Fármacos Boletín electrónico latinoamericano para fomentar el acceso y el uso adecuado de medicamentos

¿Expectativas poco realísticas?

Pero su terminación tan abrupta pone de relieve las barreras al intento de construir alianzas entre la grandeza y la bondad de la atención médica y la industria. Peter Gøtzsche, jefe de la Nordic Cochrane Centre y autor del libro Medicinas Mortales y el Crimen Organizado: Cómo la Gran Industria Farmacéutica ha Corrompido la Atención Médica (Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma has Corrupted Healthcare) dijo que no tiene ningún sentido intentar llegar a acuerdos entre los que trabajan en la atención médica y los que se dedican a enriquecerse con la comercialización de medicamentos. Y dijo: “Existe una evidencia arrolladora que impide que lleguemos al fondo de estos problemas con acuerdos voluntarios. Esto hay que resolverlo por medio de leyes”.

Una de las grandes preocupaciones de los activistas fue la falta de transparencia sobre los aspectos relacionados con la elaboración de las directivas. Los intentos de Ben Goldacre, el líder de la campaña Malas Directivas y autor de La Malvada Industria Farmacéutica: Cómo las Compañías de Medicamentos Engañan a los Médicos y Lesionan a los Pacientes (Bad Pharma: How Drug Companies Mislead Doctors and Harm Patients) de averiguar el proceso que siguió el grupo para redactar y aprobar los documentos recibieron una respuesta muy poco clara, y la mayoría de los miembros no ofrecieron ningún comentario personal.
La BMA, que dejó el grupo en marzo de 2013, dijo en una declaración que el “proceso para el desarrollo de las directivas no siempre dio suficiente tiempo para que la BMA pudiera realizar consultas internas y adherirse a los procedimientos usuales de revisión antes de que los documentos estuvieran finalizados. La BMA tenía inquietudes sobre secciones específicas de la directiva sobre la colaboración entre profesionales sanitarios y la industria farmacéutica y sobre varias otras decisiones tomadas por el grupo, pero no siempre ha sido posible que estas dudas se tuvieran en cuenta”.
El resto de los miembros no estuvieron dispuestos a comentar sobre el proceso de revisión, y a BMJ le dijeron que no se publicarían las minutas de las reuniones en las cuales los representantes de la atención médica decidieron que se deshiciera el grupo. Los costos administrativos de ESHLSG se financiaron con las cuotas de subscripción de los miembros, pero las actividades de investigación fueron todas financiadas por ABPI. El nuevo y más amplio grupo estará bajo la dirección de los miembros de atención de salud y todavía no está claro cuál será el rol de la ABPI.
¿Por qué participaron tantos grupos?

La experiencia del Grupo de Estándares Éticos y Ciencias de la Vida ha dejado una pregunta importante sin contestar. Cómo pudo ser posible que tantas organizaciones, acreditadas desde hace tanto tiempo y con tanto prestigio, pudieran firmar los documentos de ESHLSG, de solo cuatro páginas cada uno, sin darse cuenta de los errores que contenían. Ninguno de los miembros lo han podido explicar.

Richard Horton escribió en la editorial de Lancet en febrero de 2013 que la redacción del documento sobre la colaboración había sido dirigida por ABPI [4]. Pero la ABPI lo negó y dijo que los documentos habían sido consensuados y firmados por todos los miembros del grupo.
David Carrollo y Beth Evans, estudiantes de medicina de Goldacre, pudieron acceder a alguna información solo cuando la pidieron invocando la ley de libertad de información al Departamento de Salud de Inglaterra y a los gobiernos de Escocia y Gales, ya que aunque no eran miembros del grupo sus logos aparecían en las directivas como colaboradores. Estas peticiones mostraron que el Departamento de Salud tenía dudas pero eventualmente firmó después de que fuera contactado por personal de ABPI.
Simon Reeve, jefe de Eficacia Clínica y Costo en el grupo de Medicinas, Farmacia e Industria del Departamento de Salud escribió un E-mail a Naima Khondkar, director adjunto de la división de Apoyo a la Industria del Departamento de Salud: “A riesgo de ser pesado, yo creo que para poder añadir el logo del Departamento de Salud a esto, deberíamos obtener el asentimiento del equipo coordinador (gateway team) y convencerles de que todos los intereses políticos relevantes han sido consultaos (¿incluyendo también los empleados?) Pueda que esté equivocado pero merecería la pena consultar para que no nos molesten después”. En un mensaje subsecuente, Reeve pregunta: “¿Sabemos si todas las organizaciones que se mencionan al principio ya se han apuntado a esto? Si ya lo han hecho, me facilitaría hacerlo ya que podría resultar raro que nos quedáramos fuera a no ser que haya razones específicas”. Al final, se acabó aceptando por teléfono, pero el Departamento de Salud no ha podido decir quién dio la autorización.
El profesor Bill Scott, el jefe de Farmacia de Escocia, afirmó en un E-mail interno el 1 de noviembre de 2012 que “su primer pensamiento es que el Nacional Health Service y los Directorios de Salud del Gobierno Escocés (Scottish Government Health Directorates) no deberían estar interesados en adherirse al esfuerzo de colaboración y poner su logo ya que en ningún momento tuvimos ninguna participación”. Cuando los investigadores de Goldacre preguntaron por qué el logo del gobierno escocés había aparecido en el documento, Scott explicó: “Cuando, bastante al final del proceso, ABPI se puso en contacto con nosotros estuvimos de acuerdo en respaldar en principio la directiva”. Los pedidos a través de la ley de libertad de información demostraron que ABPI consiguió por teléfono y por E-mail que funcionarios del gobierno aprobaran las directivas.
Goldacre dijo: “Lo que parece que ha pasado es que la industria presionó mucho para conseguir un documento que dijera ‘todo está bien’. Al dar su respaldo, lo más importante y mejor del mundo médico dio una falsa seguridad a los pacientes y profesionales sobre uno de los problemas más importantes que hoy confronta la medicina. Su incapacidad para dar una explicación clara de cómo llegaron a respaldar estos documentos es muy preocupante”.
Notas

Conflictos de interés: He leído y entendido la política del BMJ sobre la declaración de conflictos de intereses y no tengo intereses relevantes que declarar.

Procedencia y revisión de pares: artículo escrito por encargo, sin revisión externa de pares.
Referencias

1. Ethical Standards in Health and Life Sciences Group. www.eshlsg.org/.

2. Dyer C. Collaboration with drug industry won’t affect clinical decisions, says new guide. BMJ 2012;344:e2489.

3. Spurling GK, Mansfield PR, Montgomery BD, Lexchin J, Doust J, et al. Information from pharmaceutical companies and the quality, quantity and cost of physicians’ prescribing: a systematic review. PLoS Med 2010;7:e1000352.

4. Horton R. Falling out with pharma. Lancet 2013;381:358.

La injerencia de la industria farmacéutica en las actividades científicas

Sergio Eduardo Gonorazky

Neurología Argentina, 2013;5(3) doi:10.1016/j.neuarg.2013.06.002

http://zl.elsevier.es/es/revista/neurologia-argentina-301/articulo/la-injerencia-industria-farmaceutica-las-90227148

La relación entre la industria biomédica y la actividad científica pareciera ser la de un matrimonio perfecto, en eterna luna de miel. Visitemos fugazmente la oculta cara de esa luna.
La información de las líneas que siguen proviene fundamentalmente de Estados Unidos y Europa. No sonría con indiferencia el lector latinoamericano por referirse a un tercero pues, parafraseando al filósofo: ¡De te fabula narratur!
En su libro Filosofía para médicos, Mario Bunge diferencia ciencia básica, en tanto disciplina cuyo fin es el conocimiento mismo; ciencia aplicada, similar a la anterior pero cuyo objetivo es obtener verdades de uso práctico, y tecnología, cuyo fin es diseñar, mejorar y reparar sistemas naturales y artificiales [1]. En este escrito me tomaré la licencia de denominar actividad científica tanto a la ciencia propiamente dicha (básica y aplicada), como a la destinada al desarrollo de nuevas tecnologías, así como a las actividades de difusión y discusión (docencia, congresos, jornadas, publicaciones, elaboración de guías, etc.), e incluso la propia práctica del profesional en tanto recurre al estado del arte de la especialidad (en el aspecto científico y tecnológico); y llamaré industria a toda empresa con fines de lucro, dedicada a la producción de conocimientos, medicamentos, tecnología de diagnóstico y la promoción de estos en el mercado. En otras palabras, excluyo en este análisis toda organización no lucrativa e incluyo en actividad científica aspectos no estrictamente científicos. En este marco, la actividad de la industria dedicada a la difusión e introducción en el mercado de sus productos se solapa con la actividad científica dedicada a la difusión de conocimientos, de tal forma que educación, promoción y propaganda pueden conformar un entrelazado difícil de desenredar.
Ya en tema, puede decirse que, si de algo no hay duda, la relación de la industria y la actividad científica en el campo de la medicina es controvertida. Títulos de autores de prestigio como La verdad acerca de la industria farmacéutica. Cómo nos engaña y qué hacer al respecto [2], Cazadores de cuerpos. La experimentación farmacéutica con los pobres del mundo [3] o «La indebida influencia de la industria que distorsiona la investigación, las estrategias, las erogaciones y las prácticas en el cuidado de la salud» [4] se contraponen a otros como «La revolución biotecnológica y la salud mundial» [5] o «Estudios clínicos. Industria sin chimeneas» [6], «Big pharma: una historia de éxitos en la economía de mercado» [7]. La literatura publicada es extensa, prácticamente inabarcable. La lógica del lucro no siempre es compatible con las necesidades de los pacientes reales y/o potenciales, y esta conflictiva relación merece una reflexión permanente.
Si bien no puede negarse el papel de la industria en la elaboración de fármacos innovadores y tecnología con alto impacto en la salud y la atención de la enfermedad, como por ejemplo la tomografía computarizada de cerebro (desarrollada por el ingeniero electrónico inglés Godfrey Newbold Hounsfield, que dirigía la sección médica del Laboratorio Central de Investigación de la compañía musical Electric and Musical Industries Ltd) [8]; otras importantes innovaciones surgieron en organizaciones sin fines de lucro (p. ej., los anticuerpos monoclonales, desarrollados [y no patentados] por el trabajo mancomunado de César Milstein y Georges Köhler en el Laboratory of Molecular Biology of the Medical Researh Council de la Universidad de Cambridge, acreedores del premio Nobel en Fisiología y Medicina del año 1984 junto con Niels K. Jerne [9], y posteriormente aprovechados económicamente por la industria, la que sí patentó el desarrollo de la aplicación terapéutica y diagnóstica de aquellos).
Mientras algunos defienden el papel de la industria farmacéutica en la innovación tecnológica [6], otros, como Angell [2], expresan «que los pocos medicamentos innovadores que llegan al mercado provienen de investigaciones financiadas con fondos públicos y, en los Estados Unidos, casi todas ellas tienen el apoyo del Instituto Nacional de Salud (NIH) y los estudios son llevados a cabo en universidades, pequeñas compañías biotecnológicas o en el propio NIH».
Una aproximación a la relación entre industria y actividad científica nos obliga a preguntarnos: ¿Qué investiga la industria farmacéutica? ¿Cómo investiga? ¿Cómo analiza y publica los resultados de sus investigaciones? ¿Qué papel desempeña en la síntesis de los resultados de numerosas investigaciones? ¿Tiene alguna influencia en la elaboración de las guías de prácticas clínicas elaboradas por expertos y sociedades? ¿Cómo presentan sus resultados a los médicos y al público en general? ¿Sesgan, en un sentido disvalioso, éticamente hablando, las decisiones de los profesionales a través de influencias indebidas? y, si es así, ¿Cuáles son esas influencias y cómo operan?
Debo aclarar que, de aquí en más, me enfocaré, dentro de la industria, en la farmacéutica, lo que no significa que otras ramas debieran ser igualmente estudiadas.
¿Qué investiga la industria farmacéutica?

Se esperaría que el esfuerzo en investigación tenga relación con alguna medida que cuantifique la carga que las enfermedades producen en la sociedad (a mayor carga mayor investigación), más allá de que las conductas preventivas que pueden influir en dicha carga no dependa quizá tanto de la investigación como de instrumentos cuya eficacia ya se conoce y que no se implementan.

Una medida propuesta para medir la carga de las enfermedades en los individuos y la sociedad es la llamada años vividos ajustados a la discapacidad o mala salud (AVAD o DALY en inglés) [10]. Esta medida toma en cuenta no solo los años de vida perdidos (que toma el valor 1 si estos implican la muerte del individuo), sino que hace un ajuste si estos años se viven con discapacidad (p. ej., es un valor 0 si la persona vive ese año en plena salud y un valor mayor de entre 1 y 0 si los vive con alguna enfermedad, más cerca del 0 si es con una hipoacusia que una demencia, la que se halla más cerca del 1 que la primera). La suma de los AVAD de toda la población, o carga de la enfermedad, está pensada como una medida de la brecha existente en el estado actual de salud y la situación de salud ideal en la cual toda la población vive hasta una edad avanzada, libre de enfermedad y discapacidad. La suma de las AVAD de la población mundial constituye la carga que las enfermedades a ella le imponen.
En el año 1999 [11], la carga enfermedad de las enfermedades del sistema nervioso central importaba el 11,5% del total a nivel mundial, las cardiovasculares el 10,3% y las infecciosas y parasitarias (incluidas el VIH/sida) el 29,6% (24,5% si excluimos el VIH/sida). Sin embargo, más allá de la importante carga enfermedad de las enfermedades tropicales, los recursos que a ellas se destinaban en investigación eran (y continúan siendo) extraordinariamente bajos. La literatura define como «enfermedades abandonadas» aquellas enfermedades infecciosas que primaria, aunque no exclusivamente, afectan la población vulnerable de países en desarrollo donde las pobres condiciones sanitarias y la falta de acceso a los cuidados de salud, favorecen la transmisión de enfermedades y la proliferación de vectores. Estas enfermedades, en las cuales se incluyen la malaria, la tuberculosis, las disenterías y kinetoplástidos como leishmaniasis (incluida la enfermedad de Chagas, nota de este autor) causan 35.000 muertes por día en el mundo en desarrollo con significativa morbilidad [12].
En el período 1975-1999, se introdujeron en el mercado 1.393 nuevas entidades químicas o medicamentos (NEQ), de los cuales solo 16 estaban indicadas en estas enfermedades olvidadas [11], mientras solo el 31% de estas 1.393 NEQ pueden considerarse reales innovaciones (las restantes incluidas en el 69% pueden calificarse como «me too drugs» o «fármacos yo también», pues no tienen una eficacia y seguridad relevante en relación con las previamente existentes). Por otro lado, las 16 NEQ (el 100%) introducidas en ese período y destinadas a enfermedades olvidadas resultaron innovaciones terapéuticas. Estas mismas 16 fueron catalogadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como medicamentos esenciales (en el mismo período, solo otras 23 NEQ fueron introducidas por la OMS en el listado de fármacos esenciales [11]. La magnitud de la desproporción puede verse cuando se lee que la cantidad invertida en investigación en esos años en enfermedades respiratorias no infecciosas superó en 100 veces a la invertida en enfermedades tropicales [11].
Una nueva revisión del tema publicada en el año 2010 [12] revela algunos datos interesantes: revisando el estudio citado previamente, descubre que 46 NEQ (y no 16) fueron realmente introducidas entre los años 1975 y 1999 destinadas a enfermedades «olvidadas» y que el 85% de ellas fueron consideradas como medicamentos esenciales por la OMS. Informa además que entre los años 2000 y 2009 fueron introducidas solo 26 NEQ (incluidas vacunas), de las cuales solo el 50% de ellas fueron consideradas medicamentos esenciales por la OMS. En 2007, se invirtieron 2.500 millones de dólares en estas enfermedades (el 80% en HIV/sida, tuberculosis y malaria), y el 90% de los fondos fueron provistos por entidades públicas o donantes filantrópicos y solo el 10% restante por la industria farmacéutica.
Sin embargo, no debe dejar de mencionarse que la introducción de NEQ en el mercado no significa que necesariamente ellas se utilicen en la población en las cuales se hizo la investigación y que más requieren de estos productos. Grace Malenga, una investigadora de Malawi, testificó ante la Comisión Asesora Nacional en Bioética de Estados Unidos que, de acuerdo con ensayos clínicos conducidos en su país, se demostró que la mefloquina es más eficaz contra la malaria que la quinina y la cloroquina, y que, sin embargo, 20 años después de completado el estudio, todavía este medicamento no se utiliza en su país [13], excepto por los turistas que lo visitan [14].
En el año 2004, los gastos en investigación sobrepasaron los 100.000 millones de dólares, pero solo el 10% de esa suma se destinó a la investigación de entidades patológicas responsables del 90% de la carga enfermedad [15]. Esta disparidad ha sido llamada la brecha 90/10 y superarla es uno de los grandes desafíos de la humanidad. La contradicción existente entre la lógica del lucro que motoriza la investigación y la lógica de las necesidades de quienes requieren nuevos tratamientos, pero carecen de recursos para pagarlos, explica la paradoja que acabamos de señalar.
Como se dijo más arriba, una importante proporción de los nuevos fármacos introducidos en el mercado son los llamados «fármacos yo también», los que no tienen prácticamente diferencias con los ya existentes. De 1998 a 2003, 487 fármacos fueron aprobados por la Food and Drug Administration (FDA). De ellos, 379 (78%) fueron considerados por la agencia como poseedores de cualidades terapéuticas similares a uno o varios que estaban en el mercado y 333 (68%) no eran siquiera nuevos compuestos (lo que la FDA llama «nuevas entidades moleculares»), sino, por el contrario, nuevas formulaciones de viejas combinaciones. Solo 67 (14%) de los 487 resultaron nuevos componentes que constituían realmente una mejoría sobre los viejos medicamentos [16]. «La industria justifica las “drogas yo también” con el argumento de que ellas proveen una reserva para los pacientes que no responden bien a drogas similares y que la competencia baja los precios… La primera afirmación raramente está probada en ensayos, y respecto a la segunda hay muy poco de realidad en ella» [16].
¿Cómo investiga la industria farmacéutica? Aspectos éticos

Es conflictiva, desde la perspectiva ética, la relación entre la industria y la investigación. Basta señalar el no reconocimiento por parte de la FDA a la Declaración de Helsinki (DH) a partir del 27 de octubre del 2008. «Según la FDA, su decisión de abandonar la DH y solo exigir las Guías de buenas prácticas clínicas (BPC) se debe a la necesidad de asegurar la calidad de la información que reciben de los países de bajos y medianos ingresos, evitar la confusión que se genera cada vez que se realiza una enmienda a la DH y la preocupación de que futuras enmiendas pudieran contradecir las leyes y regulaciones estadounidenses. Sin embargo, esta justificación no explica las razones por las que el cambio solo afecta a los estudios realizados en países de bajos y medianos ingresos, siendo además que la mayoría de estos países han aprobado leyes o regulaciones que incluyen el respeto a la DH. En opinión de los críticos, la acción de la FDA es consistente con su interés en realizar estudios controlados (EC) con placebo en los países de bajos y medianos ingresos; y parecería que es una decisión que no ha sido consensuada con los otros autores de las Guías de BPC, ya que curiosamente ese documento dice que los EC deben realizarse de acuerdo con los criterios éticos de la DH» [17]. Justamente, los problemas entre la industria, la FDA y la Asamblea Médica Mundial, en relación con la DH, se plantean a partir del año 2000, especialmente en relación con tres puntos de la declaración: «los cambios más contendidos fueron las limitaciones al uso del placebo (párrafo 29), el que la población que participa en la investigación tuviera posibilidades de beneficiarse de los resultados (párrafo 19) y la obligatoriedad de proveer acceso al mejor procedimiento una vez finalizado el estudio (párrafo 30)» [17].

Este conflicto no está al margen de hechos históricos que subyacen a este debate. Motivo de gran escándalo fueron las investigaciones para prevención de la transmisión vertical del HIV por parte de mujeres embarazadas portadoras realizadas en África en la década de los noventa comparando fármaco activo de eficacia ya conocida contra placebo, investigaciones que no hubieran sido permitidas en el país de origen de las investigaciones (Estados Unidos) [18], así como la controversia acerca de un protocolo de investigación de surfactantes vs. placebo a ser implementado en Latinoamérica [19].
La aprobación ética de protocolos por parte de comités de ética autodenominados independientes, pero con fines de lucro, también se encuentra cuestionada por la transgresión a las normas vigentes al dar curso a los protocolos, hojas de información y consentimientos informados de sus clientes, de los cuales dependen para subsistir económicamente [20].
En investigación, el tiempo es oro. La tercerización por parte de la investigación de Organizaciones de Investigación por Contrato (OIC o CRO, por Contract Research Organization), tiene por objetivo facilitar y acelerar la obtención de resultados clínicos a efectos de aprovechar el mayor tiempo posible las ganancias de los fármacos patentados [21]. El reclutamiento competitivo por parte de investigadores contratados, que cobran por paciente incorporado, conlleva el riesgo de violar los criterios de inclusión y exclusión, o bien de transgredir normas éticas al consentimiento informado, violentando derechos humanos de los sectores más vulnerables [21].
Es conocido el acuerdo de indemnización y reconocimiento por parte de Industrias Pfizer por la realización sin consentimiento de una investigación en meningitis con trovafloxacino (Trovan®) en niños durante una epidemia ocurrida en Nigeria en el año 1996 [22, 23, 24]. En Argentina se registraron violaciones que tomaron estado público con intervención en la justicia, tanto en estudios oncológicos (realizados sin intervención de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica), como en un estudio cardiológico (estudio Guardian y violación del consentimiento informado en el Hospital Naval de la Ciudad de Buenos Aires) y como en un estudio de vacuna (estudio Compas conducido en Santiago del Estero, Mendoza y San Juan) [25].
¿Cómo analiza y publica la industria farmacéutica los resultados de sus investigaciones?

Entre los años 1999 y 2004 estuvo a la venta el rofecoxib, que fue retirado por el laboratorio Merck ante la creciente evidencia de que este inhibidor de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) aumentaba el riesgo de infarto agudo de miocardio. Lo sorprendente de este hallazgo es que la industria ya conocía los riesgos desde antes de ser aprobado por las agencias reguladoras. Desde el año 1998 se sabía que los inhibidores de la COX-2 tenían un efecto inhibitorio en la producción de prostaciclina, lo cual desactiva una de las defensas primarias del endotelio en contra de la agregación plaquetaria, hipertensión y ateroesclerosis, a la vez que promueve la vasocontricción [26]. La FDA aprobó el medicamento a pesar de que un médico funcionario de esta institución señaló que en un estudio de seis semanas los fenómenos cardioembólicos eran más frecuentes con rofecoxib que con placebo. Estudios posteriores con este fármaco se diseñaron de tal forma que minimizaron estos efectos adversos [26]. En el año 2000, Pfizer completó un estudio aleatorizado con celecoxib para pacientes con enfermedad de Alzheimer pero los eventos desfavorables cardiovasculares recién se publicaron en el año 2005 [26]. Fue necesario que se publicasen tres estudios con inhibidores de la COX-2 para que recién se tomasen en cuenta estos riesgos [26]. Sin embargo, documentación interna del laboratorio Merck, a la que se accedió en el marco del litigio en el que se vio envuelta esta institución por el rofecoxib, permitió conocer que ya en el año 2001 la empresa tenía datos importantes respecto al efecto adverso de este fármaco que fueron ocultados a la FDA [27]. Incluso un metaanálisis del año 2001, en el que cinco de los siete autores eran empleados del laboratorio Merck, concluyó que no había efectos adversos cardiovasculares con el rofecoxib [28].

En las últimas dos décadas, expresa Angell [29], la industria farmacéutica ha avanzado de una manera sin precedentes en la evaluación de sus propios productos y los sesgos observados en los ensayos con rofexocib «no son inusuales ni tampoco limitados a Merck». En los estudios patrocinados por la industria, ella «es la dueña de la base de datos y tiene la discreción de determinar quién tendrá acceso a ella». «En este punto, los investigadores tienen las manos atadas, proveen de pacientes y coleccionan datos de acuerdo con el protocolo de la compañía» [29]. Podríamos decir que, más que investigadores, son técnicos encargados de la recolección lucrativa de datos, pues no participan ni del diseño ni del análisis de la investigación. Debería agregarse que hay muchas maneras de producir sesgos en los resultados sin falsificar los datos del documento fuente o de las bases de datos: decidir realizar análisis bajo tratamiento o por intención de tratamiento (según convenga) [27], comparar con placebo (aun cuando exista un fármaco con eficacia comprobada) o utilizar una dosis más baja del comparador, o una dosis más alta (para incrementar los efectos adversos de este y minimizar los del fármaco investigado), ocultar parte de los datos, entre otros [29].
Otro ejemplo de sesgo intencional es lo ocurrido con la paroxetina para el tratamiento de la depresión en población pediátrica. Un estudio, que se llevó a cabo en Estados Unidos entre los años 1993 y 1996, no mostró que fuese superior al placebo (estudio 329) y otro que se implementó en Europa y Sudamérica, entre otros lugares, mostró que era inferior al placebo (estudio 377) [30]. Sin embargo, un equipo interno del laboratorio (Central Medical Affairs team) del laboratorio SmithKline Beecham recomendó publicar datos positivos, pues «sería inaceptable incluir una afirmación de que la eficacia no había sido demostrada, puesto que esto podría socavar la confianza en la paroxetina» [30], por lo que se envió un resumen con la conclusión favorable al fármaco a la reunión del European College of Neuropsychopharmacology en noviembre del 1998 [30]. A pesar de que el estudio publicado informó de que la paroxetina generalmente es bien tolerada y efectiva para la depresión mayor en adolescentes, posteriormente se desaconsejó su uso en menores de 18 años por incrementar en un 50 a un 200% el riesgo de suicidio en relación con el placebo [30].
Estas anécdotas podrían ser solo eso, pero ellas reflejan una situación no inusual en la investigación patrocinada por empresas con fines de lucro, lo que determina que este constituya un sistema resquebrajado («a broken system»), como afirma Angell [29].
Los ensayos clínicos controlados aleatorizados doble ciego financiados por la industria muestran una clara tendencia a interpretar sus resultados en un sentido más favorable hacia el beneficio del fármaco experimental que aquellos que están financiados por organizaciones sin fines de lucro. Esta tendencia se mantiene luego de ajustar los resultados a variables confundentes, como calidad metodológica, tamaño de muestra y otros, lo que obliga al lector a evaluar con cuidado si las conclusiones de estos estudios se fundamentan en los datos ofrecidos y a tener en cuenta el potencial sesgo producido por la fuente de financiación [31, 32]. Debe agregarse que este sesgo se observa tanto en estudios médicos como quirúrgicos [33].
Una revisión que plantea que los intereses financieros pesan en relación con los resultados de la investigación expresa que la razón de productos cruzados (odds ratio) de que un estudio patrocinado por la industria tenga un desenlace que lo favorece es de 3,6 (IC del 95%, 2,63-4,91) respecto al no patrocinado [34]. Los autores que tienen relaciones financieras con las compañías farmacéuticas tienen una mayor probabilidad de encontrar conclusiones que las beneficien que los autores que no tengan dicha relación (51% vs. 0%; p < 0,001) [34]. En forma similar, un análisis de 1998 de 106 artículos de revisión sobre los efectos en la salud del tabaco en los fumadores pasivos mostraba conclusiones estadísticamente significativas a favor de la industria si los estudios estaban patrocinados por ellas que si no lo estaban (94% vs. 13%, p < 0,001) [34].
Distintas razones pueden influir en los mejores resultados a favor del fármaco experimental observados en los estudios clínicos aleatorizados patrocinados por la industria: a) el diseño: estos estudios tienden a usar en mayor proporción controles inactivos o controles activos de menor calidad o en dosis insuficientes como dijimos anteriormente; b) una mayor predisposición de la industria a no publicar los resultados de los estudios negativos (sesgo de no publicación), y c) se publican varias veces los resultados de un estudio positivo [34]. La selectividad en la publicación (no publicación de resultados negativos o seleccionar para publicación solo los que dan resultados significativos o los que dan mejores resultados), así como duplicar publicaciones de estudios originales son causa importante de sesgos en la interpretación de los efectos de los fármacos, y como tal han sido señalados por distintos autores [35].
El Dr. Jeffrey R. Lisse, un reumatólogo de la Universidad de Arizona, primer autor de uno de los estudios realizados con rofecoxib publicado en Annals of Internal Medicine [36] que omitió datos de mortalidad relacionados con el fármaco, comentó posteriormente que «Merck diseño el ensayo, pagó el ensayo y llevó adelante el ensayo… y cuando el estudio estuvo completo dijo: “Nosotros queremos su ayuda para trabajar en el escrito”. El escrito inicial fue escrito por Merck, y recién después enviado a mí para su edición» [37]. No es inusual que quien firma como primer autor no sea quien escriba el trabajo, y que quienes hayan tenido acceso a los datos, analizado los mismos y escrito finalmente el informe no sean conocidos. Estos hechos constituyen lo que se da en llamar el fenómeno de los «escritores fantasmas de las publicaciones» y de los «gestores fantasmas de las investigaciones» («ghost writers» y «ghost management») [38].
La magnitud de este fenómeno y el sesgo que producen en las publicaciones son difíciles de cuantificar pero, según algunos autores, su importancia es considerable [38, 39].
Un estudio de cohorte comparó la autoría de protocolos de investigación aleatorizados de la industria iniciados en los años 1994-1995 (aprobados por los comités Científico-Ético de Copenhagen y Frederiksberg) con la autoría de sus correspondientes publicaciones y concluyó que el 75% de estas (IC del 95%, 60%-87%) fueron elaboradas por escritores fantasma [39].
Como dijimos más arriba, las compañías farmacéuticas suelen tercerizar la investigación en OIC y para escribir los trabajos contratan las llamadas Compañías de Educación y Comunicación Médica (Medical Education and Communication Companies, [MECC]), de las que en Estados Unidos se informa de la existencia de más de 181 hacia el año 2001 [40]. Estas compañías redactan los trabajos como «escritores fantasma» y se encargan de buscar los autores que los firmen. Dado que deben satisfacer el interés de sus clientes (las compañías farmacéuticas), las MECC se encuentran inclinadas a favorecer el interés de sus contratistas, el cual consiste en colocar sus productos en el mercado; como bien da testimonio una exempleada de una de ellas, Maryam R. Mohassel, que se desempeñó posteriormente como miembro de cuerpo editorial del American Journal of Health-System Pharmacy [41].
El 70% de los fondos en investigación de la industria se canalizan a través de OIC, quienes no publican con sus propios nombres, y el otro 30% posiblemente incluye a alguien que es un controlador fantasma del proceso de investigación, del principio al fin de la misma [40].
El papel de la publicación científica como parte de la campaña de colocación del producto en el mercado está bien descrita por distintos autores [40] y, más aún, es reconocida por las empresas dedicadas a escribir y publicar los trabajos de estudios patrocinados por la industria en las campañas de promoción de sus actividades (véase, por ejemplo, en la página de Watermeadow Medical [42]: «La planificación de la publicación es vital para el éxito de la estrategia de comercialización de cualquier producto»).
La necesidad de recurrir a «escritores fantasma» y a «organizaciones fantasma» que no aparecen luego en las publicaciones reside en la necesidad de dar una apariencia de independencia al proceso [40].
Muchas investigaciones financiadas por la industria luego de que los fármacos ya están en el mercado tienen diseños desarrollados «más para familiarizar» a los médicos con los productos que para producir conocimientos [43].
Estudios metaanalíticos apareados por fármacos, enfermedades investigadas y momento en el que se realizaron los metaanálisis, pero que diferían en sí, fueron patrocinados por la organización sin fines de lucro Colaboración Cochrane o por la industria; se diferenciaban en excelencia metodológica y conclusiones: en los segundos, se observaban una menor calidad y una mayor tendencia a recomendar el uso sin reservas de los fármacos producidos por la industria patrocinante [44, 45].
Se define conflicto de interés como el conjunto de condiciones en las cuales el juicio primario de interés del profesional (tal como el bienestar del paciente o la validez de la investigación) tiende a ser indebidamente influido por un interés secundario (tal como un beneficio económico) [34] u otros réditos no económicos, tales como publicación de artículos de alto impacto (entre los académicos está difundido el aforismo «publish or perish», «publica o perece»), prestigio, etc. En Pubmed, se define en «medical subject headings» (MeSH) como conflicto de interés toda situación en la cual el individuo puede beneficiarse personalmente de una acción oficial o profesional. Esta incluye un conflicto entre el interés privado de la persona y la responsabilidad oficial en una posición de confianza. El término no se restringe a empleados de gobierno. El concepto se refiere a cualquier conflicto de interés y a la apariencia o percepción de dicho conflicto [46].
La influencia de los conflictos de interés también se observa en la confección de las guías de prácticas clínicas. Si bien no siempre se declaran esos conflictos, o se manifiesta no tenerlos cuando se tienen, un porcentaje importante de quienes participan en la elaboración de dichas guías se encuentra en esa condición [47]. En los estudios en los que se observan conflictos de interés se encuentra una mayor tendencia a recomendar fármacos de alto coste o, más allá de la evidencia, fármacos originales sobre los genéricos [4], y a desatender o presentar sesgos en los estudios de coste-efectividad o coste-eficacia de medicamentos de alto coste patrocinados por la industria.