Mühazirənin planı: Hüceyrə zədələnməsinin səbəbləri; Hüceyrə zədələnməsinin patogenetik mexanizmləri

йумурталыг фолликулларынын, кишилярдя ися простат вязинин вя тохумлуьун щцжейряляринин инволйусийасыны эюстярмяк олар. APOPTOZ

Hüceyrəölümünün genetik determinə olunmuş formasıapoptoz ad­la­nır. Apoptoz (yunanca “apo” – ayrı, “ptosis” – düşmək, yarpaqların tökül­mə­si) – xəzan mənasını verir. Apoptozun mexanizmləri dərin və mürək­kəb­dir. Apoptoz həm fizioloji, həm də patoloji hallarda baş verə bilər. Fizioloji hallarda apoptoz funksiyasını başa çatdırmış və orqanizm üçün əhəmiyyətini itirmiş hüceyrələrin eliminasiyasına xidmət edir. Pato­loji hallarda isə apoptoz orqanizm üçün potensial zərərli olan hücey­rələrin məhv olmasını təmin edir.

Nekroz və apoptoz zamanı inkişaf edən dəyişikliklər yayılmasına, genetik, biokimyəvi, morfoloji və klinik təzahürlərinə görə bir-birindən əsaslı surətdə fərqlənir. Nekrotik proseslər adətən membran keçiriciliyinin artması, hüceyrənin şişməsi, orqanellərin zədələnməsi ilə başlayır, daha sonra nüvədə baş verən patoloji dəyişikliklərlə davam edir. Nekroz zamanı zədələnmiş membrandan sitoplazmatik material, lizosomal fermentlər, bioloji fəal maddələr və s. hüceyrəarası sahəyə keçir. Nəticədə sağlam olan qonşu hüceyrələr də zədələnir və iltihab inkişaf edir. Beləliklə, nekroz toxuma sahəsinə, bəzən də bütöv bir orqana yayılır.

Apoptoz isə tək-tək hüceyrələrdə və ya hüceyrə qrupunda baş verir. Proses ilkin olaraq nüvədən başlayır. Endonukleazaların fəallaşması nəti­cəsində DNT fraqmentlərə parçalanır, xromatin kondensasiya olur, daha sonra nüvə kariopiknoza və karioreksisə uğrayır. Eyni zamanda digər proteazaların aktivləşməsi sitoskeletin zülallarında geridönməyən dəyişik­liklər törədir, sitoplazma qatılaşır, hüceyrələrarasıəlaqələr itir, hüceyrənin ölçüsü kiçilir. Hüceyrədə membranla əhatə olunmuş qovuqcuqlar əmələ gəlir, beləliklə də hüceyrə fraqmentlərə parçalanır. Bu fraqmentlərəapoptoz cisimcikləri deyilir. Bunların daxilində sitoplazmatik material və nüvə fraqmenti olur. Beləliklə, nekrozdan fərqli olaraq, hüceyrədaxili material hüceyrədənxaric mühitə yayılmır və iltihab inkişaf etmir.

Apoptozun molekulyar mexanizminin əsasında kaspazlar adlanan enzimlərin fəallaşması həlledici rol oynayır. Kaspazlar hüceyrə nukleazalarını aktivləşdirir, onlar isə DNT-ni, nukleoproteinləri və sito­skeletin proteinlərini parçalayır. Kaspazlar daxili və ya xarici siqnallar va­sitəsilə fəallaşır. Daxili siqnalların qəbulu mitoxondrial, xarici isəreseptor mexanizmi ilə reallaşır.

Hər iki mexanizmdə apoptozun başlanması (induksiyası) üçün apop­to­gen siqnal olmalıdır. Mitoxondrial mexanizmdə apoptogen siqnallar aşağıdakılar ola bilər: hüceyrənin proliferasi­ya­sı­nı tənzim edən böyümə amillərinin (IL-2, IL-3, IL-4, IFN-α, QM-CSF, eritropoetin və s.) ça­tış­mazlığı; ionlaşdırıcışüalanma və sərbəst radikallaşma proseslərinin təsiri nəticəsində DNT-nin zədələnməsi; zülalların qeyri-normal quruluş alması və s.

Sərbəst radikallar, şüalanma, toksinlərin təsirindən DNT-də yaranan zədələnmələr genomun sabitliyinə nəzarət edən p53 geninin fəallaşmasına səbəb olarsa, bu zaman hüceyrə sikli G₁ fazasında blokada olu­nur və DNT reparasiya sisteminin genləri aktivləşir. Reparasiya müm­kün olmadıqda p53 geni apoptoz genlərini (Bak, Bad, Bax) aktivləşdirib, apoptozun daxili mexanizmlə reallaşmasını təmin edir.

Məlumdur ki, endoplazmatik şəbəkənin ribosomlarında zülalların poli­peptid zəncirinin sintezindən sonra şaperonlar (chaperones) tərəfindən bu zülalların üçölçülü fəza quruluşu almasına ciddi nəzarət olunur. Bu pro­sesin nəzarətdən çıxması hüceyrədəüçüncülü quruluş səviyyəsi pozulmuş zülalların (misfolded proteins) toplanmasına və hüceyrənin daxili siqnal yo­lu ilə apoptoza məruz qalmasına səbəb olur. Orqanizm qocaldıqda, həm­çi­nin, bir çox irsi neyrodegenerativ xəstəliklər (Altsheymer xəstəliyi, Parkinson xəstəliyi, Hentinqton xoreyası) zamanı apoptozun məhz bu mexanizmi işə düşür.

Mitoxondrial yolla apoptozun başlanmasına sitoxrom-c-nin və digər pro-apoptoz proteinlərin mitoxondridən sitozola çıxması təkan verir. Sito­xrom-c-nin mitoxondridən azad olması Bcl-2 qrupuna (ailəsinə) məxsus olan proteinlərlə tənzim olunur. Bunlardan bəziləri pro-apoptoz (Bax, Bak, Bad, Bid), digərləri anti-apoptoz (Bcl-x, Bel-w, Mel-1 və s.) effektə ma­likdir. Onların əsas təsiri mitoxondrinin membranının keçiriciliyini də­yiş­məkdir. Yuxarıda sadaladığımız səbəblərdən pro-apoptoz və anti-apoptoz proteinlərinin disbalansı yaranır. Bax, Bad proteinləri aktivləşir (əksinə, Bcl-x sintezi məhdudlaşır) və mitoxondrinin membranında porinlə kompleks bir­ləşməəmələ gətirir.Bu zaman mitoxondrinin membran keçiriciliyi artır, nə­ti­cədə sitoxrom-c və digər pro-apoptoz proteinləri mitoxondridən xaricəçıxır. Mitoxondridən azad olmuş bu proteinlər sitozoldakı prokaspazları kas­paz­lara çevirərək fəallaşdırır. Kaspazların aktivləş­mə­sin­dən sonra baş verən dəyişikliklər apoptozun hər iki mexanizmindəeynidir.

Kaspazlar endonukleazaları və sitoskeletin proteazalarını fəallaşdırır, sonra onların təsirindən nüvədə DNT-nin fraqmentlərə parçalanması, sito­skeletin deqradasiyası başlayır. Hüceyrə membranla əhatə olunmuş xırda apoptoz cisimciklərinə parçalanaraq, faqositlər tərəfindən həzm olunur. Apoptoz cisimciklərinin üzərində faqositlər tərəfindən tanınan molekulyar marker – fosfatidilserin olur ki, bu makrofaqları cəlb edir.

Apoptozun digər mexanizmində apoptoz prosesini işə salan xarici siq­nal “ölüm reseptoru” vasitəsilə qəbul olunur, hüceyrənin genetik determinə olunmuşölüm mexanizmi işə düşür. Ölüm reseptorlarına TNF-r (tumor necrosis factor reseptor), Fas (CD95) aiddir.

Antigen və sitokinlərin təsirindən aktivləşmiş STL öz membranları səthində Fas liqandı ekspressiya edir. T-limfositin bu liqandı hüceyrə səthində Fas reseptoru ilə birləşdikdə apoptozun xarici re­septor mexanizmi fəaliyyətə başlayır. STL-lər ölüm reseptorlarından baş­qa, virusla yoluxmuş və ya onkogen daşıyan hücey­rələrdə spesifik antigeni tanıyıb, onunla birləşə bilir. Bu zaman STL-lər əvvəlcəperforin zülalı vasitəsilə hədəf hüceyrənin səthində trans­membran kanallarıəmələ gətirir, sonra isə STL-lərdən hədəf hüceyrəyə ifraz olunan qranzim proteazaları bi­lavasitə kaspazları fəallaşdırıb, apoptozu induksiya edir. Xarici mexa­nizm­lə işə düşən apoptoza misal olaraq autoreaktiv limfositlərin məhv olmasını göstərmək olar. Bu mexanizmin pozulması autoimmun xəstəliklərin inkişafına səbəb olur.

Apoptoz və nekroz arasında mütləq sərhəd qoymaq olmaz. Eyni zədə­ləyici amilin yüngül təsiri hüceyrənin apoptozuna, güclü təsiri isə nekro­zuna səbəb ola bilər. Ümumiyyətlə, nekroz enerji sərfi tələb etməyən, apoptoz isə enerji sərfi ilə gedən prosesdir.