, su medicamento estrella para el corazón.
“Sin duda, si algo pasa en un mercado, tiene un impacto en nuestra reputación y es algo que lo sentimos en todas partes del mundo” dijo este jueves David Espstein, director de división de medicamentos de Novartis en una conferencia de prensa en Tokio.
“Trabajaremos muy duro para conseguir recobrar la confianza”, dijo el director de la división de medicamentos de Novartis en su segunda visita a Japón en dos semanas ante un nutrido grupo de periodistas japonés e internacionales.
Japón es el segundo mercado de la empresa, pero el Sr. Epstein dijo que no espera que este evento tenga un impacto significativo en su total de ventas dado el nivel de reducción de las ventas de Diovan que se ha empezado a observar. “Estoy mucho más preocupado por nuestra reputación”, añadió.
La visita de este alto funcionario de la sede central en Suiza tiene lugar después de que un panel de expertos por el ministerio de salud de Japón descubriera recientemente que la empresa farmacéutica podría haber violado las leyes japonesas al promocionar Diovan utilizando datos de una investigación defectuosa, lo que si se confirma, constituye una violación punible con multas para la compañía.
El panel de expertos se nombró en agosto después de que dos investigaciones realizadas por expertos universitarios descubrieran que se habían alterado datos en los ensayos clínicos, lo que produjo resultados incorrectos. El panel desconoce quién fue la persona que manipuló los datos.
Previamente, Novartis había dicho que había un conflicto de interés en los estudios japoneses ya que sabía que uno de sus empleados, que después salió de la empresa, estuvo involucrado en todos los estudios que se hicieron en las universidades japonesas, aunque la persona identificada solo aparecía en los artículos publicados como un profesor no numerario (lecturer).
El jueves (3 de octubre), el Sr. Epstein dijo: “Nosotros no tenemos acceso a los datos y por lo tanto no podemos confirmar si hubo una manipulación o quién la ha hecho”.
Cuando un periodista insistió preguntando si la compañía estaba involucrada en los cambios de los datos, añadió: “No hay forma de saber con certeza que es lo que pasó hace muchos años”. En comunicaciones previas funcionarios de la empresa han dicho explícitamente que Novartis no estaba involucrada en la manipulación de los datos.
El jueves Novartis también anunció que el director de la unidad de la empresa en Japón había abandonado el lunes la empresa y Eric Cornut, el jefe de comercio global de Novartis, había sido nombrado director de las actividades en Japón. El Sr. Epstein dijo que los dos cargos más altos en Japón cobrarán un 30% menos hasta que se resuelva la situación.
Novartis creará también una junta asesora para asegurar la adhesión a los procedimientos establecidos por la empresa que estará conformada por expertos profesionales de medicina, derecho y ética para fortalecer la estructura de gobierno de la empresa.
1. Fuente original: Kana Inagaki, The Wall Street Journal, 3 de octubre de 2013

http://tinyurl.com/p8ld8j6 (se necesita subscripción)

Sobre conflictos y ensayos clínicos: los investigadores ofrecen nuevos resultados (Of conflicts and clinical trials: Researchers report new results)

Jennifer Couzin-Frankel

Science, 10 de septiembre de 2013

http://t.co/6LghbQtNGC #PRC7

Traducido por Salud y Fármacos

Esta semana, el International Congress on Peer Review and Biomedical Publication congregó a investigadores de todas partes del mundo para discutir la forma de “mejorar la calidad y credibilidad de las revisión por pares de artículos científicos y su publicación.” ScienceInsider estuvo presente y escuchó algunas de las presentaciones más fascinantes.
Con frecuencia, los resultados de los ensayos publicados son diferentes de aquellos que se dieron a conocer inicialmente.
Deborah Zarin, directora de la base de datos de ClinicalTrial.gov de la National Library of Medicine, suele decir que su Website es “una ventana a una fábrica de salchichones”, una perspectiva que no solemos tener sobre como los ensayos clínicos funcionan o no funcionan.
Hace seis años, el Congreso pidió a Clinical Trials.gov que empezara un experimento: Además de registrar los ensayos, se obligó a muchos de los patrocinadores a depositar los resultados en una base de datos pública para que todo el mundo tuviera acceso. En el congreso, un grupo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale presentó los resultados de una comparación entre los resultados presentados en ClinicalTrials.gov con los que se habían publicado. Lo que encontraron no fue particularmente positivo.
Jessica Becker, una estudiante de medicina, describió como ella y sus compañeros de Yale, Harlan Krumholz, Gal Ben-Josef y Joseph Ross, identificaron 96 ensayos publicados entre julio de 2010 y junio de 2011, todos ellos con un número de identificación del ClinicalTrial.gov. Se concentraron en los ensayos que habían sido publicados en revistas de alto impacto. Casi tres cuartas partes de los ensayos habían sido patrocinados por la industria.
Todos menos un ensayo tenían por lo menos una discrepancia en cómo se reportaban los detalles del ensayo, los resultados y los efectos adversos. Una pregunta importante era si los mismos objetivos primarios y secundarios aparecían en la publicación final y en la base de datos de resultados de ClinicalTrials.gov. Un objetivo primario representa el fin principal de un estudio y la pregunta o preguntas que se querían responder al formular el diseño del protocolo. Los objetivos secundarios con frecuencia se añaden para exprimir al máximo la información que se puede obtener de los datos que se han compilado, pero estadísticamente pueden ser más débiles porque el ensayo no se diseñó con ese fin.
Los objetivos primarios de 14 ensayos clínicos solo estaban en ClinicalTrials.gov, mientras que los objetivos primarios de otros 10 solo aparecían en las publicaciones. Para un 21% de los objetivos primarios, lo que aparecía en la revista no era exactamente lo mismo que el resultado que se describió en ClinicalTrials.gov, y en un 6%, el grupo de Yale sugirió que esta diferencia influyó en cómo los resultados serían interpretados.
Para los objetivos secundarios, la diferencia fue aún más dramática: de más de 2.000 objetivos secundarios presentados en los ensayos, solo 16% aparecían iguales en la base de datos pública y en el artículo publicado. Los resultados de docenas de objetivos secundarios eran inconsistentes. “Nuestros resultados levantan dudas sobre la autenticidad de la información en los dos sitios, y nos lleva a preguntarnos cuál debemos creer” dijo Becker.
El grupo no ha investigado por qué pasa esto: podrían ser errores inocentes del ClinicalTrials.gov o errores tipográficos en las revistas. O los autores pueden tener interés en promover “cosas que son más favorables” en las publicaciones, especulaba Becker.
“Hay muchas, pero muchas decisiones pequeñas” que aparecen cuando se escribe una publicación” comentaba Zarin. Los resultados incómodos que Becker presentó son “parte de lo anima a desear” que se entreguen los datos anónimos de cada uno de los pacientes, sugiere Zarin, dando a entender que podría ser la única manera de reconciliar las discrepancias. Zarin también especula que los investigadores pueden añadir objetivos secundarios positivos, una vez que el estudio se ha completado, para dar una visión más atractiva, lo que está totalmente descalificado en el mundo de los ensayos clínicos, por lo que no aparecen cuando se registra el ensayo antes de iniciarse en ClinicalTrials.gov. Zarin está realizando su propio análisis de los resultados de la base de datos de ClinicalTrials.gov que ahora incluye resultados de casi 10.000 ensayos (hay 150.000 registrados). Dice que está llegando a los mismos resultados que el grupo de Yale.
Una pregunta que el grupo de Yale no exploró fue si los investigadores han registrado los resultados en la base de datos pública antes de publicar sus artículos, algo que permitiría a los editores de la revista o a los revisores hacer de detectives y ver si el documento se compara a lo que está en la base de datos.
Los conflictos potenciales siguen sin reportarse

Un estudio presentado en el Congress on Peer Review and Biomedical Publication, por Kristine Rasmussen del Nordic Cochrane Centre en Copenhague examina si los autores informan sobre conflictos de interés. Según Rasmussen, los autores de ensayos clínicos todavía no están informando sobre los conflictos, a pesar de los años de discusión y las nuevas políticas para promover que se reporten.

En la mayoría de los países puede que sea bien difícil determinar si los autores que no manifiestan conflictos realmente los tienen. Pero Dinamarca es diferente, porque todos los médicos daneses por ley tienen que llenar unas formas si colaboran con la industria y estas formas son públicas y cualquiera puede accederlas. EE UU está empezando a implementar una ley parecida como parte del Affordable Care Law (La legislación para servicios de salud asequibles). El sistema danés hizo posible que Rasmussen y sus colegas de Cochrane, Jeppe Schroll, Peter Gøtzsche, y Andreas Lundh, compararan la información que presentan los autores sobre sus relaciones con la industria farmacéutica en las publicaciones con lo que informan en las formas que tienen que rellenar.
Revisaron las revistas que siguen las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (International Committee of Medical Journal Editors ICMJE). Seleccionaron 100 estudios recientes. Encontraron que cerca de la mitad de los médicos tenían relaciones financieras con una compañía farmacéutica, aunque no necesariamente con la compañía que financiaba la investigación publicada.
Aunque la mayoría de los médicos revelaron las relaciones que tenían con la compañía que financiaba la investigación que publicaban, menos de la mitad informaban sobre las relaciones que tenían con los competidores de la compañía. Y a pesar de todo lo que se ha hablado en los últimos años sobre conflictos de interés, un 16% que tenían conflictos financieros con el patrocinador o con la compañía responsable del estudio no los comunicó. Un ejemplo que citó Rasmussen: un médico que era miembro de una junta consultora y conferenciante de AstraZeneca, productor del medicamento que se discutía en el artículo, y quién declaró que no tenía conflictos.
Vivienne Bachelet editora de la revista Medwave de Santiago de Chile, que no participaba en el estudio dijo: “Realmente, me quedé muy desilusionada.” En su país, dijo, el “nivel de concienciación que tenemos [sobre conflictos de interés] es prácticamente nulo”. Las sociedades médicas en particular obtienen fondos substanciales de las compañías de medicamentos pero prácticamente nadie, las sociedades mismas, los reguladores de medicamentos, o los propios médicos, piensan que esto es algo que se debería conocer, dijo Bachelet. “Si no se notifica allá [Dinamarca] ¿Qué podemos esperar en Chile?”
Rasmussen notó un punto que quizás queda un poco indefinido en la forma del conflicto de interés que tiene el ICMJ: mientras deja clara un amplio espectro de posibles conflictos que se pueden dar, por ejemplo, viajes pagados por la compañía o los pagos por testimonios de expertos, sugiere que los autores solo den a conocer aquellos que son “relevantes”. Rasmussen añade: “A los autores se les deja que definan lo que entra dentro de esa categoría”.

Regulación, registro y diseminación de resultados

Acceso abierto, transparencia y calidad de la información de los ensayos clínicos

Josué Laguardia

Editorial

Cad. Saúde Pública 2013; 29 (6)

http://tinyurl.com/p8ge4cl

A lo largo de la última década, varias iniciativas buscaron garantizar el acceso abierto a los datos y la transparencia de la información de investigaciones clínicas e impulsaron la creación, en 2007, del International Clinical Trials Registry Platform de la OMS.
La revisión de la Declaración de Helsinki de 2008, en su artículo 30, afirma que los autores y editores tienen obligaciones éticas respecto a la publicación y divulgación de los resultados de la investigación, haciendo públicos los resultados negativos, inconcluyentes y positivos, las fuentes de financiación, afiliaciones institucionales y conflictos de interés. En Latinoamérica, las recomendaciones del Centro Latinoamericano y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud (BIREME) a los editores de revistas científicas del área de la salud indexadas en la Scientific Electronic Library Online (SciELO) y en la LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe de Información en Ciencias de la Salud), la creación del Registro Brasileño de Ensayos Clínicos (ReBEC) y la resolución de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA; RDC nº 36, del 27 de junio de 2012) fomentaron el registro y la difusión de la información en portugués de investigaciones clínicas realizadas en el país.
El compromiso con la divulgación de los resultados de todos los pacientes involucrados en ensayos clínicos se basa en las nociones de altruismo y bien público común, en los esfuerzos de reducir el sesgo de la publicación y la duplicación desnecesaria de esfuerzos de investigación, en la agregación de mayor valor a los resultados de la investigación, al promover una fuente de información fiable y no sesgada para revisiones sistemáticas, metaanálisis y directrices basadas en evidencias. A pesar de los esfuerzos mencionados, el artículo de Reveiz et al. (p. 1095-100), publicado en ese fascículo, muestra que la adhesión de las publicaciones científicas a la recomendación de la BIREME está restringida a dos tercios de las mismas, el informe del registro de los ensayos clínicos aleatorios está presente en cerca de un 20% de los artículos, y menos de un 7% de los ensayos se registran prospectivamente, o sea, antes del reclutamiento del primer participante.
La mención en las instrucciones a los autores, respecto al uso del CONSORT en el informe de los datos de los ensayos clínicos aleatorios, se identificó en un 13% de las publicaciones evaluadas. Eso demuestra que el compromiso con el registro de un ensayo clínico y la calidad de la información relatada en los artículos es dependiente de las restricciones impuestas a los artículos remitidos para su evaluación por parte de los periódicos. La acción de las agencias reguladoras y financiadoras, debido a que condicionan la aprobación y la provisión de los recursos al registro prospectivo de una investigación clínica, puede revertir el escenario actual.
El artículo de Reveiz et al. refuerza la importancia de los editores de revistas científicas, junto a las agencias reguladoras y financiadoras, los órganos federales y los organismos internacionales y no-gubernamentales, puesto que establecen mecanismos que incentivan y amplían el acceso a la información de ensayos clínicos, a través del registro de esos estudios y del uso de directrices especializadas que mejoran la calidad de la presentación de los informes de esas investigaciones.
La afirmación de Guido Rasi, director ejecutivo de la European Medicines Agency, en el taller Access to Clinical-Trial Data and Transparency (http://tinyurl.com/p2w9e5d ), cuando subraya el compromiso de esa agencia con la publicación de los datos de ensayos clínicos, tras el término del proceso de autorización para la comercialización, resume el estado en el que se encuentra la discusión sobre el acceso abierto a los datos y a la información de los ensayos clínicos: "Today represents the first step in delivering our vision. We are not here to decide if we will publish clinical-trial data, only how. We need to do this in order to rebuild trust and confidence in the whole system".