T. C. Sağlik bakanliği haydarpaşa numune eğİTİm ve araştirma hastanesi İÇ hastaliklari kliNİĞİ
Yüklə 1,13 Mb. Pdf görüntüsü
|
- Bu səhifədəki naviqasiya:
- Dr. Gökhan DURSUN (Uzmanlık Tezi)
- İÇİNDEKİLER
- NASH
- GENEL BİLGİLER
- Kimleri çölyak hastalığı için tarayalım
- Tablo 1
- Genetik Faktörler
|
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Klinik Şefi: Doç. Dr. Refik DEMİRTUNÇ
VİTİLİGOLU OLGULARDA SEROLOJİK TESTLERLE ÇÖLYAK HASTALIĞI ARAŞTIRILMASI
Dr. Gökhan DURSUN (Uzmanlık Tezi)
İSTANBUL 2009
1
2
İÇİNDEKİLER
KISALTMALAR 3
GİRİŞ VE AMAÇ 4 GENEL BİLGİLER 6 MATERYAL VE METOD 48 BULGULAR 51 TARTIŞMA VE SONUÇ 55 ÖZET 60 KAYNAKLAR 62
3
IgA : Immunglobulin A IgG : Immunglobulin G IBS : İrritabl barsak sendromu NASH SMO : standardize mortalite oranları AGA : Antigliadin Antikor ÇH : Çölyak Hastalığı EMA : Endomisyum antikor tTG : Tissue Transglutaminaz EC : Epitelyal cell İEL : İntraepitelyal Lenfosit NPY : Nöropeptid Y 4
Vitiligo epidermisteki melanosit kaybına bağlı olarak gelişen beyaz renkli yama tarzında maküler lezyonlarla karakterize depigmentasyonla seyreden bir hastalıktır (1). Hastalık genel
popülasyonun % 0,5- 2 ’ sinde görülmektedir. Doğumdan hemen sonra veya yaşamın herhangi bir evresinde ortaya çıkabileceği gibi ortalama başlangıç yaşı 20 ’li yaşlardır (2). Vitiligonun etyolojisinde otoimmun faktörlerin önemli bir rol oynadığı ileri sürülmektedir. Çeşitli çalışmalarda melanosit yüzey antijenlerine ve sitoplazmik antijenlerine karşı otoantikorların varlığı tesbit edilmiştir (3). Hastalığın tedavisinde kortikosteroid ve kalsinöron inhibitörleri gibi immunmodülatör ilaçların etkili olması ve vitiligolu olguların alopesi areta, diabetes mellitus, pernisyöz anemi, Addison hastalığı, Hashimato tiroiditi ve otoimmun tiroidit ile birlikte görülmesi hastalığın patogenezinde otoimmun faktörlerin rol aldığını destekleyen bulgulardır (4,5,6,7). Çölyak hastalığı buğday, arpa, çavdar aracılığıyla gluten veya glutenle ilişkili protein alımından sonra ince barsak malabsorbsiyonu ile karakterize otoimmun bir hastalıktır (8).Önceden sadece çocukluk çağında ortaya çıkan nadir görülen bir hastalık olarak bilinirken, günümüzde her yaşta teşhis edilebilen sık görülen bir durum olarak kabul edilmektedir. Glutensiz katı bir diyetten sonra klinik ve histolojik düzelme olup yeniden gluten alımıyla klinik alevlenme ile gider (8,9). Klinik sıklığı 1/3345 olarak görüldüğü halde serolojik testlerle taramalarda dünya çapında prevalansının 1/266 olduğu gösterilmiştir (8,9). Kadınlarda erkeklerden 2-13 kat daha sık görülmektedir (8).
5 Çölyak hastalığı ince barsak mukozasını etkiler , submukoza ve seroza tutulumu genellikle yoktur. Mukozal lezyonların şiddet ve yaygınlığı oldukça değişkendir (10). Çölyak hastalığının etyolojisinde otoimmun faktörlerin rol aldığı ileri sürülmektedir. Gliadin ve ilgili prolaminlere karşı humoral ve hücre aracılı kanıtlar mevcuttur. Tedavi edilmemiş hastaların ince barsağında immun globin üreten B hücrelerinde artış vardır (11). Düz kası çevreleyen konnektif doku yapısı olan endomisyuma karşı gelişen Ig A antikorları çölyak hastalığı için tipiktir. Patogenezde hücre aracılı immun yanıt da önemlidir (8,12). Tedavi edilmemiş hastalarda ince barsak mukozasındaki çoğu T hücresi aktif olmuştur ve interferon ve TNF alfa gibi proinflamatuar mediatörler salınır (9,13). Tedavisinde kortikosteroid, TNF alfa antikoru gibi immunsupresif tedavilerin kullanılması otoimmun patogenezi destekleyen bulgulardır (8,14) .Yine otoimmun, endokrin ve neoplastik hastalıkların prevalansının çölyak hastalığında artmış olduğunun gösterilmesi otoimmuniteyi destekleyen bulgulardır (15,16,17,18). Bu çalışmada amacımız alopesi areata, Addison hastalığı, diabetes mellitus, otoimmun tiroidit, Hashimato tiroiditi, pernisyöz anemi gibi otoimmun hastalıklara eşlik ettiği bilinen vitiligo hastalığı ile patogenezde yine otoimmunitenin rolü olduğu bilinen diabetes mellitus ve otoimmun tiroidit gibi hastalıklarda prevalansının arttığı tesbit edilen çölyak hastalığının ilişkisinin olup olmadığını araştırmaktadır. 6
Gluten duyarlı enteropati veya çölyak sprue olarakta adlandırılan çölyak hastalığı, insanlarda en sık görülen otoimmun karakterli ve besin kökenli bir ince barsak hastalığıdır (19,20). Buğday gluteninin gliadin fraksiyonu ve arpa ile çavdardaki buna benzeyen, alkolde eriyen proteinlerin (prolaminler) genetik olarak yatkın kişiler tarafından yenmesi sonucu tetiklenen hücresel ve humoral immun sistem aktivasyonu ile karakterize bir enteropatidir. Gluten alımına bağlı olarak ince barsak mukozasında hasar gelişir. Sıkı glutensiz diyet ile bu mukozal hasarda düzelme olur, diyete gluten eklendiğinde ise mukozal hasar gelişebilmektedir (19,20). Günümüzde çölyaklı bireylerin doğuştan genetik bir yatkınlığa sahip olduğu ve bunun uygun çevresel koşullar altında hastalığa dönüştüğü kabul edilmektedir (21). Çölyak hastalığı hayatın herhangi bir döneminde ortaya çıkabilir. Belirtiler çocukluk yaş döneminde özellikle küçük yaşlarda daha klasik olup, kronik durdurulamayan ishal, büyüme geriliği ve karın şişkinliği ile karakterizedir. Daha ileri yaşlarda ise gastrointestinal sistem dışı daha farklı bulgularla veya daha hafif şekillerde karşımıza gelebilmektedir (22).
Anadolu’lu bir hekim olan Arateus, milattan sonra ikinci yüzyılda Kapadokya’da malabsorbsiyonu ilk kez tanımlamıştır (23). Çölyak hastalığı terimini 1888 yılında ilk kez bir İngiliz hekim Samuel Gee , 7 ‘‘On the Coeliac Affection’’ kullanmış, tropikal ve tropikal olmayan sprue’nun aynı hastalık olduğunu sanmıştır, bununla birlikte tanımlayamadığı bir beslenme etkeninden kuşkulanmıştır (24). Bununla birlikte hastalığın etyolojisi ve tedavisinde İkinci Dünya Savaşı’na kadar ciddi bir gelişme olmamıştır. Hollandalı pediatrist Dicke İkinci Dünya Savaşı sırasında hastalığın relapslarının azaldığını ancak savaştan sonra relapsların arttığını gözlemlemiş ve bunun savaş sırasında tahıl ürünlerinin tüketiminin azalmasına bağlı olduğunu belirtmiştir. Bu, hastalığın etyolojisi ve tedavisi ile ilgili ilk gelişmedir (23,25). 1954 yılında Paulley çölyak hastalarında karakteristik intestinal lezyonları tariflemiştir (26). Son 15 yılda genetik, immun ve moleküler çalışmalarda artma nedeniyle çölyak hastalığının patogenezini aydınlatacak büyük gelişmeler olmuştur. 1986 da Howell ve arkadaşları çölyak hastalığının spesifik HLA klas 2 DQ haplotipleri ile ilişkisinin olduğu tesbit edilmiştir (27). Prevalans Önceleri çölyak hastalığının oldukça seyrek görülen bir hastalık olduğu ve genel populasyonda prevalansının 1:1000 ile 1:8000 arasında olduğu tahmin edilmekteydi (28,29). Daha sonraları serolojik tarama metodlarının tesbiti, genetik ve moleküler gelişmeler neticesinde hastalığın düşünülenden çok daha sık görüldüğü anlaşılmıştır (30,31). Halen hastalığın gerçek prevalansı bilinmemektedir. Hastalık her zaman belirgin klinik bulgularla seyretmemektedir. Çölyak hastalarının çoğunluğu minimal semptomlara sahip veya semptomsuz olabilmektedir. Bu nedenle birçok hastaya tanı koyulamamaktadır (32). Hastalık çoğunlukla sessiz veya atipik şekilde olabilmektedir. Otörler bu hastalığı
8 buzdağına benzetmişlerdir. İşte buzdağının altında kalan bu sessiz ve atipik formlar genellikle tanı alamamaktadır (19). Klinik sıklığı 1/3345 olarak görüldüğü halde serolojik taramalarda dünya çapında prevalansının 1/266 olduğu gösterilmiştir (8,9). Çölyak hastalığı belirgin coğrafi değişiklikler göstermektedir. Hastalık batı Avrupa’da yüksek sıklıkla tesbit edilmesine rağmen, Avrupa’nın diğer ülkelerinde daha seyrek tesbit edilmiştir. Hastalığın Amerika’da sıklığı ortalama 1/300 olarak bildirilmiştir (30,33). Avrupa’nın diğer ülkeleri İtalya, İsveç, Avusturya’da benzer sıklıklar tesbit edilmiştir (34,35). Danimarka’da hastalığın prevalansı diğer Avrupa ülkelerinden 40 kez daha düşüktür (35). Çölyak hastalığı kadınlarda erkeklerden 2-13 kat daha sık görülmektedir (8). Türkiye’de Çölyak hastalığı prevalansına ait yeterli ve sağlıklı veriler yoktur. Elsürer ve arkadaşlarının Doku Transglutaminaz antikorları ile yaptığı bir taramada Türk popülasyonunda Çölyak hastalığı prevalansı % 1,3 (1/111) olarak bulunmuştur (36). Tanı konulamayan çölyak hastalığının çok sık görülmesi sağlıklı toplumun hepsinin taranması gerektiğini düşündürmekle birlikte bu mümkün değildir. Bunun yerine yüksek risk gruplarının çölyak hastalığı açısından taranması daha uygun gibi görülmektedir. Tip 1 diabetes mellituslu hastalarda sessiz çölyak hastalığının artmış sıklığı bir çok çalışmada belirtilmiştir (37,38). Not ve arkadaşları, 2001 yılında yaptıkları bir araştırmada 494 tip1 diabetes mellituslu hasta ve bunların 824 akrabasında anti endomisyal antikor IgA ve intestinal biyopsilerle çölyak hastalığı araştırmışlardır. Hastaların % 5,7’sinde ve bunların akrabalarının %1,6’sında çölyak hastalığı tesbit etmişlerdir. Bu sonuçlar normal toplumdan anlamlı olarak yüksek bulunmuş (38). Aynı şekilde yapılan başka çalışmalarda da tip 1 diabetes mellitus ile
9 otoimmun tiroiditis hastalarında artmış çölyak hastalık sıklığı tesbit edilmiş ve bu tip hastalarda çölyak hastalığı yönünden tarama yapılması gerektiği belirtilmiştir (38,39). Sanders ve arkadaşları, irritabl barsak sendromu (IBS) tesbit ettikleri 300 hastada çölyak hastalığı araştırmışlar ve bunları 300 sağlıklı kontrol ile karşılaştırmışlar. 300 IBS hastasının 66’ sında antikor pozitifliği tesbit etmişler ve biopsi ile teyit ettiklerinde 14’ünde çölyak hastalığı tesbit ederken, kontrollerin 2’ sinde çölyak hastalığı bulunmuştur. Sonuçta IBS hastalarının çölyak hastalığı açısından taranması gerektiğini vurgulamışlardır (40). İtalya’da yapılan bir çalışmada ise, idiopatik hipertransaminazemi tespit edilen 110 hastanın 10’unda çölyak hastalığı tespit edilmiş. Bu hastaların hiçbirinde gastrointestinal semptom mevcut değilmiş. Bu çalışmanın sonucunda araştırmacı tarafından idiopatik transaminaz yüksekliği olan hastalarda çölyak hastalığının taranması gerekliliği vurgulanmıştır (41).Sirozda ve steatohepatitli hastalarda da çölyak hastalığı normal populasyondan fazla gözlenmiş. NASH’lı hastalarda yapılan çalışmada 30 hastada 4 çölyak hastası (% 13) tesbit edilmiş. Bu hastalarda glutensiz diyetten sonra karaciğer enzimlerinde belirgin düzelmeler olmuş (32,42).
Yukardaki hastalıklar dışında, gastrointestinal semptomları olan hastaları, gelişme geriliği, gecikmiş puberte, demir eksikliği anemisi, tekrarlayan düşük yapan bayanlarda ve infertilitede tarama yapılmalı. Ayrıca dirençli aftöz stomatitis, dental anamel kayıplarında, otoimmun endokrinopatiler, osteoporozlu hastalar ve çölyak hastalarının birinci ve ikinci derece akrabalarında da hastalık taranması gerekli gibi görülmektedir (19,20,32,41,43). 10 Çölyak hastalığı olan şahıslarda mortalite oranları normal topluma göre 1,9-3,8 kat daha fazladır. Bu genellikle daha sonra gelişen maligniteler sonucu olur.Glutensiz diyetle mortalitenin düşmesi, diyetin maligniteye karşı koruyucu olduğunun göstergesidir. Eğer sıkı glutensiz diyet yapılırsa mortalite oranları normal toplumla aynı düzeylere gelmektedir (44,45). Corrao ve arkadaşları 1072 çölyak hastalığı tesbit ettikleri ve hastalarını 6 yıl takip ettikleri çalışmalarında standardize mortalite oranları (SMO) 2,0 olarak tesbit etmişler. Bu hastalardan sıkı glutensiz diyete uyanlarda SMO’nın 0,5’e düştüğünü, diyetine uymayan hastalarda ise SMO 6,0 olarak bildirilmektedir. Burada da sıkı glutensiz diyetin mortaliteyi ne kadar azalttığı vurgulanmaktadır. Bu hastalardaki en sık görülen mortalite nedeni Non-Hodgin lenfoma olarak bildirilmektedir (45). ABD’de 1981 ve 2000 yılları arasında 381 çölyak hastasının 43’ünde malignite gelişmiş. 9’ unda tanıdan sonra 7’sinde tanı zamanında 27’sinde tanıdan önce malignite gelişmiş. Bu hastaların 9’unda Non-Hodgkin lenfoma, 3’ünde ince barsak, 3’ünde kolon, 3’ünde özefagus, 5’inde meme, 5’inde akciğer kanseri tespit edilmiş. Bu çalışmaya göre çölyak hastalığında malignite riskinin normal topluma göre arttığı, bu hastaların en sık Non-Hodgkin lenfoma riski altında olduğu bildirilmiş. Malignite gelişen hastaların çoğunluğu tanıdan önce olduğu için erken tanının önemli olduğu, erken tanının malignite riskini azalttığı vurgulanmıştır (46). İngiltere’de yapılan bir çalışmada ise toplam 395 çölyak hastasında % 13 ince barsak adenokanseri, % 29 ince barsak lenfoması tespit edilmiş. Bu lenfomaların % 89’u enteropati ilişkili T hücreli lenfoma, % 5’inde B hücre lenfoması olarak tespit edilmiş (47).
11
Çölyak hastalığının patogenezinde intestinal mukozanın glutene hassasiyeti yatmaktadır. Glutenin mukozaya verdiği hasarın moleküler mekanizması bilinmemektedir. Çölyak hastalığı, genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel ajanların (gliadin) tetiklediği bir immun bozukluk olarak düşünülmektedir.Klinik bulgular, değişken çevresel, genetik ve immun etkenlere bağlı olarak çeşitlilik gösterir. Çevresel faktörler Buğday proteinleri çeşitli depo formlarını içerirler ve çözünürlük kapasitelerine göre dört grupta katogorize edilirler. Prolaminler, gluteninler, globulinler ve minör albuminler. Prolaminler alkolde eriyen fraksiyonlardır. Gluten terimi prolaminler ve gluteninleri içerir. Mukozal hasarda prolaminler sorumlu tutulmasına rağmen son yıllarda glutenininde mukozal hasara yol açabileceği gösterilmiştir. Buğday prolaminleri gliadin olarak anılırlar. Diğer tahıllarda gliadinler kaynağına göre isim alırlar. Secalin (çavdar), hordein (arpa), avenin (yulaf) (48). Yulaf, diğer gluten içeren hububatlardakinden relatif olarak daha küçük toksik prolamin parçası içermektedir, muhtemelen bu nedenle bazı çölyak hastaları yulafı tolere edebilmektedirler.Yulaf miktarı ile hastalığın şiddeti arasında önemli bir ilişki vardır (49). Çölyak hastalığındaki tahılların toksisitesi Tablo 1 de gösterimiştir (50). 12
Tahıl Prolamin İçerik
Buğday
Gliadin %36 G, %17-23 P +++ Arpa
Hordein %36 G, %17-23 P ++ Çavdar Secalin %36 G,
%17-23 P ++
Yulaf Avenin Yüksek G,düşük P + Mısır Zein Düşük G --
Pirinç ? Düşük G --
G: glutamin P: prolin Genetik Faktörler Aile çalışmaları genetik faktörlerin Çölyak hastalığı patogenezinde önemli olduğu gösterilmiştir. Hastaların birinci derece akrabalarında % 10-15, HLA benzer kardeşlerde % 30-50, tek yumurta ikizlerinde ise % 70-100 oranında bu hastalığa yakalanma riski taşıdığını ortaya koymuştur (51,52). HLA Klass 2 antijenlerinden HLA DQ2 çölyak hastalarının % 90’unda , HLA DQ8 %5-10’unda pozitif bulunmuştur (53,54). Son yapılan çalışmalarda HLA’nın tanıda kullanılması tavsiye edilmemektedir. HLA alelleri çölyak hastalığında yalnızca genetik yatkınlığı açıklayabilir (12,55). Avrupa ve Kuzey Amerikan toplumlarında DQ2 sıklığı yüksektir ancak bu DQ2 pozitif kişilerin çok azında çölyak hastalığı gelişmektedir (56). Gluten absorbe edildikten sonra HLA DQ2 veya DQ8 eksprese eden lamina proprianın antijen sunan dentritik hücreleri, gliadin peptidlerini uyarılmış T lenfositlere sunarlar. Bu lenfositler daha sonra immun globulin üremeleri için B lenfosileri ve esas olarak interferon gama olmak üzere IL 4-5-6-10, TNF alfa ve TGF beta gibi sitokinleri
13 salgılaması için T lenositleri uyarır. Bu sitokinler enterositlere zarar vermekle kalmaz ayrıca HLA Klass 2 üretimi hücreleri sensitize ederek enterositlerin doğrudan hasarına neden olur (57).
Gliadin ve ilgili prolaminlere karşı humoral ve hücresel kanıtlar mevcuttur. Tedavi edilmemiş hastaların ince barsağında immun globulin üreten B hücrelerinde artış vardır. Ayrıca tedavi edilmemiş hastaların çoğunda, tedavi edilmiş hastaların bazılarında ve tedavi edilmiş olup subklinik hastalığı olan hastaların bazılarında pürifiye gliadine ve gliadinin tüm bölümlerine karşı IgA ve IgG gösterilebilir. Ancak AGA’lar çölyak hastalığı patogenezinde şart değildir. Geçirgenliği bozulmuş barsak epitelinden tam olarak sindirilemeyen gluten proteinlerinin geçişi sırasında nonspesifik yanıt olarak da salgılanabilir. Pek çok normal insanda da bu antikorlar yüksektir (11). Düz kası çevreleyen konnektif doku yapısı olan endomisyuma karşı gelişen IgA antikorları çölyak hastalığı için patognomiktir. Endomisyumdaki hedef antijen doku transglutaminaz enzimidir (58). Patogenezde hücre aracılı immun yanıt da önemlidir (8,12). Tedavi edilmemiş hastalarda ince barsak mukozasındaki çoğu T hücresi aktive olmuştur ve interferon gama ve TNF alfa gibi proinflamatuar mediatörler salınır (59,60). İnce barsak lamina propriasında çoğunlukla CD4 pozitif olan aktive T lenfositler vardır. Tedavi edilmemiş hastalarda fazlaca bulunan intraepitelyal lenfositlerde ise CD8 pozitif bulunmuştur. Bu hücreler mukozal gardiyanlar gibi rol oynar ve gluten toleran kişilerde T Helper 1 hücrelerini azaltan IL 4 salgılayarak diyet glutenine kronik maruz kalmayı önler (8). Glutensiz beslenen hastalardaki intraepitelyal lenfositlerin bulunması diyete uymadığını gösterir. 14
Çölyak hastalığının klinik bulguları hastanın yaşına, hastalığın süresine, hastalığın yaygınlığına ve ekstraintestinal bulguların olup olmamasına göre büyük değişkenlik gösterir. Hastaların büyük bir kısmı sessiz veya atipik bulgularla gelmesi nedeniyle tanı konulamadığından Iceberg Model Teorisi ile sürülmüştür (61,62). Buna göre çölyak hastalığı klasik form,atipik form, sessiz veya asemptomatik form, latent form ve refrakter form olmak üzere 5 grupta incelenir (63).
Yüklə 1,13 Mb. Dostları ilə paylaş:
|