Esc guidelines

Recommendations Class

a

Level

b

Ref.

c

In patients with abdominal aortic

diameter of 25–29 mm, new 

ultrasound imaging should be 

considered 4 years later. 

IIa

B

367

Surveillance is indicated and safe in 

patients with AAA with a 

maximum diameter of <55 mm 

and slow (<10 mm/year) growth.

d

I

A

340,373

In patients with small (30–55 mm) 

AAAs, the following time interval 

for imaging should be considered:

d

•

every 3 years for AAA 

of 30–39 mm 

diameter.

•

every 2 years for AAA 

of 40–44 mm 

diameter.

•

every year for AAA 

>45 mm

e

diameter.

IIa

B

365

Smoking cessation is

recommended to slow growth of

the AAA.

I

B

351

IIb

B

355,345

AAA repair is indicated if:

•

AAA diameter exceeds 

55 mm.

f

•

Aneurysm growth 

exceeds 10 mm/year.

I

B

373,363

If a large aneurysm is anatomically 

suitable for EVAR, either open or 

endovascular aortic repair is 

recommended in patients with 

acceptable surgical risk.

I

A

397,398

If a large aneurysm is anatomically 

unsuitable for EVAR, open aortic 

repair is recommended.

I

C

In patients with asymptomatic 

AAA who are unfit for open 

repair, EVAR, along with best 

medical treatment, may be 

considered.

g

IIb

B

388,399

To reduce aortic complications in

patients with small AAAs, the use

of statins and ACE-inhibitors may

be considered.

a

Class of recommendation.

b

Level of evidence.

c

Reference(s) supporting recommendations.

d

With ,1% risk of rupture between two AAA imaging assessments.

e

This interval maybe shortened in women or in the case of rapid growth between

previous assessments.

f

Individual decision for operative aneurysm correction should also be influenced by

the patient’s gender. At a given size, AAAs in women are up to four times as likely to

rupture under surveillance, thus aortic repair can be discussed at a lower threshold

of probably 50 mm. The patient’s life expectancy should also be considered prior to

decision for intervention.

g

Since only aneurysm-related and not all-cause mortality is improved, informed

patient choice is to be taken into account.

AAA ¼ abdominal aortic aneurysm; ACE ¼ angiotensin-converting enzyme;

EVAR ¼ endovascular aortic repair.

7.2.7.2 Diagnostic work-up

In the presence of free, ruptured AAA, massive periaortic bleeding

involving the perirenal or pararenal spaces, as well as free fluid in

the peritoneal space, allows for a straightforward diagnosis even

with ultrasound. Computed tomography is the imaging method of

choice in the evaluation of patients with suspected contained- or con-

tained rupture of an AAA. Signs suggesting this condition include a

large aneurysm sac, increase of aneurysm size, a thrombus and high-

attenuation crescent sign, focal discontinuity in circumferential wall

calcification, and the ‘draped aortic sign’.

400

This term refers to the

combination of an indistinct posterior aortic wall, which lies in

close proximity to the adjacent vertebral body, often with loss of

the normal fat plane. It may indicate aortic wall insufficiency and con-

tained leak, even in the absence of retroperitoneal bleeding.

401

7.2.7.3 Treatment

The preferred treatment strategy for ruptured AAA is currently

being investigated in a number of clinical trials.

402

The recently pub-

lished results from the Amsterdam Acute Aneurysm (AJAX) trial

showed no significant difference in the combined endpoint of

death and severe complication at 30 days, between EVAR and open

repair (42 vs. 47%, respectively; absolute risk reduction 5.4%; 95%

CI – 13 – 23%).

403

Very recent results from the largest study—the Im-

mediate Management of the Patient with Rupture: Open Vs. Endovas-

cular repair trial—yielded similar 30-day mortality results of an

endovascular-first strategy and the conventional treatment of imme-

diate repair (35.4 vs. 37.4%, respectively; OR 0.92; 95% CI 0.66 – 1.28;

P ¼ 0.62). All patients with an endovascular-first strategy were sent

for immediate CT scan to determine their anatomical suitability for

endovascular repair. Suitable patients underwent immediate endo-

vascular repair and the remainder open repair.

404

Regarding the patient’s gender, for untreated aneurysms the risk of

rupture is almost four times as great in women than in men for similar

aortic aneurysm diameters. Compared with men, women are

exposed to higher periprocedural mortality in elective open and endo-

vascular aneurysm repair.

405

The same is true for emergency open

repair of ruptured AAA.

406

Conversely, a recent systematic analysis

did not show a statistically significant increase in risk for mortality in

women presenting with ruptured AAA undergoing endovascular

repair.

407

This is supported by the results from the IMPROVE trial,

which suggest that women in particular may benefit from an endovascu-

lar strategy.

396

7.2.8 Long-term prognosis and follow-up of aortic

aneurysm repair

Most patients require a convalescence period of up to 3 months after

open AAA repair, after which quality-of-life scores are similar for endo-

vascular and open AAA repair, and even slightly better for open repair

at 1 year.

408

Open AAA repair is regarded as durable and late, graft-

related complications are unusual. Conrad et al. reported a graft-related

complication rate of 5.4% at 10 years, while Hallett et al. quoted a rate

of 9.4% at an average follow-up of 5.8 years.

409

,

410

The most common

complications were anastomotic pseudoaneurysm and graft limb

thromboses; graft infection, however, occurs in less than 1%.

Secondary aortic ruptures after open repair are extremely rare;

none were reported during long-term follow-up in the EVAR-1

trial.

388

Conversely, ruptures after EVAR have been described in

many reports and carry a high risk of mortality. These secondary

sac ruptures, occurring at a rate of 0.7 per 100 patient-years, were

further investigated in the EVAR-1 and EVAR-2 cohorts and were

likely to have caused the observed convergence over time, in

ESC Guidelines

2909

aneurysm-related mortality, between open repair and EVAR.

411

Some specific ‘cluster’ factors, such as Type 1, Type 2, and Type 3

endoleaks, all with sac expansion, kinking, or migration, were asso-

ciated with late sac ruptures.

411

There is some evidence that oral anticoagulation may negatively

impact on EVAR outcome due to a higher risk of all types of endo-

leaks, including persistent Type II, and a loss of endograft sealing. Con-

sequently, close surveillance of EVAR patients on long-term

anticoagulation is advised.

412

,

413

Recommendations on management of patients with

symptomatic abdominal aortic aneurysm

Recommendations Class

a

Level

b

Ref.

c

In patients with suspected rupture 

of AAA, immediate abdominal 

ultrasound or CT is recommended.

I

C

In case of ruptured AAA,

emergency repair is indicated. 

I

C

In case of symptomatic but non-

ruptured AAA, urgent repair is 

indicated.

I

C

In case of symptomatic AAA

anatomically suitable for EVAR, 

either open or endovascular aortic 

repair is recommended.

d

I

A

403

a

Class of recommendation.

b

Level of evidence.

c

Reference(s) supporting recommendations.

d

Depending on the expertise of the interventional team and patient’s level of risk.

AAA ¼ abdominal aortic aneurysm; CT ¼ computed tomography;

EVAR ¼ endovascular aortic repair.

8 Genetic diseases affecting

the aorta

Genetic diseases affecting the aorta are broadly split into two cat-

egories: syndromic and non-syndromic, both essentially displaying

autosomal dominant transmission. In the past decade, novel under-

lying gene defects have been discovered in both categories, leading

to the constitution of homogeneous molecular groups of thoracic

aortic aneurysms and dissection (TAAD). Extensive clinical and

imaging studies readily found involvement of the arterial vasculature

that was more extensive than just the thoracic aorta. Also, unreport-

ed specific alterations were revealed, some shared between the

various molecular entities. Finally, large clinical variability is observed

within families carrying an identical gene mutation and instances of in-

complete penetrance (a ‘skipped generation’) are observed. Both

categories and chromosomal or molecular entities of inherited

TAAD, as well as non-inherited TAAD, display cystic medial necrosis,

thus excluding the use of pathology for making a precise diagnosis.

8.1 Chromosomal and inherited

syndromic thoracic aortic aneurysms

and dissection

8.1.1 Turner syndrome

Turner syndrome (TS) is essentially caused by partial or complete

monosomy of the X chromosome (karyotype 45X0). Diagnosis is

based on clinical findings and cytogenetic analyses. Affected women

display short stature, various congenital cardiac defects, aortic abnor-

malities, and metabolic and hormonal alterations leading to obesity,

impaired glucose tolerance, hyperlipidaemia, and ovarian failure.

Hypertension and brachiofemoral delay are due to coarctation of

the aorta, found in 12% of women with TS, usually identified in child-

hood. Bicuspid aortic valve is found in 30% of patients.

414

Approxi-

mately 75% of individuals with TS have an abnormal cardiovascular

anatomy.

415

,

416

A generalized dilation of major vessels is observed,

notably the aorta, the brachial, and carotid arteries. Elongation of the

transverse arch and aortic dilation are respectively observed in 30%

and 33% of cases, the latter typically located at the root of the ascend-

ing aorta. Determination of aortic diameter in adults with TS is,

however, difficult in the absence of adequate sex- and age-matched

controls of similar body size. The incidence of AD in women with

TS is 100 times as great as for women in general, occurring in the

third and fourth decades of life.

416

The management of adult women

with TS associates imaging (echocardiogram and thoracic MRI) with

cardiovascular risk assessment. Follow-up will be related to risk cat-

egories (absence or number of standard vascular cardiovascular

risk factors) with TTE every 3– 5 years for low risk, thoracic MRI

every 3– 5 years for moderate risk, and referral to a cardiologist with

1 –2-yearly thoracic MRI for high-risk patients.

414

The genetic basis

of the disease is still unclear in terms of related cardiovascular and

metabolic phenotypes, while short stature has been associated with

haploinsufficiency for the SHOX gene.

417

8.1.2 Marfan syndrome

Marfan syndrome is the most frequent heritable connective tissue

disorder. Transmitted as an autosomal dominant disease, Marfan

syndrome is essentially associated with mutations in the FBN1 gene

that encodes fibrillin-1, the major component of isolated or elastin-

associated microfibrils.

418

In a fibrillin-deficient mouse model of

Marfan syndrome, enhanced transforming growth factor (TGF)-

beta signalling was identified and inhibition of TGF-beta with a neu-

tralizing antibody or with angiotensin-II Type-1 receptor blockers

was shown to reverse vascular complications.

419

This result was im-

portant, since it provided the first new therapeutic option in over

20 years—since the initial report by Shores et al. of the effectiveness

of beta-blockade in slowing the rate of aortic dilation, which led to the

widespread use of this treatment in Marfan syndrome.

98

Several

RCTs testing sartans are under way using various Marfan syndrome

populations (children and young adults, or adults) and designs (aten-

olol vs. losartan or losartan vs. placebo on top of optimal

therapy).

420

–

422

The results of the two earliest trials (in 20 paediat-

ric/adolescent patients

423

and in 233 adults

96

) show that losartan

is effective in reducing the rate of dilation of the aortic root. The

results from the other trials are expected in 2014.

Marfan syndrome has already been addressed and recommenda-

tions can be found in the Guidelines on the management of

grown-up congenital heart disease.

424

8.1.3 Ehlers-Danlos syndrome Type IV or vascular type

Ehlers-Danlos syndrome Type IV (EDSIV) is a rare, autosomal, dom-

inant connective tissue disorder caused by mutations in the COL3A1

gene coding for Type III procollagen. Diagnosis is based on clinical

signs, non-invasive imaging, and the identification of a mutation in

the COL3A1 gene. The clinical features of EDSIV are thin, translucent

ESC Guidelines

2910

skin, extensive bruising, characteristic facial appearance (notably a

pinched and thin nose, thin lips, prominent ears, hollow cheeks, and

tightness of skin over the face), and premature ageing of the skin. Indi-

viduals with EDSIV have significantly shortened life spans (50% mortal-

ity rate by 48 years) due to the spontaneous rupture of visceral organs

(colon, uterus) and blood vessels;

425

it affects the entire vascular

system and the heart. Fusiform aneurysms are reported. Vascular com-

plications have a tendency to affect arteries of large and medium dia-

meters. The disease frequently involves the thoracic and abdominal

aorta, the renal, mesenteric, iliac, and femoral arteries, as well as the

vertebral and carotid arteries (extra- and intra-cranial).

426

Arteries

can dissect without previous dilation and are thus unpredictable.

One open randomised trial on 53 affected patients showed a 64%

risk reduction of rupture or dissection over 4 years.

427

Non-invasive

imaging is the preferred approach for evaluating vascular alterations;

surgery is only contemplated in potentially fatal complications, since

the fragility of tissue, haemorrhagic tendency, and poor wound

healing confer an added surgical risk. Prolonged post-operative moni-

toring is required.

428

There are no data to set a threshold diameter

for intervention in cases of TAA, and the decision should be based

on case by case, multidisciplinary discussion.

8.1.4 Loeys-Dietz syndrome

First described in 2005, Loeys-Dietz syndrome (LDS) is an autosomal

dominant aortic aneurysm syndrome combining the triad of arterial

tortuosity and aneurysms throughout the arterial tree, hypertelorism,

and bifid uvula, as well as features shared with Marfan syndrome.

320

,

429

In some forms, LDS shows a strong overlap with EDSIV. Loeys-Dietz

syndrome is associated with mutations in either of the genes encoding

the Type I or Type II TGF-beta receptors (TGFBR1 or TGFBR2). Since

arterial tortuosity is diagnosed on qualitative observations, a vertebral

tortuosity index—measured on a volume-rendered angiogram

obtained by thoracic contrast-enhanced MRI—was proposed by

Morris et al.

430

and was shown to be a reproducible marker of

adverse cardiovascular outcomes, not only in LDS but also in other

connective tissue disorders where arterial tortuosity is less frequently

observed (notably Marfan syndrome and EDS).

Extreme clinical severity is more readily observed in children with

prominent craniofacial features (cleft palate, craniosynostosis, retro-

gnathia, exotropia and proptosis) associated with a more severe

aortic disease. Observation, in both children and adults, of a wide-

spread and aggressive arteriopathy led to the recommendation of

early operative intervention at ascending aortic diameters of

≥42 mm.

320

Aggressive surgical management of the aneurysms in

patients with LDS is achieved with few complications in the

absence of tissue fragility.

320

,

431

However a definite threshold diam-

eter for intervention in cases of TAA cannot be still proposed and the

matter requires further investigation. Notably, mutations in the

TGFBR2 gene are also found in patients with a Marfan phenotype,

who do not display the altered craniofacial features or the wide-

spread and aggressive arteriopathy reported in LDS.

432

In contrast

to initial studies, which reported dismal clinical outcomes for patients

with LDS with TGFBR2 mutations, outcomes appeared similar to

those of patients with an FBN1 mutation once the diagnosis was

made and medical care given. Conversely, the spontaneous evolution

of affected patients who were not medically followed up illustrated

the severe prognosis in the absence of care. Patient management is

tailored according to extensive vascular imaging at baseline and

family history of vascular events.

8.1.5 Arterial tortuosity syndrome

Characterized by arterial tortuosity, elongation, stenosis, and aneur-

ysm of the large- and middle-sized arteries, arterial tortuosity syn-

drome (ATS) is a very rare autosomal recessive disease. Focal

stenoses of the pulmonary arteries and aorta can also be found.

Patients display altered facial features (elongated face, blepharophi-

mosis and down-slanting palpebral fissures, a beaked nose, a highly

arched palate, and micrognathia) and various signs of a more general-

ized connective tissue disorder of skin (soft, hyperextensible skin)

and skeleton (arachnodactyly, chest deformity, joint laxity, and con-

tractures) overlapping those found in Marfan syndrome. The progno-

sis was first reported to be poor with mortality rates up to 40%

before the age of 5 years.

433

A more recent study in families of

mostly European origin reported on adult patients, with less-

frequent aneurysms and a less-severe vascular phenotype.

434

Initially

reported in families from Italy, Morocco, and the Middle East, ATS is

associated with mutations in the SLC2A10 gene that encodes the fa-

cilitative glucose transporter GLUT10.

435

Management of patients

requires a baseline whole-body vascular imaging, and follow-up

should be individually tailored, based on the rate of enlargement of

vascular diameters and the family history.

8.1.6 Aneurysms-osteoarthritis syndrome

Aneurysms-osteoarthritis syndrome (AOS) is a new syndromic

TAAD that accounts for approximately 2% of familial TAAD.

426

This autosomal dominant condition combines early-onset joint ab-

normalities (including osteoarthritis and osteochondritis dissecans)

and aortic aneurysms and dissections. Tortuosity, aneurysms, and

dissections are reported throughout the arterial tree.

436

,

437

Mild

craniofacial-, skin-, and skeletal features may also be found, overlap-

ping with Marfan syndrome and LDS.

437

The disease is associated

with mutations in the SMAD3 gene, which encodes an intracellular ef-

fector of TGF-beta signalling.

438

Diagnosis is based on clinical features

and the identification of a mutation in the SMAD3 gene. There is no

current consensus on management. Beta-blockade may be beneficial

in AOS, since it displays identical aortic alterations to those observed

in Marfan syndrome and Loeys-Dietz syndrome, for which this treat-

ment is efficient.

436

However, since only limited data are available on

the rate of growth of aneurysm, some authors suggest applying the

aggressive surgical management recommended for LDS.

439

8.1.7 Non-syndromic familial thoracic aortic aneurysms

and dissection

Most patients with TAAD do not have a known genetic syndrome.

In these patients, familial aggregation with an affected first-degree

relative is found in up to 19% of cases. These non-syndromic forms

of TAAD (nsTAAD) may be associated with BAV and/or persistent

ductus arteriosus,

440

and display typical cystic medial necrosis on patho-

logical examination

441

Non-syndromic TAAD presents an autosomal

dominant transmission with great clinical variability (notably in

women) and decreased penetrance.

442

Mutations in genes known to

be involved in syndromic forms of TAAD (FBN1, TGFBR1, and

TGFBR2) are rarely found in families and sporadic patients with

ESC Guidelines

2911

nsTAAD.

432

,

443

The effects of mutations in the following new nsTAAD

genes have been identified as follows:

† Mutations in MYH11 (encoding a myosin heavy chain produced in

smooth muscle cell [SMC]) associate TAAD and patent ductus

arteriosus.

444

† Mutations in ACTA2 (encoding the SMC-specific alpha-actin) are

found in patients with TAAD also presenting with coronary

artery disease, stroke, and Moyamoya disease.

445

† Mutations in MYLK (encoding myosin light chain kinase) lead to AD

with little to no aortic enlargement.

446

† Mutations in TGFB2 (encoding TGF-beta Type 2) result in TAAD with

some overlap with Marfan syndrome for skin and skeletal features.

446

† Mutations in PRKG1 (encoding PKG I, a Type I cGMP-dependent

protein kinase that controls SMC relaxation) result in aortic an-

eurysm and acute ADs at relatively young ages.

447

All of these new molecular entities of nsTAAD and the known gene

defects of the syndromic forms now provide a more comprehensive

picture of the initiating events of TAAD, with either a connective

tissue defect or decreased TGF-beta signalling or altered SMC contract-

ile function. Clinically, these molecular forms display strong overlap and

a continuum of gravity of the aortic disease, as well as a more general-

ized arteriopathy than was previously known. Few data are yet available

on the natural history of the new molecular entities of nsTAAD. Diag-

nosis relies first on exclusion of known genetic syndromes, followed by

genetic counselling and investigation of first-degree relatives. Current

management strategies combine widespread imaging at baseline and

follow-up, according to family history of vascular events.

Recommendations on genetic testing in aortic diseases