Mitokondrial yağ asiDİ oksidasyon bozukluğU

1. MİTOKONDRİAL YAĞ ASİDİ OKSİDASYONU
Organizmanın metabolik dengeyi sağlamakta kullandığı substratlar glukoz, yağ asitleri ve amino asitlerdir. Yağ asitlerinin yıkımını sağlayan esas yol mitokondrial yağ asidi β- oksidasyonudur¹⁴. Karaciğer, kalp ve iskelet kası gibi organlarda enerji gereksinimi yağ asidi oksidasyonu ile sağlanır. Mitokondride yağ asidi β-oksidasyonu olgun eritrositler hariç tüm hücrelerde gerçekleştirilir. Glukoz rezervinin tükendiği açlık durumunda yağ asitleri özellikle önem kazanır. Bu durumda, beyin hariç, çoğu dokuda enerji elde edilmesi için yağ asitleri kullanılır. Karaciğerde yağ asitleri keton cisimlerine dönüştürülür. Keton cisimleri beyin dahil tüm dokular tarafından enerji kaynağı olarak kullanılır.

Yağ asidi transport proteinleri (FATPs) plazma membranında integral transmembran proteinlerdir. FATPs uzun zincirli ve çok uzun zincirli yağ asitlerinin hücre içine alınmasını sağlar¹⁵. FATPs haricinde plazma membranı yağ asidi bağlayıcı proteinler (FABPpm) ile yağ asidi translokaz (FAT) yağ asitlerinin hücre içine alımında görev alır¹⁶. Serbest yağ asitleri mitokondri dış membranında bulunan ATP bağımlı asil-KoA sentetazlar aracılığıyla koenzim A esterlerine dönüştürülür.

Asil-KoA’nın mitokondri içine taşınması için karnitin döngüsü kullanılır. İlk olarak karnitin palmitoiltransferaz I (CPT I) asil-KoA’yı asilkarnitine dönüştürür. CPT I’in iki izoformu vardır. CPT IA karaciğer izoformu olarak adlandırılır, karaciğer dışında beyin, böbrek, akciğer, dalak, bağırsak, pankreas, overler ve fibroblastlarda da bulunur. CPT IB ise kas izoformu olarak adlandırılır, kalp kası, iskelet kası ve testislerde bulunur. Her iki enzim de dış mitokondrial membrandadır. Karnitin asilkarnitin translokaz ise asilkarnitinlerin serbest karnitin ile değiş tokuşunu sağlar, böylece asilkarnitinler mitokondri içine taşınmış olur. Asilkarnitin molekülü mitokondri içerisine girdikten sonra mitokondri iç membranında bulunan karnitin palmitoiltransferaz II (CPT II) enzimi aracılığıyla KoA esterlerine geri dönüştürülür¹⁷.

Yağ asitlerinin mitokondri içine girişi, buna bağlı olarak yağ asidi oksidasyonu CPT I aktivitesiyle düzenlenir. CPT I aktivitesi allosterik olarak hücre içi malonil-KoA konsantrasyonu tarafından belirlenir. Malonil-KoA düzeyi karbonhidrat ağırlıklı beslenme sonrası artar. Yüksek malonil-KoA düzeyleri CPT I aktivitesini inhibe ederek yağ asidi oksidasyonunu azaltır. Açlıkta ise malonil-KoA düzeyi azalır, CPT I aktivite olur, böylece yağ asitleri oksidasyonu artar. Malonil-KoA’nın CPT I üzerindeki inhibisyonunun kinetiği açlık durumunda yağ asitlerinin karaciğere yönlendirilmesini sağlayacak şekildedir.

Asil-KoA molekülleri mitokondriye girdikten sonra dört enzim reaksiyonu serisi olan β-oksidasyon ile asetil-KoA ünitelerine indirgenir. Yağ asidi oksidasyonu her seferinde asil-KoA’nın iki karboksi terminal karbon atomunun asetil-KoA olarak serbestleştiği bir döngüdür. İlk basamakta asil-KoA esteri dehidrojene edilerek trans-2-enoil-KoA elde edilir. Bu basamakta görev alan enzim asil-KoA dehidrojenazdır. Elektronlar flavin adenin dinükleotid (FADH₂) aracılığıyla elektron transfer flavoprotein (ETF) ve koenzim Q’ya aktarılır. Ardından çift bağın hidrasyonu ile L-3-hidroksi-asil-KoA oluşur. Bu reaksiyonda görev alan enzim ise enoil-KoA hidratazdır. Üçüncü basamakta L-3-hidroksi-asil-KoA dehidrojenasyon sonucu 3-keto-asil-KoA’ya dönüştürülür. L-3-hidroksi-asil-KoA dehidrojenaz enzimi üçüncü reaksiyonda görev alırken bu reaksiyonun kofaktörü olan NAD , nikotinamid adenin dinükleotide (NADH) indirgenir. NADH elektronları elektron transport zincirinin kompleks 1’ine aktarır. Son basamakta 3-keto-asil-KoA’dan tiolaz enzimiyle asetil-KoA ve iki karbonu eksilmiş asil-KoA elde edilir. Her bir oksidasyon siklusu sonucunda iki karbonu kısalmış asil-KoA, bir asetil-KoA, bir NADH ve bir FADH₂ elde edilmiş olur. Asil-KoA tekrar oksidasyona girerken asetil-KoA sitrik asid siklusuna girebilir; NADH ve FADH₂ ise elektronları elektron transport zincirine taşır.

Mitokondrial yağ asidi oksidasyonu sırasında uzun zincirden (C18) orta zincire (C12) kadar yağ asitlerinin oksidasyonunda görev alan enzimler mitokondri iç membranıyla ilişki içindedir. Bu enzimler çok uzun zincirli asil-KoA dehidrojenaz, uzun zincirli enoil-KoA dehidrataz (LHYD), uzun zincirli L-3-hidroksiasil-KoA dehidrojenaz (LCHAD) ve uzun zincirli 3-ketoasil-KoA tiolazdır (LKAT)¹⁸.

Orta ve kısa zincirli asil-KoA parçalarının oksidasyonunda rol oynayan enzimler mitokondri matriksinde yer alır. Bunların arasında uzun zincirli asil-KoA dehidrojenaz (LCAD), orta zincirli asil-KoA dehidrojenaz (MCAD), kısa zincirli asil-KoA dehidrojenaz (SCAD), kısa zincir hidrataz krotonaz olarak da adlandırılır, orta zincirli ve kısa zincirli 3-hidroksiasil-KoA dehidrojenaz, uzun ve kısa zincirli 3-ketoasil-KoA tiolazlar sıralanır.