Leyla Alı qızı Mehdibəyli
Yüklə 1,34 Mb. Pdf görüntüsü
|
|
Serotonin transporter (5-hydroxytryptamine transporter, 5-HTT, SERT),
serotoninin sina ptik yarıqdan presinaptik neyrona keçirilməsini təmin edən bir monoamin protein növüdür
v ə serotoner gik neyrotransmissiyanın t ənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Na (+) və Cl (-) - birləşmiş serotonin da şıyıcısı insanlarda neyron, trombosit, plasental və ağciyər membranlarında ekspressiya edilir. Beyind ə serotonin daşıyıcısı terapevtik antidepressantların əsas fəaliyyət sahəsidir [53]. 5-HTT, serotonini presinaptik membranda neyron hüceyr
ələrinə aktiv şəkildə nəql edərək serotonin siqnalını tənzimləyir. Serotoninin yenid ən udulmasının selektiv inhibitorları (SSRI, selective serotonin
26
reuptake inhibitors) olaraq da bilin ən 5-HTT-ni bloklayan dərmanlar, 5-HT-nin sinaptik s əviyyəsini artırır (5-HT-nin fəaliyyətini gücləndirir). SSRI-lər həm seçici, h əm də potensial olaraq 5-HTT-ni inhibirə edirlər. Onlar depressiya, həmçinin psixiatrik v ə qeyri-psixiatrik xəstəliklərin birinci dərəcəli müalicəsi məqsədilə, o cüml ədən post-travmatik stress narahatlığı zamanı müalicə üçün geniş istifadə olunur [30]. İnsanda 5-HTT proteini 17-ci xromosomda təyin edilmiş tək-nüsxəli gen vasit əsi ilə kodlaşdırılır. Bu, plasental trofoblastik hüceyrə xəttindən alınan insan 5-HTT kDNT- sinin klonlaşdırılması ilə təsdiq olunmuşdur. Sekvens analizi vasit əsilə, fərzedilən 12 transmembran seqmenti ilə 630 amin turşusu ardıcıllığının olması təsbit edilmiş və bu da bir neçə tədqiqatçı tərəfindən klonlaşdırılan siçovul 5-HTT-nə 92% homoloqdur. 5-HTT 17-ci xromosomun uzun qolu (17q12) üz ərində, 17q11.1-q12 lokalizasiyasında yerləşən gen - SLC6A4 (h əmçinin HTT; 5HTT; OCD1; SERT; 5-HTT; SERT1; hSERT; 5- HTT LPR adlanır) tərəfindən kodlaşdırılır. SLC6A4 geni 31 kb təşkil edir və 14 ekzondan ibar ətdir [53]. Bu gen üçün iki polimorfizmin olması müəyyən edilmişdir. SERT gen polimorfizmlərinin serotoninlə əlaqəli davranışların t ənzimlənməsində xüsusilə, depressiya, şizofreniya, autizm, bipolyar, mövsümi depressiya kimi psixoloji pozulmalarda t əsirli olduğu bildirilmişdir. Heils v ə digərləri 5-HTT geninin transkripsiyaya nəzarət bölgəsində polimorfizmin - 5HTTLPR (serotonin-transporter-linked polymorphic region, 5- HTT genin ə bağlı polimorfik bölgə) olmasını bildirmişdir [33,34]. Bu polimorfizm, müvafiq olaraq, uzun (L) v ə qısa (S) variantlar olaraq adlandırılan (528 bp "uzun" v ə 484 bp "qısa") 6-8 təkrarlanan elementləri əhatə edən, 44 bp-lik ar dıcıllığın insersiya və ya delesiyadan ibarətdir. İlkin təcrübələrlə, reportyor gen ə birləşdirilməsi və insan plasental xoriokarsinoma hüceyrələrinə köçürülm əsi ilə, 5-HTT geninə bağlı polimorfik bölgənin uzun (L) və qısa (S) variantlarının, müxtəlif transkripsiya f əaliyyətlərinə malik olm
aları 27
mü əyyənləşdirilmişdir. Tədqiqatçılar bu polimorfizmdən yaranan differensial transkripsiya f əaliyyətinin duyğu pozğunluqları daxil olmaqla kompleks xüsusiyy
ətlərə və xəstəliklərə təsir göstərəcəyini fərz edirdilər [62]. S alleli, DNT- d ə kodlaşan informasiyanın RNT-ə yazılmasının azalmasına səbəb olur, bel əliklə də gen ekspressiyasının aşağı səviyyəsinin nəticəsi olaraq serotoninin yenid ən udulmasının azalması müşahidə edilir [3]. Polimorfizm SLC6A4 genində transkripsiy anın başlanğıc saytının təxminən 1 kb yuxarı hissəsində yerləşir [44]. Qısa S allelində 14 təkrar mövcuddur, bu zaman serotonin transporter geni daha az transkripsiya olundu ğuna görə presinaptik membranda 16 dəfə t əkrarlanan uzun L alelinə nisbətən daha az mövcuddur. 5-HTT geninin 5- HTTLPR promotor lokusunda, h əm L-, həm də S-allellərin altıncı təkrarında olan t ək nukleotid SNP polimorfizmi (A/G) rs25531 aşkar edilmişdir. A-nın G ilə əvəz o lunması (A→G) nəticəsində L-allelinin transkripsiyasının qarşısının alması və onu qısa S-alleli səviyyəsinə endirməsi müəyyən olunmuşdur. L G L G , L
G S A , S A S A
genotipl əri aşağı ekspressiyanın olması ilə xarakterizə olunur [5]. Tədqiqatlarda yeni v
ə yüksək selektiv ligand [ 11 C] DASB istifad ə edilərək bu allellərin h əqiqətən in vivo serotonin daşıyıcısının ekspressiyasındakı fərqlər ilə əlaqəli olduğu bildirilmişdir [48]. 5HTTLPR polimorfik bölgəsinin insanın karsinoma və limfoblastoid hüceyr ələrində funksional əhəmiyyətə malik olduğuna dair bir sübu
t vardır, belə ki, L alleli S allelindən daha yüksək aktivlik göstərir [49]. In vivo t
ədqiqatlarda, L alleli trombositlərdə, ölmüş və canlı beyində HTT s əviyyəsinin yüksək olması ilə əlaqələndirilmişdir [45]. Baxmayaraq ki, bir çox t ədqiqatlarda 5-HTTLPR polimorfizmi funksional olaraq bi- allelik hesab edilmişdir, sonrakı tədqiqatlarda əlavə allellər də mü əyyən olunmuşdur. Delbruck və həmkarları Afrika mənşəli şəxslər arasında, lakin Qafqaz v ə ya Şərqi Asiyalılar arasında deyil, "yeni alelik variant"-ı (XL) t əyin etdilər. Yaponiyada edilən araşdırmada 18 və 20 təkrardan ibarət olan iki XL variant haqqında məlumat verilmişdir, digər tədqiqatda isə Yapon 28
nümun əsində 19 və 20 təkrarlı başqa allellər təsvir edilmişdir [62]. Nakamura və başqaları tərəfindən Yapon və qafqazlı subyektlər arasında 5-HTTLPR genotipinin daha ətraflı öyrənilməsi ilə, S və L alellərin müvafiq olaraq dörd və altı allelik varianta bölündüyü müəyyənləşdirilmiş, həmçinin yalnız Yapon nümun
əsində bir neçə digər variantların (15, 19, 20 və 22 təkrar) olması aşkar edilmişdir [60]. SNP t ədqiqatları aparıldıqdan sonra daha geniş texnologiyadan istifadə olunaraq, SERT genind ə DNT-nin daha böyük bloklar şəklində təkrarlandığı uzun DNT nukleot id ardıcıllığı təkrarlanması ilə əlaqəli (VNTR-Variable number Yüklə 1,34 Mb. Dostları ilə paylaş:
|