Mitokondrial yağ asiDİ oksidasyon bozukluğU

G. UZUN ZİNCİRLİ 3-HİDROKSİASİL KoA DEHİDROJENAZ (LCHAD) ve ÜÇ İŞLEVLİ PROTEİN EKSİKLİĞİ
Mitokondrial üç işlevli protein (MTP) iç mitokondrial membranda bulunan bir enzim kompleksidir. MTP β ve α alt ünitelerinden oluşan heterotrimerik bir proteindir. LCHAD enzimi; uzun zincirli enoil KoA hidrataz ve β-ketotiolazla birlikte üç işlevli proteini oluşturur. Bu kompleksin iki bozukluğu vardır. Bazı hastalarda izole LCHAD eksikliği varken bazı hastalarda üç enzim aktivitesi de birlikte etkilenir. İzole LCHAD eksikliği MTP eksikliğinden daha sık görülür. LCHAD eksikliği en sık görülen ikinci yağ asidi oksidasyon bozukluğudur. En ağır klinik bulgularla seyreden yağ asidi oksidasyon bozukluklarından biridir. Çoğunlukla hastalar yaşamın ilk yıllarında akut hipoketotik, hipoglisemik ensefalopati tablosunda başvurur. Akut tablo ile başvuru hastaların % 78’inde bildirilmiştir⁵³. Karaciğer fonksiyon bozukluğu ve kardiyomiyopati sıklıkla eşlik eder, takip eden dönemde kronik özgül olmayan bulgular görülür⁵³. Hastalar geriye dönük sorgulandığında var olan başka patolojik bulgularının, özellikle de hipotoninin varlığı fark edilebilir. Hastalarda geniş bir yelpazede yayılım gösteren klinik heterojenite izlenir. Fibrozis ve hatta sirozla giden hepatomegali, fulminan karaciğer yetmezliği, hipertrofik veya dilate kardiyomiyopati, kardiyak aritmiler, rabdomiyoliz, sensori-motor nöropati ve pigmente retinopati hastalık seyrinde izlenebilir⁵⁴. Retinal pigment değişiklikleri ve periferal nöropatinin nedeni olarak LCHAD eksikliğinde biriken 3-hidroksi yağ asitlerinin toksik etkisi sorumlu tutulmaktadır⁵⁴. Spiekerkoetter ve ark. 27 hasta ile yaptığı çalışmada 5 hastada retinal pigmenter değişiklikler saptanmıştır⁵⁵. Az sayıda hasta erişkin dönemde egzersizle tetiklenen miyopati ve rabdomiyoliz ataklarıyla başvurur. Üç işlevli protein eksikliğinin ise iskelet kası miyopatisi ve kardiyomiyopatiyle daha sıkı ilişki içinde olduğu bilinmektedir⁵⁶. MTP eksikliği olan hastaların izlendiği çalışma sonucunda kaybedilen hastaların neredeyse tamamının esas olarak kalp kaynaklı komplikasyonlarla kaybedildiği bildirilmiştir⁴. Üç işlevli protein eksikliği ve LCHAD eksiklikleriyle beraber hipoparatiroidisi olan vakalar bildirilmiştir⁵⁷. E474Q mutasyonunun izole LCHAD eksikliğine neden olduğu bulunmuştur⁵⁸. Asilkarnitin profilinde 3-hidroksi asilkarnitinlerin artışı ve idrar organik asit analizinde 3-hidroksi dikarboksilik asit atılımı saptanır. Mortalite ve morbidite yüksek olsa da erken tanı ve diyet tedavisinin sıkı bir şekilde uygulanmasıyla hastalarda daha iyi klinik sonuçlar alınmaktadır. Uzun dönemde ortaya çıkan geri dönüşümsüz bulguların engellenebilmesi için uzun zincirli trigliseridlerin diyette kısıtlanması gereklidir. Bu nedenle, semptomatik olsun ya da olmasın, anne sütü alımı kesilerek MCT içeren formülalar ve esansiyel uzun zincirli yağ asitleri ile beslenme başlanmalıdır. Diyet düzenlenirken yağ alımı kısıtlanarak lipolizi engellemek için yüksek karbonhidrat içermesi sağlamalıdır. Total enerji alımının % 70’inin karbonhidrattan karşılanması % 20’sinin yağdan sağlanması amaçlanmalıdır. LCHAD eksikliği hastalarında total enerjinin% 15’inin MCT olarak verilmesi uzun zincirli asilkarnitin birikimini azaltabilir. Aritmojenik etkisi olan uzun zincirli asilkarnitin esterlerinin birikimine neden olabileceği için karnitin desteği tartışma konusudur. Fakat karnitin kullanmakta olan LCHAD eksikliği hastalarında karnitine bağlı ciddi yan etkiler görülmemiştir. Ester karnitinlerin artışı sonucu ikincil karnitin eksikliği görüldüğünden bu hastalara farmakolojik dozlarda karnitin desteği verilmesi eksikliği giderir, detoksifikasyon işinin devamını sağlar⁴³.