Akkiz hemoliTİk anemiler

AKKİZ HEMOLİTİK ANEMİLER


Akkiz hemolitik anemilerde, eritrositlerde bir kusur yoktur. (bunun istisnası Paroksismal Nokturnal Hemoglobinürüdir). Eritrositler meydana glen antikorlar (immün hemolitik anemiler), toksinler veya dolaşımdaki anomaliteler nedeniyle çabuk yıkılmaktadır.

Akkiz hemolitik anemileri aşağıdaki şekilde sınıflandırmak mümkündür:

1. 
   Toksik nedenlere bağlı hemolitik anemiler;
   
   1. 
      Spurr hücreli anemi
      
   2. 
      Eksternal toksinler
      
      1. 
         Örümcek sokmaları
         
      2. 
         Metaller (bakır vs.)
         
      3. 
         Organik bileşikler
         

2. 
   İmmün mekanizma ile meydana gelen hemolitik anemiler
   
   1. 
      Sıcak antikorlara bağlı
      
   2. 
      Soğukta reaksiyon veren antikorlara bağlı
      
   3. 
      Paroksismal soğuk hemoglobinürisi
      
   4. 
      İlaçlara bağlı otoimmün hemolitik anemiler
      
   5. 
      İlacın hapten olarak rol oynadığı hemolitik anemiler
      

3. 
   Travmatik hemolitik anemiler
   
   1. 
      Kalp kapakları hastalıkları ve metalik kalp kapaklarına bağlı
      
   2. 
      Makrovasküler defektlere bağlı
      
      1. 
         Protezler
         
   3. 
      Mikrovasküler nedenlere bağlı
      
      1. 
         TTP
         
      2. 
         HÜS
         
      3. 
         DİC
         

4. 
   Hipersplenizm
   

5. 
   Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri
   

1- TOKSİK NEDENLERE BAĞLI HEMOLİTİK ANEMİLER
Spur cell anemi
Ağır hepatoselüler hastalıkların %5 inde görülür.

Anemi normal sirozda olması gerekenden daha şiddetlidir. Kırmızı hücrelerin şekilleri acayiptir. Kırmızı hücrelerin membranında çıkıntılar vardır.

Hücrelerin membranındaki kolesterol miktarı artmıştır. Bu nedenle kırmızı küreler rijit bir hal almıştır. Bu hücreler dalaktan geçerken şekilleri daha da bozulur.

Periferik yaymada spur hücreleri görülür. Spur hücrelerine akantosit denilir. Bu hücrelerin yüzeylerinde irregüler çıkıntılar vardır. Burr hücrelerinde (Ekinosit) bu çıkıntılar düzenli dağıldığı halde akantositlerde gayri muntazamdır.

Akantositler, abetahipolipoproteinemide ve G6PD eksikliğinde de görülebilir.

Spur cell anemisinin görülmesi prognoz için kötü bir işarettir. Vakaların %90 ından fazlası bir yıl içinde ölürler.

Genel durumun iyi ve hemolizin şiddetli olduğu vakalarda splenektomi yapılabilir.
İnfeksiyonlara ve toksik nedenlere bağlı hemolitik anemiler
Bartonellozis, malarya ve babesiosiste kırmızı hücreler direkt olarak parazitlenerek hemoliz meydana gelir.

Clostridium welahii, fosfolipaz meydana getirir. E coli ve diğer bakterilerde hemoliz meydana getirir. Yılan ve örümcek sokmalarıda hemoliz meydana getirir.

Bakır direkt olarak eritrositlerde hemoliz meydana getirmektedir. Wilson hastalığında hemoliz meydana gelebildiği gibi, hemodiyaliz esnasında da hemoliz meydana gelebilir.

Eritrosit membranı 49^oC de denatüre olur. bu nedenle ağır yanıklarda hemoliz, hemoglobinemi ve sferositoz görülebilir.

2- İMMÜN HEMOLİTİK ANEMİLER
İmmün hemoliz otoantikorlar sonucu meydana gelir. Otoantikorlar hastanın, kendi eritrositlerine karşı oluşmuştur. Alloantikorlar ise transfüze edilen eritrositler yıkılmaktadır.

İmmün hemolitik anemileri iki başlık altında inxcelemek mümkündür.

• 
  Sıcak antikorlarla meydana gelen immün hemolitik anemiler
  
• 
  Soğuk antikorlarla meydana gelen immün hemolitk anemiler
  

Sıcak antikorlarla meydana gelen immün hemolitik anemiler
Sıcak antikorlar IgG sınıfındandır. Nadiren IgM ve IgA sınıfından da olabilir.

İdyopatik olarak meydana gelebilecekleri gibi sekonder olarakta meydana gelebilirler. (viral infeksiyonlar, lenfomalar, SLE vb. gibi)

Meydana gelen antikorlar eritrosit antijenlerine bağlanırlar. Ancak kompleman aktivasyonu genellikle C3b düzeyinde kalır. Kaldıki eritrositler komplemanın litik aktivitesine karşı rezistandır. IgG ve C3b ile kaplı eritrositler dalağın makrofajları tarafından tutulurlar. Dalağın makrofaj hücrelerinde IgG nin Fc parçasını tanıyan Fc reseptörleri vardır.

Kupfer hücrelerinde ise C3b yi tanıyan reseptörler bulunur.

Hücre yüzeyinde bulunan IgG ve komplemanı ortaya çıkarmak için direkt Coomb’s testi yapmak gerekir. Plazmada bulunan antikorlar ise indirekt Coom’s testi ile meydana çıkarılır.

Anemi genellikle hafif ila orta derecededir. Ancak bazen ağır bir hemolitik anemi olabilir. Retikülosit sayısı artmıştır. Periferik kanda sferositler bulunur.

Trombositopeni ile beraber hemoliz bulunabilir. Bu duruma Evan’s sendromu denir.
Tedavi

İmmün hemolitik anemilerde tedavi hastalığın şiddetine göre değişir. Ağır immün hemolitik anemilerde, yüksek doz prednison İV olarak verilir. İVIg de verilebilir. Ayrıca bazı vakalarda acil splenektomi endikasyonu vardır.

Orta derecede ağır olan vakalara ağızdan günde 60 mg prednison verilir. 4-5 gün sonra hemoglobin yükselmeye başlar. Hemoglobin düzeyi normale gelinceye kadar bu dozla tedaviye devam etmek gerekir.

Bu genellikle üç haftalık bir süre içinde olur. hemoglobin düzeyi normale geldikten sonra hızlı bir şekilde prednisonun dozu 20 mg/gün e indirilir. Daha sonra doz yavaş bir şekilde azaltılarak idame dozuna geçilir. İdame dozu genellikle 5 ila 10 mg dır.

3-4 hafta müddetle yüksek doz prednison verildiği halde remisyon görülmezse splenektomi yapılır. Splenektomiye cevap yoksa immünosupresif tedaviye geçilir. İmmünosupresif ilaç olarak Cyclophosphamide ve Azathiopurin kullanılır.

Azathiopurin günde 150 mg verilir. Cyclophosphamid ise gnde 100 mg olarak verilir.

Bazı refrakter vakalarda ise Rituximab haftada bir 375 mg/m² olarak verilmesi ile iyi neticeler elde edilmiştir.

İmmün hemolitik anemilerde ölüm;

1. 
   Hemolizden
   
2. 
   İnfeksiyondan veya trombotik hadiselere bağlı olarak meydana gelir.
   

Soğukta reaksiyon veren (Soğuk antikor) antikorlara bağlı olarak meydana gelen hemolitik anemiler
Soğukta reaksiyon veren antikorlar IgM sınıfındandır. Ancak paroksismal soğuk hemoglobinürisindeki antikorlar IgG sınıfındandır. Bu antikora Donath Landsteiner antikoru denir.

Soğuk aglütinin hastalığı ikiye ayırmak kabildir.

• 
  Akut soğuk aglütinin hastalığı
  
• 
  Kronik soğuk aglütinin hastalığı
  

Akut soğuk aglütinin hastalığı, daha ziyade infeksiyonların seyrinde görülür. Mycoplasma pneumonisi veya İnfeksiyoz mononükleoz gibi.

Kronik soğuk aglütinin hastalığı ise, idyopatik olabildiği gibi, bazı lenfomaların seyrinde de görülebilir.

Soğuk aglütinin hastalığındaki antikorlar, monoklonal olabildiği gibi, poliklonal tiptede olabilir. İnfeksiyonların seyrinde ortaya çıkanlar genellikle poliklonaldır.

Lenfomaların seyrinde ortaya çıkan antikorlarla, Mycoplasma pnömonisinin seyrinde ortaya çıkan antikoralar genellikle anti I tabiatındadır. I antijeni adultlerin eritrositlerinde bulunduğu halde, fetal eritrositlerde bulunmazlar. Bu nedenle bu antikorlar erişkin eritrositleri ile reaksiyona girerek aglütinasyon meydana getirirler.

Agresif lenfoma ve infeksiyoz mononükleoz seyrinde ise, anti İ antikorları oluşur.

Soğuk aglütininler iki türlü reaksiyona neden olurlar;

• 
  Akrosiyanoz
  
• 
  Hemoliz
  

Akrosiyanoz, ekstremite uçlarında, kulak ve burun gibi uç yerlerde neydana gelir. Bu bölgeler morlaşır, sıcakta düzelir.

Hemoliz genellikle hafif derecededir. Antikor titresinin yüksekliği, antikorların termal amplitüdü ve çevresel faktörler hemolizin şiddetini belirler.

IgM antikorları eritrositlere bağlanır ve kompleman aktive olur. Ancak eritrositler, komplemana karşı oldukça rezistandır. Bu nedenle hemoliz ancak aşırı soğukta olur.

Sıcakta IgM hücre yüzeyinden ayrılır. Ancak C3b hücre yüzeyinde kalmaya devam eder. Karaciğerin Kupfer hücrelerinde bulunan reseptörler C3b yi bağlayarak hemolize neden olur.

Anti kompleman direkt Coomb’s testi pozitiftir. Anemi hafiftir. Hasta başında, buz içindeki bir lama hastanın kanı konulacak olursa aglütinasyon meydana gelir.

Tedavi

Genellikle semptomatiktir. Hasta soğuktan sakınmalıdır. Splenektomi genellikle etkisizdir.

Steroidler fazla etkili değildir. Klorambusil ve siklofosfamid monoklonal soğuk aglütinin hastalığında kullanılabilir. Ancak sınırlı bir etkiye sahiptir. Esas hastalığın tedavisi yapılmalıdır.

Rituximab (Anti CD20) bazı vakalarda başarı ile kullanılmıştır. Dört hafta müddetle haftada bir 375 mg/m² dozda kullanılır.

Sekonder soğuk aglütinin hastalığında esas hastalığın tedavisi gerekir. Soğuk aglütinin hastalığının seyrinde lenfomalar meydana gelebilir.
İlaçlara bağlı olarak oluşan immün hemolitik anemiler
İlaçlara bağlı olarak oluşan immün hemolitik anemiler başlıca üç mekanizma ile olur;

1. 
   Stable olmayan hapten tipi (Qunidin)
   
2. 
   Stable hapten tipinde (penisilin tipi)
   
3. 
   Otoimmün mekanizma ile (alfa metil dopa tipinde)
   

Stabil olmayan hapten tipi immün hemolitik anemi (Qunidin)
Quinidin hapten olarak eritrosit membranına yapışır. Antikor teşekkül eder. Ancak bu hapten membran antikor kompleksi stabil değildir. Yıkama esnasında ilaç antikor kompleksi membrandan ayrılır. Bu nedenle anti IgG kullanıldığında Coomb’s testi negatiftir. Ancak anti C3b, Anti C4 pozitif olabilir. Zira kompleman hücre yüzeyinde kalmaya devam etmektedir.

İndirekt Coomb’s testi için ortama ilaç konulmalıdır.

Qunine, sulfonurea grubu ilaçlar; sulfonamidler, stipophen ve dpyronlar bu yolla immün hemolitk anemiye neden olurlar.
Stabil hapten tipinde immün hemolitik anemi (penisilin tipi)
Penisilin hücre membranına bağlanır. Antikor memebran ilaç kompleksine karşı oluşur.

Hemolizin meydana gelebilmesi için, ortamda ilacın olması gereklidir. Direkt Coom’s testi anti IgG ye karşı pozitiftir. Antikor komplemanı bağlamaz bu nedenle anti kompleman Coom’s testi negatiftir.

Alfa metil dopa tipinde Coom’s pozitif hemolitk anemiler
Alfa metil dopa alan kimselerde ilaca karşı oluşan antikor eritrositlerde bulunan Rh antijenine karşı çapraz reaksiyon verirler. Ayrıca başka mekanizmalarda söz konusu olabilir. Günde 2 gr metil dopa alan kişilerin %10 nunda Coom’s testi pozitif olur. ancak bunların çok az bir kısmında hemoliz meydana gelir.


3-TRAVMATİK HEMOLİTİK ANEMİLER
Mikroanjiopatik hemolitik anemiler
Mikroanjiopatik hemolitik anemilerde eritrositlerde fragmantasyon vardır.

Mekanik nedenlere bağlı mikroanjiopatik hemolitik anemiler aşağıdaki durumlarda görülür.

1. 
   Şiddetli fizik aktiviteler esnasında ayak tabanı sert olan ayakkabılarla uzun süre yüründüğünde bu tipte hemoglobinemi ve hemoglobinri görülür. Kırmızı hücrelerde anomalite yoktur.
   
2. 
   Valvüler kalp hastalıkları ve yapay kalp kapakçıkları takılan kimselerde görülen mikroanjiopatik hemolitik anemi
   

Kalp kapajkçıkları takılan kimseler, aort kapağında daha fazla,

Şiddetli kalsifik aort stenozunda da hemoliz görülebilir. Kalp ve büyük damarları ilgilendiren her durumda hemolitik anemi meydana gelebilir.

Hastalarda intravasküler hemolitik anemi görülür. Haptoglobülin düzeyi düşüktür. LDH artmış olabilir. İdrarda hemosiderin görülebilir.

Coombs testi negatiftir. Ancak nadir hastalarda pozitif olabilir.
Tedavi

Kalp kapakçıklarında fonksiyonel bir bozukluk varsa ameliyet düşünülebilir. Fizik aktivite sınırlandırılır. Demir eksikliği anemisi için demir verilir.

Mikrovasküler sahada meydana gelen bozukluklara bağlı oluşan travmatik (mikroanjiopatik) hemolitik anemiler aşağıdaki durumlarda meydana gelir;
Trombotik trombositopenik purpura ADAMTS13 enziminin konjenital yokluğu veya enzime karşı oluşan antikor nedeni ile meydana gelir. Hemolitik üremik sendromda ise bozukluk daha ziyade böbrekte lokalizedir.
Dissemine intravasküler koagülasyon
Kana doku faktörünün geçmesi ile ve tabii antikoagülanların yetersiz kalması ile ortaya çıkan bir durumdur. Kapillerde yaygın olarak fibrin çökmüştür. Eritrositler bu damarlardan geçerken fragmantasyona uğramaktadır.
HELP

Burada, gebelik komplikasyonu olarak, karaciğer enzimlerinde artma hemoliz ve trombositopeni vardır.

Diğer nedenler;

Renal allograft rejeksiyonu

Malign hipertansiyon

Adenokanserler

4-HİPERSPLENİZM
5 - PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ
Paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH), kemik iliği stem hücresinde akkiz bir defekt sonucu oluşan bir anemidir.

Bozukluk stem hücresinde olduğu için, eritrositler yanında nötrofil vew trombositlerde defektiftir. X kromozomunda bulunan PIG-A geni defektiftir. PIG-A geni hücre yüzeyinde diğer proteinlerin bağlanmasını sağlayan, Glycosylphosphatidyl inositol (GPI) sentezini sağlar. GPI hücre yüzeyinde 20 den fazla proteinin bağlanmasını sağlar. Glycosylphosphatidyl deki eksiklik veya yokluk, bu proteinlerin hücre yüzeyinde yokluğuna neden olur. Bu proteinlerden en önemlisi CD55 (DAF) ve CD59 dur. Bu iki protein hücre yüzeyinde komplemanın aktivasyonunu önler.

Bu proteinlerin yokluğunda kırmızı küreler komplemana karşı aşırı hassasiyet gösterirler. Trombositlerin yüzeyinde bu proteinlerin yokluğu tromboz eğilimine neden olur.

Komplemana aşırı duyarlılık gösteren bu proteinlerin yokluğu değişik hücrelerde değişik derecelerdedir. Bu nedenle üç türlü hücre olabilir.(PNH I, PNH II, PNH III)

Klinik belirtiler
PNH'lı bir hastada hemoliz bulguları olabildiği gibi tromboza ait bulgularda olabilir. Ayrıca kemik iliği yetmezliğine ait bulgularda olabilir.

Orta ve bazen ağır derecede anemi görülür. Hemoglobin değeri %6 gr ın altına düşebilir. İdrarla demir kaybının aşikar olduğu vakalarda hipokromik mikrositer bir anemi görülür. Demir eksikliği bariz değilse anemi normokrom normositerdir.

Paroksismal tipte hemoglobinüri olabilir. Hemosiderinüri olağandır. Bazı vakalarda aplastik anemi bulguları vardır. Pansitopeni gelişebilir.

İnfeksiyonlar hemolizi provoke ederek hemolizi arttırabilirler. Tromboz sıktır. Trombosit aktivasyonu trombozdan sorumlu olabilir. Hepatik, mezenter ve portal vende tromboz meydana gelebilir. Serebral sinüste de venöz tromboz görülebilir.

Tanı

Atipik hemolitik anemilerde ve pansitopenilerde ayırıca trombozlarda PNH düşünmek gerekir. Hemoglobinemi ve hemosiderinüri olması bu şüpheyi kuvvetlendirir.

Tanı için şeker su testi ve asit Ham testi yapmak gerekir.

Flow sitometre ile kırmızı küre ve granülositlerde CD55 ve CD59 bakılarak daha kesin tanı konulabilir.

Tedavi

Günde 30 mg steroid, her gün daha sonra gün aşırı verilir. böylece hemoliz azalır.

Transfüzyon yapılacaksa yıkanmış eritrositler verilmelidir.

Demir eksikliği olduğunda, demir tedavisi yapılmalıdır. Ancak verilen demirle, kompleman sensitif hücre yapımını arttırmış oluruz. Bunu önlemek için transfüzyonla eritrosit yapımı baskılanabilir. Ayrıca hastaya günde 60 mg prednisonda verilebilir.

Son yıllarda anti C5 antikoru Eculizimab hemoliz ve trombozların tedavisinde etkin olarak kullanılan bir ajan olarak geliştirilmiştir.

Aplastik anemi oluştuğunda hastaya stem cell translantasyonu yapılabilir. Kemik iliği transplantasyonunun yapılamadığı hallerde hastaya immünosupresif tedavi olarak Anti Thymosit Globülin verilir.(aplastik anemide olduğu gibi)

Akut trombozlarda trombolitik tedavi kullanılması gerekir. Hastaya heparin verilmeli ve düşük moleküllü heparinle tedavi edilmelidir. Uzun süreli antikoagülasyon yapılmalıdır.