Otakoidler Prof. Dr. Süleyman aydin farmakoloji Anabilim Dalı

Dağılımı:

• 
  enterik sistem, (APUD h.),
  
• 
  SSS (rafe)
  
• 
  Trombosit
  
• 
  (hayvanlarda mast h.)
  

Sentez ve yıkımı:

• Triptofan

• | (triptofan hidroksilaz)

• 5-hidroksitriptofan

• | (aromatik L-aminoasid dekarboksilaz)

• 5-hidroksitriptamin (serotonin; 5-HT)

• |

• . [ reseptörlere

• bağlanma ve etki ]

Sentez ve yıkımı

• Serotonin

• | ( MAOA ve MAOB )

• 5-hidroksiindolasetaldehid

• | aldehid dehidrogenaz

• 5-hidroksiindolasetikasid (5-HIAA)

• |

• (Renal atılım)

• 5-HT, dışarıdan hücreye alınır (uptake). Bazı ilaçlar bu ‘uptake’ işlemini engeller (kokain, imipramin ve benzeri TCA)

• Trombin trombositlerlern 5-HT salıverilmesine neden olur

• p-klorofenilalanin, triptofan hidroksilaz inhibe eder

• p-kloroamfetamin, serotonerjik nöron toksinidir.

• Oral serotonin, MAO etkinligi nedeniyle sistemik dolaşıma geçemez

• 5-HT, Kan beyin bariyerini geçemez, ama triptofan geçer!.

Farmakolojik etkileri

• 
  5-HT ilaç olarak kullanılmaz
  
• 
  KVS etkileri degiskendir:
  
  • 
    İskelet kas damarları hariç damarları büzer (cilt, mide barsak uterus, beyin umbilikal damarlar)
    
• 
  Damar büzücü etkide setonerjik 5-HT1, 5-HT2 etkisine ek olarak:
  
• 
  Alfa-adrenerjik reseptör aktivasyno
  
• 
  Ang.II, PGF2alfa, katekolamin etkilerinin amplifiye olması önemli
  
• 
  İnsan koroner arterinde dilatasyon, yuksek dozda hafif kasılma.
  
• 
  Kemoreseptör uyarımı ile refleks kan basıncı yükselmesi yapar.
  
• 
  Vazodilator etkiden NO sorumlu
  

• 
  Renal damarlar 5-HT.ye duyarlı. Nekroza kadar giden renal damar kasılması olur.. .. Antidiurez.
  
• 
  Umbilikal damar kasılması, düşük, bebek ölümü
  
• 
  Pulmoner damar kasılması: venler burada çok duyarlı.
  
• 
  İnsanda i.v. Uygulandıgında 3 fazlı cevap vardır.
  
  • 
    1. kısa bir düşme,
    
  • 
    2. kasılma
    
  • 
    3. uzun süren düşme
    
• 
  ( .Bezold-jarisch etkisi. )
  

• 
  İnsan mast hücresinde histamin.
  
• 
  Solunum sisteminde, solunum stimulasyonu (5-HT3)
  
• 
  Astımlılarda bronkokonstriksiyon
  
• 
  GIS, ince barsaklarda spasm, ishal.
  
• 
  Sıcan mide fundusu serotonin icin bioassay organı.
  

• 
  Emesis (CTZ)
  
  • 
    Antiemetik olarak 5-HT3 antagonistleri kullanılır. Bunlar:
    
  • 
    Ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron..
    
• 
  Adrenal medullayı stimule eder
  
• 
  Rezerpin tarafından depoları boşalır.
  

Reseptörleri

• 
  5-HT1..- 7
  
• 
  Reseptör grupları:
  
  • 
    5-HT1 grubu: (5-HT1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F) en buyuk grup.
    
  • 
    5-HT2 grubu:
    
  • 
    5-HT3 grubu: (Na+ geçiren iyon kanalı; depolarizasyon yapar)
    
  • 
    5-HT4 grubu:
    
  • 
    ( 5-HT6 ve 5-HT7 vardır)
    

5-HT fizyolojik önemi

• 
  Trombositler: trombosit agregasyon artışı, adhezyon artışı, vazokonstriksiyon (kanama durması..)
  
• 
  GIS: barsak peristaltizminde artış
  
• 
  Pankreas.
  
• 
  Pineal bez:
  
  • 
    5-hidroksitriptamin N-asetiltransferaz enzimi ile 5-HT’den melatonin oluşur.
    
  • 
    Karanlıkta melatonin sentezi artar.
    
  • 
    Melatonin, Uyku bozukluklarında, jet lag vakalarında tedavi şansı var.
    

Patolojik önemi

• Karsinoid tumorler: (krizler, flushing, subendokardial fibrosis, skleroderma )

• Migren

• Pulmoner emboliye baglı spazm

• Dumping sendromu

• Gebelik ile ilgili patolojik durumlar: erken dogum, ölü dogum, perinatal bebek ölümleri..

• 
  SSS hastalıkları:
  
  • 
    Depresyon
    
  • 
    İştah kontrolu (sinaptik aralıkta 5-HT miktarını artıranların ve uptake inhibitörlerinin iştah azaltıcı olarak kullanılması)
    
    • 
      Fenfluramin, deksfenfluramin
      
    • 
      Sibutramin
      
  • 
    Serotonin agonistleri iştah artırır (kilo)
    
    • 
      Pizotifen, siproheptadin
      
  • 
    Hipertiroidizm ve otism’de kan 5-HT düzeyi artar..
    

Terapötik amaçla kullanılan 5-HT agonist ve antagonistleri

• 
  4.1. Sumatriptan suksinat ve diger triptanlar
  
• 
  5-HT1B/D agonisti
  
  • 
    Akut migren nöbet tedavisinde ind.
    
  • 
    Tam agonist
    
  • 
    Oral biyoyararlanımı düşük, s.c. Uygulama.
    
  • 
    Triptanlar ; gebe, emziren ve koroner hastalara verilmez. Yaşlı ve hipertansiyonlulara önerilmez.
    

• 
  Yan etkileri:
  
  • 
    Agrı,
    
  • 
    baş ve gögüste sıkışma, ağırlık,
    
  • 
    kızarma/flushing,
    
  • 
    baş dönmesi,
    
  • 
    emesis,
    

Diger triptanlar

• 
  Zolmitriptan (intranazal spreyi var)
  
• 
  Eletriptan
  
• 
  Almotriptan
  
• 
  Fravotriptan
  
• 
  Naratriptan *
  
• 
  Rizotriptan *
  
  • 
    (*) sersemlik yapar, makine kullananlar dikkat etmeli
    

• 
  4.2. Pizotifen hidrojen maleat
  
  • 
    5-HT2 blokoru,
    
  • 
    Nonselektif, parsiyel agonist.
    
  • 
    Antiserotonerjik ve antihistaminik etkileri güçlü
    
  • 
    Zayıf antimuskarinik etkili
    
  • 
    Oral uyg., hepatik eliminasyon, yarılanma ömrü 1 gun
    
  • 
    Migren ve küme (cluster) başagrı profilaksi için kullanılır, akut nöbette kullanılmaz
    
  • 
    İştah artırır.
    
• 
  Yan etkiler:
  
  • 
    sedasyon,
    
  • 
    kramp,
    
  • 
    kas ağrsı,
    
  • 
    bulantı
    
  • 
    diare,
    
  • 
    ödem.
    
• 
  Anoreksia nervosa için kullanılabilir.
  

• 
  4.3. Siproheptadin.
  
  • 
    antiseronin (5-HT2 antagonisti); tam antagonist.
    
  • 
    antihistaminik ve sedatif etkili
    
  • 
    Antikolinerjik etkili
    
  • 
    Ca2+ kanal blokajı
    
  • 
    Kullanımı:
    
    • 
      mide karsinoidi,
      
    • 
      migren profilaksisi,
      
  • 
    Oral (1 mg)
    
  • 
    Yan etkileri:
    
    • 
      sedasyon, kilo alma, atropin benzeri etkiler
      

4.4. Metizerjid

• 4.4. Metizerjid

• * D-lizerjik asid dietilamid

• * ergot alkaloitlerin ergonovin (ergometrin) in semi.sentetik türevidir.

• * 5-HT1 ve 5-HT2 antagonisti

• * parsiyel agonist. tek başına serotonerjik, vazokonstriktor etkili.

• * ergot alkaloitleri gibi alfa-adrenerjik reseptorlere etki etmez.

• * kullanım: migren, karsinoid sendrom ( R2: )

• * (Tr.de yok) ( R1: )

4.5. Ketanserin

• 4.5. Ketanserin

• * 5-HT2 tam antagonisti

• * alfa1-adrenerjik reseptor antagonisti

• * antihipertansif etkili,

• * Reynauld sendromunda etkili

• * trombosit agregasyonunu inhibe eder.

• * oral, 2-3 kez, 20-4 mg / gün.

• 
  4.6. 5-HT3 Reseptör antagonistleri.
  
• 
  Antiemetik etkili (CTZ üzerine)
  
  • 
    Ondansetron,
    
  • 
    granisetron,
    
  • 
    tropisetron,
    
  • 
    Dolasetron
    
  • 
    Palonosetron
    

• 4.7. Buspiron

• * 5HT1A parsiyel agonisti.

• * dopaminerjik D2 reseptörler ile etkileşir.

• * ansiyolitik etkili

• 4.8. S.S.R.I

• * selektif olarak SSS.de serotonin uptake (içeri alım) inhibitörleri.

• * antidepresan etkili grup.

• * Fluoksetin.

• * Metaboliti norfluoksetin.

• * depresyonlu ve obsesif kompulsif hastalarda etkili.

• 
  * Sertralin

• * etkisi güçlü. Hepatik yıkılma ürüne N-sesmetilsertralin etkili ve yarımı ömrü uzun (100h.) gebe ve çocuklarda kullanılmamalı.

• (serotonin sendromu )

• * paroksetin

• * fluvoksamin

• * sitalopram ve essitalopram

• 4.9. S.S.N.R.I

Serotonin ve noradrenalin uptake inhibisyon yaparlar

 Antidepresan olarak kullanılırlar. Örnekleri:

• 
  Mirtazepin
  
• 
  Venlafaksin
  
• 
  Milnesipran
  
• 
  Duloksetin
  

Peptid Yapılı Otakoidler

• Angiotensinler

• * ‘renin-anjiotensin sistemi’(R.A.S) olarak bilinir.

• * renin keşfi, 1898, KVS’de önemi 1970’ler

• * anjiotensin yapan yerler:

• * 1.1 Hormonal R.A.S; sistemin dolaşımda anjiotensin

• * renal juxtaglomerular aparat ‘dan salgılanan renin etkisi altında anjiotensinojen’den anjiotensin I ve daha sonra ang-II, ang-III ve ang-IV oluşur.

• * 1.2. Doku R.A.S.: yerel oluşur. Oluştugu dokular:

• kardiyak, damar, renal, suprarenal, serebral, pankreas, testis, hipofiz, göz ve mast h.

• * 1.3. intraseluler R.A.S.: hucre icinde oluşur.

•