Pomen hitrega ukrepanja za upešno zdravljenje možganske kapi viktor Švigelj1

Epidemiologija

Med bolniki, ki so utrpeli možgansko kap, je 10-20 % bolnikov z ZMK (49, 50) in incidenca s starostjo narašča (49, 51) in je pogostejša pri moških, starejših od 55 let (51, 52), še posebno pri črncih in Japoncih (2-krat pogostejša kot pri belcih) (49, 53, 54). Od 37000 Američanov, ki so leta 1997 utrpeli ZMK, je umrlo v prvem mesecu 35-57 % bolnikov, polovico v prvih 2 dneh (31, 55, 56). V Republiki Sloveniji je incidenca ZMK po podatkih Inštituta za varovanje zdravja Republike Slovenije (za leto 2001) okoli 11 % (brez subarahnoidne krvavitve (SAH)) oz. skupaj s SAH okoli 19 % in se v letih 1997-2001 ni bistveno spreminjala (slika 2).

Klinična slika

Nastop ZMK je nenaden in sicer ugotovimo fokalne nevrološke znake, ki hitro napredujejo v nekaj minutah ali urah in jih spremlja glavobol, navzeja, bruhanje, zožanje zavesti in običajno poivšan krvni tlak. V Harvardskem registru možganske kapi in Registru možganske kapi Michael Reese najdemo podatek, da pri 51-63 % bolnikov z ZMK nastopi napredovanje bolezni postopno, medtem ko pri 34-38 % bolnikov z ZMK ugotovimo povsem razvite znake že ob samem nastopu krvavitve. Za primerjavo pa ugotovimo postopno napredovanje znakov le pri 5-20 % bolnikov z ishemično možgansko kapjo (IMK) in pri 14-18 % bolnikov s SAH (57). Zgodnje napredovanje nevroloških znakov pri večini bolnikov z ZMK je najpogosteje zaradi napredovanja krvavitve in povečanja hematoma v prvih nekaj urah po nastopu simptomov (44). Bolniki z ZMK se redko zbudijo s simptomi, ki kažejo na krvavitev (15 %) in zgodnja izguba zavesti je pri okoli 50 %, kar je redek znak pri bolnikih z IMK (57). Glavobol je znak pri okoli 40 % bolnikov, za razliko pri bolnikih z IMK le pri 17 % (58). Bruhanje je pomemben znak, še posebno če je hematom v možganskih poloblah in po podatkih Harvardskega registra možganske kapi (57) kar skoraj 50 % bolnikov ob dogodku bruha, za razliko od bolnikov z IMK (2 %) v karotidnem povirju in SAH (45 %). Pri več kot 90 % bolnikov z ZMK ugotovimo povišan krvni tlak, redko je začetek z epileptičnim napadom.
Kljub razlikam ob nastopu in poteku bolezni, pa klinično pogosto ne moremo ločiti krvavitve in ishemije (59) in je potrebna slikovna diagnostika (računalniška tomografija ali magnetnoresonančna tomografija), s katero lahko jasno ločimo krvavitev od ishemije in ugotovimo mesto ter velikost okvare. Angiografska preiskava pri iskanju vzroka krvavitve nima velike diagnostične vrednosti pri bolnikih, ki so starejši od 45 let in imajo povišan krvni tlak ter krvavitev lokalizirano v področju ali putamna, talamusa oz. zadnje kotanje (60).

Hemostatsko zdravljenje pri znotrajmožganski krvavitvi

Za razliko od napredkov pri akutnem zdravljenju IMK in SAH, učinkovite terapije ZMK ni in primarno zdravljenje je simptomatsko in izhod zdravljenja ponavadi slab. Simptomatsko akutno zdravljenje je ponavadi usmerjeno v zniževanje krvnega tlaka in predpisovanje ozmotskih diuretikov, vendar pa je učinek teh ukrepov vprašljiv (43, 61). Tudi klinične študije, pri katerih so proučevali učinek deksametazona (62, 63) in glicerola (64), niso potrdile učinkovitosti. Tudi učinkovitost kirurškega zdravljenja je še vedno vprašljiva (65). Nedavne študije so sicer prikazale obetavne rezultate s pomočjo računalniške tomografije vodene stereotaktične trombolize in aspiracije strdka pri majhnih, globoko v možganih ležečih hematomih (66) ter potencialno učinkovito intraventrikularno trombolitično zdravljenje (67, 68), vendar pa zanesljiva učinkovitost še ni potrjena.
V zadnjih letih so študije usmerjene tudi v proučevanje ocene zgodnjega povečevanja hematoma kot pomemben dejavnik za poslabšanje nevrološke klinične slike. Zgodnje naraščanje velikosti vidimo v 18-38 % bolnikov z ZMK (znotraj 3 ur po nastanku krvavitve) in študije so potrdile visoko korelacijo s poslabšanjem klinične slike (44-47, 69, 70) (slika 5).

V edini prospektivni študiji so Brott in sod. ugotovili pri 103 bolnikih na računalniški tomografiji pomembno večji volumen parenhimske krvavitve (> 33 %) pri 26 % bolnikov z ZMK, ko so ponovili računalniško tomografijo eno uro kasneje, ter pri naslednjih 12 % bolnikov pa med 1- in 20-urnim slikanjem z računalniško tomografijo (skupaj pri 38 % bolnikov znotraj 3 ur po nastopu ZMK). Poslabšanje klinične slike je koreliralo s povečanjem hematoma, vidnega na računalniški tomografiji in je bila ocenjena z Glasgowsko lestvico za nezavest in lestvico za klinično oceno možganske kapi (National Institutes of Health Stroke Scale score).

Slika 5. Znotrajmožganska krvavitev pri 50-letnem bolniku z nezdravljeno arterijsko hipertenzijo pol ure po nastopu simptomov in znakov krvavitve (A) in 6 ur kasneje, ob poslabšanju klinične slike (B).

V retrospektivnih študijah je tudi ugotovljeno ta je povečanje volumna hematoma pri bolnikih z ZMK relativno pogosto znotraj prvih 6 ur po nastopu krvavitve in precej redkejše kasneje (45, 69, 70). Kazui in sod. so prikazali (47, 70) tudi klinično poslabšanje v 66 % v primerjavi s 14 % kot tudi povečano smrtnost (29 % v primerjavi s 3 %) pri bolnikih z ZMK, pri katerih so ugotovili povečanje volumna hematoma napram bolnikom z ZMK, pri katerih tega povečanja ni bilo. Nadaljnji dokazi, da nastopi lahko povečanje volumna hematoma, so bili prikazani tudi z angiografskimi študijami, ki so prikazale ekstravazacijo kontrasta v hematom (71-73). V študiji, kjer so znotraj prvih 7 ur po nastopu ZMK operativno odstranili hematom, so zaključili, da je najpogostejši vzrok za slab izhod zdravljenja ponovno akumulacija hematoma (74).

Patofiziologija in patogeneza zgodnjega povečanja volumna hematoma je slabo poznana, tudi ustreznega živalskega modela ni, ki bi lahko ponazoril to dinamično dogajanje. Edina razumna razlaga trenutno bi lahko bila, da volumen hematoma narašča zaradi vztrajajoče ali ponovne krvavitve na enem mestu raztrgane arterije ali arteriole. Lahko pa nastane povečanje volumna hematoma tudi zaradi sekundarne krvavitve v okolnje tkivo ob strdku (v t.i. nizkopretočnem območju) ali pa zaradi krvavitve iz več mest oz. več lentikulostriatnih arterij, kar je bilo dokazano z angiografijo (70, 75-81). Te klinične študije kažejo, da je lahko zgodnje naraščanje volumna hematoma v določenem obsegu tudi posledica krvavitve v penumbro v neposredni okolici hematoma, kjer je tkivo tudi okvarjeno, čeprav nevroradiološke študije znotraj 5 ur po nastopu ZMK niso potrdile ishemije v področju t.i. nizkega pretoka, ki obdaja hematom, pač pa so to potrdile patološke in eksperimentalne študije, s katerimi so ugotovili tanek rob ishemične okvare, ki se razvije v zgodnji fazi ob nastopu ZMK (82-85). V literaturi najdemo še opise drugih možnih mehanizmov nastanka zgodnjega povečanja volumna hematoma (lokalni koagulacijski procesi, produkcija metaloproteinaz, sprememba v lokalni krvno-možganski propustnosti), vendar pa sosledje dogodkov ni jasno (84, 85-93).
Kot je iz teh študij razvidno, so najtrdnejši napovedni dejavniki za slab izhod zdravljenja pri bolnikih z ZMK volumen hematoma, prisotnost intraventrikularne krvavitve in zožana zavest (94-97) in ker je ravno volumen hematoma pravzaprav najmočnejši napovedni dejavnik, bi lahko takojšnja hemostatska terapija bila lahko uspešna; prav tako pa je znano, da bolniki z ZMK pridejo v bolnišnico, zaradi bolj dramatične klinične slike, prej kot bolniki z IMK (98). Če bi to medikamentozno zgodnje hemostatsko zdravljenje bilo uspešno, bi tudi verjetno kirurška evakuacija hematoma bila uspešnejša, kar pomeni, da tako kot pri trombolitičnem zdravljenju IMK, je tudi pri ZMK pomemben čas od nastopa simptomov in znakov ter do začetega zdravljenja.
Nadomestno zdravljenje, kot je npr. sveže zmrznjena plazma, koncentrat protrombinskega kompleksa in koncentrat faktorja IX se uporablja pri zdravljenju krvavitev pri bolnikih, ki so utrpeli ZMK zaradi motene koagulacije, vendar pa je neučinkovito pri bolnikih z ZMK, ki imajo sicer normalno koagulacijo. Tudi človeški in rekombiniranbi faktor VIII in IX se uporablja kot nadomestno zdravljenje pri bolnikih s hemofilijo A ali B, vendar pa prokoagulacijskega učinka pri bolnikih z ZMK in normalnimi nivoji teh faktorjev ni pričakovati. Uporablja se tudi krioprecipitate pri bolnikih s hipofibrinogenemijo in dezmopresin diacetate arginine vazopresin (DDAVP) pri bolnikih s primarno ali pridobljeno motnjo trombocitov (99). Pri bolnikih z ZMK in normalno koagulacijo bi bilo lahko najbolj uporabno zdravilo aminokislinska aminokaproična kislina in traneksamična kislina, aprotinin in aktivirani rekombinantni faktor VII (rFVIIa) (99-101). Faktor VIIa je pomemben naraven začetnik hemostaze in svoj prvoten učinek ima lokalno na mestu prekinitve endotelija in okvare žile. Če žila poči, se v subendotelijskem tkivu žile ta faktor izpostavi in nastopi agregacija trombocitov in tvori se hemostatski strdek. Kompleks FVIIa in tkivnega faktorja nato sproži aktivacijo faktorja X v Xa, ki nato spremeni protrombin v trombin. Farmakološki odmerki rFVIIa pa ojačijo ta proces in tudi katalizirajo konverzijo faktorja X v Xa na površini aktiviranih trombocitov v odsotnosti tkivnega faktorja. Zdravilo (NovoSeven®) se uporablja klinično za zdravljenje bolnikov s hemofilijo, ki imajo inhibitorje. Samo zdravljenje je po podatkih v literaturi povezano z nizkim tveganjem za nastanek sistemske koagulacije ali tromemboličnih zapletov in verjetno tudi uporabno pri zdravljenju ZMK pri bolnikih z moteno koagulacijo (100-108).
Preliminarni klinični rezultati kažejo, da rFVIIa tudi povzroči hemostazo pri bolnikih, ki imajo normalno koagulacijo (109) in deluje hitro, ter ima kratek razpolovni čas (2,5 ure), kar ustreza času, ko je verjetnost kontinuirane krvavitve največja v stanju akutne ZMK (110).
Učinek trankesamične (daljši razpolovni čas, močnejši učinek kot aminokaproična kislina) in aminokaproične kisline je bil sicer prikazan v nekaterih študijah na bolnikih s SAH, menoragijah gastrointestinalnih krvavitvah in parenhimskih krvavitvah pri bolnikih z moteno koagulacijo ali trombocitopenijo, ker povzročata stabilizacijo strdka kot pa stimulacijo nastanka tega, vendar pa je bil rezultat izhoda zdravljenja pri bolnikih s SAH, čeprav je bila znižana pojavnost ponovnih krvavitev, enak kot v kontrolni skupini (111-116).
Trenutno potekata dve klinični študiji, ki sta v fazi IIA in študija v fazi IIB, ki naj bi proučili 3 različne odmerke rFVIIa. Če bosta pozitivni, je potrebna še dokončna študija III faze, čeprav pa nedavno končana študija Steinerja in sod. (117) ni prikazala pozitivnih rezultatov, saj je izmed 48 bolnikov, zdravljenih s rFVIIa, 10 bolnikov imelo hude komplikacije, rezultati pa tudi niso prikazali zmanjšanja volumna krvavitve ali izboljšanja kliničnega stanja. Predvideni enkraten odmerek NovoSevna je verjetno 6 mg (v eni ampuli, ki je na razpolago v Republiki Sloveniji je 1,2 mg), vendar pa jasnega navodila še ni. Cena (6 mg) je 960.000 SIT.