Leyla Alı qızı Mehdibəyli
Yüklə 1,34 Mb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- N-Asetil- serotonin
|
melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin) sintez edilir. Beyind
ə, serotonin biosintezi qan-beyin baryerini keç ən triptofanın miqdarından asılıdır. Serotoninin melatonin ə çevrilməsi prosesi deqradasiya yolu kimi qəbul edilməməlidir, çünki melatonin d ə bioloji fəal maddədir və oranizmin həyat fəaliyyəti üçün vacib əhəmiyyətə malikdir. Bu proses 2 mərhələni əhatə edir:
17
1. Serotonin-N-asetil transferaza fermenti vasit əsilə serotoninin amin qrupu sirk
ə turşusu qalığı ilə (asetil-K o A vasit əsilə) birləşir, nəticədə N-Asetil- serotonin əmələ gəlir. 2. Asetil-serotonin-O-metiltransferaza fermenti S-adenozil-metionin-d ən metil qrupunun ötürülm əsini kataliz edir və N-asetil-serotoninin OH qrupunun metill əşməsi baş verir, nəticədə melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin) əmələ gəlir [1].
Şəkil 1.4. Melatoninin sintezi 1.3. Serotoninin funksiya sı və fizioloji rolu Serotonin m ərkəzi sinir sisteminin (MSS) daxilində və xaricində bir sıra bioloji funksiyaların tənzimlənməsində iştirak edir. MSS-də 5-HT əhval-ruhiyyə, idrak, neyrogenezis v ə yaddaşın tənzimlənməsində, eyni zamanda, qavrayış, q əzəb, aqressiya, iştah, diqqət və s. də daxil olmaqla müxtəlif davranış və neyrofizioloji prosesl ərin idarə edilməsində iştirak edir. Serotonergik funksiyanın pozulması çoxsaylı psixoloji şərtlərlə, xüsusilə də depressiv xəstəliklərlə əlaqələndirilmişdir. Periferiyada 5-HT fibroblast hüceyrələrinin proliferasiyası və mitogenezind ə iştirak edir, eyni zamanda, qlükoza və lipid mübadiləsində iştirak ed ən orqanların fəaliyyətini tənzimləyərək metabolik homeostaza kömək edir [70]. Periferiyada 5-HT, əsasən, Tph-1 vasitəsilə mədə-bağırsaq traktında sintez edilir. B ağırsaq lümenindəki bakteriyalar EC hüceyrələri tərəfindən sintez edil
ən 5-HT miqdarına təsir edir. Kashyap və əməkdaşları, insanın bağırsaq 18
mikrobları tərəfindən sintez olunan asetat və butirat kimi qısa zəncirli yağ turşularının (SCFA), TpH1 mRNA ekspressiyasını və EC hüceyrələri tərəfindən 5-HT si
ntezini artırdıqları müəyyən olunmuşdur [73]. Periferik serotoninin əksəriyyəti (95%) trombosit dövriyyəsində, qalanı isə plazmada saxlanılır. 5-HT m ədə-bağırsaq traktında peristaltikanı stimullaşdırmaq üçün parakrin faktor kimi f əaliyyət göstərir, həmçinin qan damarının daralması və ya genişlənməsini, saya əzələ hipertrofiya və hiperplaziyasını stimullaşdırmaqla ürək-damar sisteminə də t əsir göstərir. Serotonin daşıyıcıları və reseptorları osteoblastlarda, osteositlərdə v ə osteoklastlarda da mövcuddur. Bu reseptorların aktivləşdirilməsinin sümük madd ələr mübadiləsinə təsir göstərməsi, sümükdə funksional serotonergik siqnal sisteminin olduğunu göstərir [30]. Faktiki olaraq, serotonin insanlarda bütün d avranış proseslərini idarə edir. Bu ta
pıntı təəccüblü görünə bilər, çünki, bir milyon mərkəzi sinir sistemi neyron
larının daha az miqdarı serotonin istehsalında iştirak edir və ümumi serotoninin əksəriyyəti mərkəzi sinir sistemindən kənarda tapılır [24]. Mərkəzi sinir sistemind ə serotonin demək olar ki, yalnız beyin kötüyünün orta xəttində yerl
əşən rafe nüvələrində yaranan neyronlarda istehsal olunur. Bu serotonin istehsal ed ən neyronlar insan beynindəki ən böyük və kompleks efferent sistemini t əşkil edir [11]. Hər bir serotonin reseptoru beynin bir çox bölgələrində ekspressiya edilir v ə ehtimal ki, bir çox davranış proseslərinin idarə edilməsinə d ə kömək edir. Məsələn, narahatlıq xüsusiyyəti başlıca olaraq 5-HT 1A v ə 5-HT 2C
resepto rları tərəfindən tənzimlənir [28,55], lakin 5-HT 2C reseptoru t əkcə narahatlıq deyil, həm də hərəkət, iştah və enerji balansını da tənzimləyir [25].
M
nisb ətən 5-HT-ni keçirməz olduğu və triptofan hidroksilaza fermentinin müxtəlif forma larının olması məlumatları ilə dəstəklənir. Son zamanlarda neyronal olmayan hüceyr ələrin TpH1-dən istifadə etməsinin müəyyənləşməsi və bir çox periferik toxumalarda 5-HT-nin fizioloji rolu haqqında tədqiqatların genişlənməsi 19
n əticəsində, TpH1 ilə sintez olunan periferik 5-HT sintezinin əlavə sahələrinin olması qeyd edilmişdir. Bunlara pankreatik β hüceyrələri, adipozitlər və osteoklastlar daxildir. Pankreatik β-hüceyrələri həm TpH1, həm də TpH2 ekspressiya etdiyin ə görə 5-HT sintez edə bilir və 5-HT, β-hüceyrəsində sekresiya qranullar ındakı insulinlə birgə saxlanılır. Həm reseptordan müstəqil bir şəkildə hərəkət edərək serotonilasiya adlanan bir proseslə, həm də reseptorlara bağlı mexanizmlər vasitəsilə hüceyrədaxili 5-HT, insulin sekresiyasına kömək ed ə bilər. β-hüceyrələri tərəfindən sintez edilən 5-HT-nin əhəmiyyəti, siçanlarda spesifik β-hüceyrələrində TpH1 məhvinin insulin sekresiyasının zəifləməsinə və qlükoza dözümünü n pozulmasına gətirib çıxarması ilə vurğulanır [73].
Serotonin qaraciy ərdə qlükozanın idarəsinə də təsir göstərir, lakin bu zaman bu t əsirlərə vasitəçilik edən 5-HT bağırsaqdan sintez edilir. Qaraciyərdə bağırsaq hüceyrələrindən yaranan 5-HT glukoneogenezi stimullaşdırır və hepatositl ər tərəfindən qlükoza alınmasını azaldır [73].
Beyin kötüyünd əki rafe neyronları tərəfindən sintez olunan serotonin, MSS-d
ə hərəkət edərək ventromedial hipotalamik nüvələrdəki neyronlarda 5- HT 2C reseptorlarını aktivləşdirərək sümük inkişafına kömək edir. Sümük iç ərisində artan simpatik ton, osteoblastın proliferasiyasını təşviq edərkən eyni zamanda, osteoklastların yayılmasının və diferensiyasiyasının qarşısını alır. Bu prosesin qism ən leptin tərəfindən modulyasiya edildiyi görünür. Adipozitlərdən sintez olunan leptin, 5-HT sintezini v ə rafe nüvələrində serotonergik neyronların h əyəcanını azaldır və bu səbəbdən mərkəzi serotonergik təsirlərin sümük kütl əsinin artması üzərindəki təsirlərinə mane olur. Bağırsaqda sintez edilən 5- HT, aşağı-sıxlıqlı lipoprotein reseptor (Lrp) ailəsinin üzvü olan Lrp5-in sümük form alaşmasına təsiri ilə əlaqədar olaraq, sümük metabolizminin mühüm t ənzimləyicisi ola bilər. Lrp5 gen ekspressiyasına təsir edən mutasiyalar n əticəsində gen funksiyasının artması və ya azalması, müvafiq olaraq sümük kütl əsi sindromu və ya osteoporoza səbəb olur. Lrp5 geni nokaut edilmiş 20
siçanlarda TpH1 ekspressiyası Lrp5 geninin olmaması ilə artmış və bu, öz növb
əsində, dövrədəki 5-HT səviyyəsinin artmasına və sümük sıxlığının azalm
asına gətirib çıxarmışdır [85]. Beləliklə, bağırsaqda sintez olunan 5-HT sümük formala şmasına mənfi təsir göstərir. 5-HT konsentrasiyalarının azalması v ə ya artması ilə, müvafiq olaraq sümük həcmində artım və azalma müşahidə edil mişdir.
Serotoninin yenid ən alınmasının selektiv inhibitorları (SSRI) depressiya, nar
ahatlıq və digər şəxsiyyət pozulmaları üçün müalicənin ilkin xəttidir. Onlar serotoninin yenid ən alınmasını inhibirə edərək sinaptik yarıqda hüceyrəxarici serotoninin s əviyyəsini artıran antidepressant formalarıdır. Bu proses SSRI və serotonin transporterin birl əşməsi ilə baş verir və serotoninin presinaptik neyrona yenid ən alınmasına maneə törədir. Bunun nəticəsi olaraq, daha çox serotonin sintez olunur [36]. 5-HT sistemind ə baş verən dəyişikliklər (genetik və ya ətraf mühit faktorları il ə əlaqəli), erkən postnatal inkişafda SİDS (sudden infant death syndrome), yaşlılarda neyrodegenerativ xəstəliklər (məsələn, demansiya) də daxil olmaqla h əyatın müxtəlif mərhələlərində baş verən ağır tənəffüs pozulmasına səbəb olur. Bütün bu x əstəliklərin əvvəlcədən genetik tənzimlənməsi vacib ola bilər və x əstəliyin başlanmasına və espressiyasına epigenetik təsir də ola bilər. Ancaq bu genetik v ə epigenetik amillər hələ də tam olaraq aydınlaşdırılmamışdır [37]. Serotonin m ərkəzi t ənəffüs
funksiyasının formalaşmasında v ə
yasında neyromodulyar rolundan başqa, tənəffüs ilə əlaqəli digər avtomatik prosesl ərdə də mühüm rol oynayır. Xüsusilə 5 HT-nin CO 2 /pH homeostazına nəzarəti böyük maraq kəsb edir. Beyin kökünə daxil olan arteriyalara yaxın olan 5-HT neyronları, arterial CO 2 -d
bil ər və bu səbəbdən də mərkəzi tənəffüs aparatının mühit dəyişikliklərinə uyğunlaşmasına kömək edə bilər. Eyni zamanda, siçanlarda lmx1b ve Pet-1 genl
ərinin nokaut edilməsi, beyindəki serotonergik neyronların tamamilə 21
silinm əsinə səbəb olaraq, CO 2 /pH t ənəffüs reaksiyalarını dəyişdirmişdir. Mü əyyən edilmişdir ki, transgen siçanlarda CO 2 /pH il
ə bağlı dəyişikliklər ontogenez za manı potensial olaraq meydana gələn kompensasiya mexanizmləri il ə bağlıdır və beləliklə, yalnız 5-HT-nin olmaması ilə əlaqəli ola bilməz [37]. Neyrodegenerativ x əstəliklər və demansiya idrak, davranış və duyğu çatışmazlığı ilə xarakterizə olunur. Bununla yanaşı, neyrodegenerativ x əstəliklərdə və demansiyada tənəffüs funksiyasının pozulmasının böyük bir problem olmasına baxmayaraq, tənəffüs çatışmazlığı yaddaş itkisinə nisbətən daha az diqq ət çəkir. [69]. Demansiya xəstələrinin biopsi nəticələri ilə dorzal rafe nüv
ələrində 5-HT neyronlarının normal sıxlıqda olması, ancaq beyin körpüsü və uzunsov beyind ə 5-HT 1A v ə 5-HT 2A res eptorlarının anormal sıxlıqda olması mü əyyən edilmişdir. Bəzi SERT inhibitorları və 5-HT reseptorlarını hədəf alan d ərmanlar neyrodegenerativ xəstəliklərdə test edilmişdir [52,61]. Buna baxmayaraq demansiyada dav ranış simptomlarının effektiv müalicəsi ilə bağlı heç bir yekun m əlumatlar qeyd edilmir və SERT inhibitorlarının yuxarı tənəffüs yolu funksiy asının pozulmasına təsirləri hələlik test edilmir [37]. Şizofreniya ilə əlaqələndirilən dörd əsas neyrotransmitter sistemi dopamin, serotonin, noradrenalin v ə qlütamat sistemləri mövcuddur. Şizofreniya ilə serotonergik sistem arasındakı əlaqə hipotezi, dopaminergik hipotezdən daha q ədimdir. 1950-ci illərdə təklif edilən bu hipotez, hallüsinogen olan dietilamid D- lizergik tu rşusunun (LSD) serotonin vasitəsilə təsir göstərməsinə əsaslanır. Bundan əlavə, Gaddum, Wolley və Shaw bir-birindən asılı olmayaraq, ruhi x əstəliklərin beyində yetərsiz serotonin fəaliyyəti ilə əlaqədar ola biləcəyini irəli sürmü şdür. Lakin 1962-ci ildə Wolley, sübutları hərtərəfli analiz edərək beyində serotonin s əviyyəsinin artması ilə, dəyişkən psixotik vəziyyətlərin daha da arta bil əcəyini irəli sürmüşdür. Metisergid və sinanserin kimi serotonin antaqonistləri şizofrenlərdə heç bir terapevtik təsirə malik deyil və hətta, psixotik simptomları artıra bilir. Bu ziddiyyətli nəticələrə görə, 1970-ci ilə qədər şizofreniyada 22
serotonin hipotezi, üstünlüyü h ələ də vacib olan dopamin hipotezinə buraxdı. Şizofreniya xəstələrinin biopsi müayinələrində beynin bəzi hissələrində serotoninin f ərqli konsentrasiyalarda olması, serotonergik neyronların müxtəlif strukturları və təsirlərinin olması, müxtəlif reseptor subtiplərinin olmasının mü əyyənləşdirilməsi, nəticələrin daha da mürəkkəbləşməsinə səbəb olmuşdur. Araşdırmalarda ən tez-tez təkrarlanan nəticələr, şizofreniya xəstələrində postsi
naptik serotonin reseptorlarında həssaslığın artması və buna bağlı olaraq serotoninin artmas ıdır [4].
1.4. Serotonergik sistemin xarakter istikası 1.4.1. 5HT neyronları Serotonergik sistemin t ərkibində olan neyronların hamısının eyni neyrotransmitteri sintez etm əsi baxımından vahid şəkildə xarakterizə olun
masına baxmayaraq, heterogenliyin mövcud olması və bunun da serotonin funksiyalarının müxtəlifliyinə səbəb ola biləcəyi aydın görünür. Belə ki, molekulyar, neyrokimy əvi, elektrofizioloji müxtəliflik, neyron populyasiyasının heterogenliyin ə görə serotoninin müəyyən bir funksional rolunu təyin etmək çətin olmuşdur. Məməlilərin beynində serotonin-yaradan neyronlar, arxa beyində kiçik, t əkamül cəhətdən qorunmuş quruluşda lokalizə olmasına və ümumi ne yronların nisbətən az miqdarının məsul olmasına baxmayaraq, faktiki olaraq beynin bütün hiss ələrini innervasiya edir və tənzimləyir. Buna görə də serotonergik sistemin motor n əzarət, iştah və qidalanma, cinsi davranış, əhval, emosiya, narahatlıq, möhkəmləndirmə, öyrənmə, yaddaş, ağrı, sosial davranış da daxil olmaqla bir çox əsas funksiyalarda iştirak etməsi təəccüblü deyildir [46]. Bundan əlavə, serotonin siqnalları depressiya, stress, narkomaniya, autizm, şizofreniya, aqressiya, hiperaktiv diqqətsizlik xəstəliyi və digər çoxsaylı ruhi və neyropsixiatrik x əstəliklərlə də əlaqələndirilir [21].
23
5HT ehtiva ed ən neyronlar beyin kökündə, xüsusilə B1-B9 kimi təyin olunan hüceyr
ələrin orta xətt qrupunda vizuallaşdırılmışdır. Bir qrup olaraq, bu 5HT ehtiva ed ən hüceyrə qrupları rafe nüvələri adlanır və beynin müxtəlif bölgələrini innervasiya edir. Rafe nüv ələri müvafiq olaraq qalxan və enən proyeksiyalar gönd
ərərək, rostral və kaudal hissələrə bölünür. Rafe nüvələrinin rostral hiss
əsi dorzal rafe nüvəsi (DR) və medial rafe nüvəsini (MR) ehtiva edir. Medial rafe nüv əsi, B5 və B8 qruplarından təşkil olunur. Bu, ümumi serotonergik populyasiyan ın 25%-ni əhatə edən, 5HT neyronlarının ikinci ən böyük qrupunu ehtiva edir. Ən böyük 5HT nüvəsi isə dorzal rafe nüvəsidir, hansı ki, B6 və B7 qruplarından təşkil olunub və beynin 5HT neyronlarının təxminən 50%-ni ehtiva edir. En ən proyeksiyalar göndərən kaudal rafe qrupu üç nüvədən ibarətdir: Yüklə 1,34 Mb. Dostları ilə paylaş:
|