Akutni demielinizacijski poliradikulonevritis – Guillain-Barrejev sindrom (gbs)

BELEŽENJE KRVNEGA TLAKA IN SRČNE FREKVENCE V PRVIH 24 URAH (MED IN PO TROMBOLIZI) PO MOŽGANSKI KAPI

Čas	Ura meritve	RR (v mmHg)	Srčna frekvenca (na minuto)	Sprememba terapije**
Začetni (pred trombolizo)
po 15 min
po 30 min
po 45 min
po 60 min*
po 1.5 h
2 h
2.5 h
3 h
3.5 h
4 h
4.5 h
5 h
5.5 h
6 h
7 h
8 h
9 h
10 h
11 h
12 h
13 h
14 h
15 h
16 h
17 h
18 h
19 h
20 h
21 h
22 h
23 h
24 h

* konec aplikacije trombolitika ** terapija za znižanje ali zvišanje RR

PRILOGA 5:
SMERNICE ANTITROMBOTIČNEGA ZDRAVLJENJA

MOŽGANSKOŽILNIH BOLEZNI

Antiagregacijsko zdravljenje je zdravljenje izbora za preprečevanje ishemične možganske kapi (IMK) pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za IMK aterotrombotičnega porekla in pri bolnikih, ki so preboleli prehodni ishemični napad (TIA) ali IMK aterotrombotičnega porekla.
Ob antiagregacijskem zdravljenju v preprečevanju ponovne možganske kapi je nujno zdravljenje tudi drugih dejavnikov tveganja za možganskožilne bolezni: zvišan krvni tlak (glede na ciljne vrednosti RR < 140/90 mmHg), priporočljiva je uporaba inhibitorjev konvertaze angiotenzina (ACE inhibitorji), sladkorna bolezen (< 7 mmol/l ali glede na stopnjo ogroženosti, ki so navedene v tabelah za preprečevanje srčnožilnih bolezni) in zdravljenje dislipidemij (vrednost LDL holesterola < 2,6 µmol/l) z dieto in/ali statini (1). Potrebna je opustitev kajenja in prekomernega uživanja alkohola (dovoljeno 1 – 2 pijači/dan), priporočljiva pa je telesna aktivnost (30 – 60 minut telesnih vsaj 3 x tedensko) (1).
Smernice so namenjene zdravnikom, ki se ukvarjajo z zdravljenjem bolnikov z možganskožilnimi boleznimi.

1. 
   Zdravilo prvega izbora v primarni in sekundarni preventivi možganskožilnih bolezni (MŽB) je aspirin 100 mg (Nivo I) (2).
   
2. 
   Pri bolnikih s TIA in svežo IMK uporabimo kombinacijo aspirina 100 mg + dipiridamola 75 mg 2 x 2 tbl (Nivo I) (2). Pri bolnikih z netoleranco, alergijo ali kontraindikacijo na aspirin se odločimo za klopidogrel 75 mg. Klopidogrel 75 mg ima podoben odstotek stranskih učinkov kot aspirin 100 mg in statistično pomembno manj kot tiklopidin in je nekoliko bolj učinkovit kot aspirin (Nivo I) (2).
   

Bolniki, ki začenjajo zdravljenje s tienopiridinskimi derivati, naj torej dobijo klopidogrel 75 mg, ne pa tiklopidin, ker ima manj stranskih učinkov (Nivo I) (2). Bolniki, ki pa se že zdravijo s tiklopidinom dlje časa in zdravilo dobro prenašajo, naj nadaljujejo z zdravljenjem v odmerku 2 x 250 mg. Večina stranskih učinkov namreč nastopi v prvih treh mesecih zdravljenja (2). Ob zdravljenju s tiklopidinom je potrebno kontrolirati hemogram (levkociti, trombociti) in jetrne encime (AST, ALT in γ-GT) 1x na 3 mesece do 1 x letno.

3. 
   Bolnike, ki niso kandidati za aspirin niti klopidogrel, zdravimo z dipiridamolom 75 mg 2 x 2 dnevno (Nivo I). To so bolniki z anamnezo akutne gastrointestinalne krvavitve, akutne ulkusne bolezni in z akutnim erozivnim gastritisom ter alergijo in netoleranco na zdravila (2).
   
4. 
   Bolnike z asimptomatskimi maščobnimi karotidnimi plaki (razvrstitev glede na ehosonografske lastnosti po mednarodni klasifikaciji v tip 1, 2 in 3) in heterogenimi maščobnimi in fibroznimi – tip 4 in/ali kalciniranimi – tip 5, ki so hemodinamsko nepomembni (< 70 %), zdravimo z aspirinom* 100 mg + statinom v odmerkih glede na nivo holesterola v krvi (Nivo I).
   
5. 
   Bolnike z asimptomatskimi maščobnimi karotidnimi plaki (tip 1, 2 in 3), ki so hemodinamsko pomembni (> 70 %) ali heterogenimi maščobnimi in fibroznimi – tip 4 in/ali kalciniranimi – tip 5 zdravimo z aspirinom* 100 mg + statinom v zmernih odmerkih ne glede na nivo holesterola v krvi (Nivo II). Priporočljivo je kirurško zdravljenje le v ustanovah z < 3 % zapletov (1). (Možna je vključitev v mednarodno TEA (trombendarterektomija) študijo, ki teče v Mariboru).
   
6. 
   Pri bolnikih s simptomatskimi (po TIA ali IMK) maščobnimi (tip 1, 2 in 3), ali ulceriranimi karotidnimi plaki, ali heterogenimi maščobnimi in fibroznimi – tip 4 in/ali kalciniranimi – tip 5, ki so hemodinamsko nepomembni (< 70 %, vendar > 50 %) (oziroma pri bolnikih s zožitvijo med 50 in 70 % , pri katerih smo s pomočjo transkranialne doplerske preiskave - TCD - registrirali embolizme) je potrebna antitrombotična zaščita bolnika z aspirinom* 100 mg + dipiridamolom 75 mg 2 x 2 tbl + statinom v zmernem odmerku ne glede na nivo holesterola v krvi (Nivo III). Priporočljiva je odstranitev plaka (TEA ali angioplastika – PTA z vstavitvijo žilne opornice) v ustanovah z < 5 % zapletov (1). (Možna je vključitev v mednarodno TEA študijo, ki teče v Mariboru).
   
7. 
   Pri bolnikih s simptomatskimi (po TIA ali IMK) maščobnimi (tip 1, 2 in 3), ali ulceriranimi karotidnimi plaki, ali heterogenimi maščobnimi in fibroznimi – tip 4 in/ali kalciniranimi – tip 5, ki so hemodinamsko pomembni (> 70 %) (oziroma pri bolnikih s hemodinamsko pomembnimi plaki, pri katerih s pomočjo TCD registriramo embolizme) je potrebna čimprejšnja odstranitev plaka (TEA ali angioplastika – PTA z vstavitvijo žilne opornice) (1)! Poseg je priporočljiv v ustanovah z < 5 % zapletov. (Možna je vključitev v mednarodno TEA študijo, ki teče v Mariboru). V vmesnem obdobju zaščitimo bolnika z aspirinom* 100 mg + dipiridamolom 75 mg 2 x 2 tbl + statinom v zmernem odmerku ne glede na nivo holesterola v krvi (Nivo III).
   
8. 
   Pet dni pred in en mesec po angioplastiki karotidne oziroma vertebralne arterije z vztavitvijo žilne opornice uvedemo kombinirano antiagregacijsko zdravljenje: aspirin 100 mg + klopidogrel 75 mg. Po mesecu dni preidemo v večini primerov (razen pri tistih, ki aspirina ne prenašajo) samo na aspirin 100 mg (2) (Nivo I).
   

Opomba:

• 
  Aspirin* 100 mg zamenjamo s klopidogrelom v primeru kontraindikacij.
  

• 
  Smernice bomo prilagajali izsledkom najnovejših raziskav antitrombotičnega zdravljenja, ki trenutno potekajo v svetu.
  

KOMENTAR:
Uvod

Prebolela IMK je najmočnejši dejavnik tveganja za ponovno kap. Tveganje za ponovno IMK je 10–20 % v prvem letu, 5–8 % v naslednjih letih, skupno tveganje v prvih petih letih pa je 30–40 %. Dodatno 15 % bolnikov utrpi srčni infarkt, 15 % pa jih umre zaradi srčnožilnih bolezni. Tveganje ni pri vseh bolnikih enako. Najmanjše je tveganje pri tistih, ki so imeli lakunarni infarkt: 3–6 % v prvih dveh letih; največje pa je tveganje pri tistih, ki so imeli ishemični infarkt v povirju notranje karotidne arterije, ki ima 70–95 % zožitev: 14–28 % v prvih dveh letih. Tveganje za ponovitev pri kardioemboličnem IMK je 2–5 % v prvem letu in 32 % v petih letih. Za prehodni ishemični napad - TIA velja enaka ocena kot za lakunarne infarkte. Prognoza ponovne IMK je pomembno slabša kot prognoza prve kapi z 22 % smrtnostjo (3).
Tveganje za ponovno kap zahteva ukrepe, ki so usmerjeni:

v spremembo življenjskega sloga, tako kot v okviru primarne preventive MŽB;

v medicinsko intervencijo: zdravljenje visokega krvnega tlaka, sladkorja in holesterola

ter v specifične ukrepe: antiagregacijsko oziroma antikoagulantno zaščito in kirurško zdravljenje oziroma angioplastiko z vstavljanjem žilnih opornic.
Antiagregacijsko zdravljenje
Antiagregacijsko zdravljenje je zdravljenje izbora za preprečevanje IMK pri bolnikih, ki so preboleli TIA ali IMK aterotrombotičnega porekla.

Aspirin

American Heart Association (AHA) priporoča odmerek aspirina 50–325 mg/dan. V Sloveniji uporabljamo odmerek aspirina 100 mg dnevno. Tistim bolnikom, ki imajo kljub zdravljenju z aspirinom TIA ali IMK, je treba aspirin zamenjati z drugim antiagregacijskim sredstvom (4).

Dipiridamol in aspirin

Kombinacija aspirina, kot inhibitorja ciklooksigenazo, in dipiridamola, se je pokazala učinkovito antiagregacijsko zdravljenje. V dvojno slepi, placebo kontrolirani študiji je aspirin zmanjšal tveganje za možgansko kap za 18 %, dipiridamol za 16 %, kombinacija Aspirina z dipiridamolom pa za 37 % (2, 4, 5). Priporočajo kombinacijo 100 mg aspirina z 200 mg dipiridamola. Pri nas uporabljamo dipiridamol v odmerku 2 x 150 mg (2 x 2 tbl), ker je na razpolago le dipiridamol v tabletah po 75 mg.

Aspirin za 18 %: Relativno zmanjšanje tveganja (RZT) = 18%, Absolutno zmanjšanje tveganja (AZT) = 5,3%, Št. zdravljenih bolnikov, ki jih moramo zdraviti (ZB) = 19, dipiridamol za 16 %: (RZT = 16%, AZT = 4,7%, ZB = 21), kombinacija aspirina z dipiridamolom za 37%: (RZT = 37%, AZT = 11,3%, ZB = 9), glede na placebo. Kombinacija aspirin z dipiridamolom: ima RZT = 24%, AZT = 6, ZB = 7) glede na aspirin, direktna primerjava.

Tiklopidin

Tiklopidin hidroklorid preprečuje agregacijo trombocitov zaradi inhibicije adenozin difosfata (ADP). Priporočajo ga tedaj, ko bolnik ne prenaša Aspirina ali pa ima kljub zdravljenju z Aspirinom TIA ali IMK. AHA priporoča tiklopidin v odmerku 2 x 250 mg. Izkazalo se je, da je tiklopidin v treh letih zmanjšal pogostnost in tveganje za IMK za 21 % v primerjavi z aspirinom (12 %) (2). Vendar pa tiklopidin povzroča statistično pomembno več stranskih učinkov, kot so diareja, kožni osip in huda nevtropenija (2).

Ker večina stranskih učinkov ob zdravljenju s tiklopidinom nastopi v prvih treh mesecih zdravljenja, lahko bolnik, ki ga v tem času dobro prenaša, nadaljuje z zdravljenjem.

Klopidogrel

Klopidogrel je nov derivat thienopiridina. Kemično je podoben tiklopidinu in prav tako inhibira aktivacijo trombocitov z inhibicijo ADP. Klopidogrel v odmerku 75 mg zmanjša letno tveganje za IMK za 7,15% napram Aspirinu, ki zmanjša letno tveganje za 7.71% (CAPRIE Steering Committee, 1996) (2). Klopidogrel ima relativno zmanjšanje tveganja za IMK glede na Aspirin 5,2 % in 8,7 % za IMK, srčni infarkt in žilno smrt (5). Pri bolnikih z visokim tveganjem za IMK (s sočasnimi drugimi aterotrombotičnimi boleznimi), ima klopidogrel pomembno prednost pred Aspirinom. Absolutno tveganje za IMK je pri uporabi klopidogrela za 3 % manjše v primerjavi z aspirinom (2). Zdravilo ima podoben odstotek stranskih učinkov kot aspirin in manj kot tiklopidin (5). Uporabljamo ga za preprečevanje IMK pri bolnikih, ki ne prenašajo aspirina in pri tistih z visokim tveganjem za IMK.

Aspirin in klopidogrel

Aspirin in klopidogrel komplementarno inhibirata trombocite z vplivom na mehanizme cikloogsigenaze 1 in adenozindifosfata. Delujeta torej na različne mehanizme aktivacije trombocitov.

Kombinacijo aspirina in klopidogrela uporabljamo kratkotrajno (1 mesec) pri preprečevanju zapore arterijske opornice v kardiologiji in nevrologiji (2). Kljub teoretični prednosti kombinacije v primerjavi z monoterapijo, zaenkrat še ni podatkov o uporabi kombinacije zdravil za dolgotrajo sekundarno preventivo IMK (2).Raziskave, kjer daljši čas uporabljajo kombinirajo obeh zdravil pri bolnikih s TIA ali IMK še tečejo.
Literatura

1. 
   Sacco RL. Extracranial carotid stenosis. N Engl J Med 2001; 345: 1113-8.
   

2. 
   http://www.eusi-stroke.com/recommendations/rcprevention4.shtml (2001)
   

3. 
   Czlonkowska A. Secondary prevention of stroke. Acta Clin Croat 1998; 37 (suppl 1): 38–43.
   

4. 
   Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL. Supplement to the guidelines for the management of the transient iscehmic attacks. A statement from the Ad Hoc Committee on guidelines for the management of transient ischemic attacks, Stroke Council, American Heart Association. Stroke 1999; 30: 2502–11
   

5. 
   A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996 16; 348:1329-39.
   

Tabela 1. Definicija nivojev antitrombotičnega zdravljenja glede na zaključene relevantnih študij (evidence base) (modifikacija po Adams-u et al.1999) (3)

Nivo I: Najvišji nivo glede na zaključke relevantnih študij
Vir	1	Primarni zaključki randomizirane, dvojno-slepe študije s primernim številom preiskovancev
	2	Primerno uporabljena meta-analiza kvalitetno izvedenih randomiziranih študij
Nivo II: Srednji nivo glede na zaključke relevantnih študij
Vir	1	Randomizirane študije, ki niso slepe
	2	Male randomizirane študije
	3	Preliminarni rezultati velikih randomiziranih študij
Nivo III: Nizek nivo glede na zaključke relevantnih študij
Vir	1	Prospektivne študije posameznih primerov s starejšimi kontrolami
	2	Kasnejše analize randomiziranih študij
Nivo IV: Nedoločeni nivo
Vir	1	Male serije primerov brez kontrol, posamezni primeri
	2	Splošno strinjanje navzlic pomanjkanju znanstvenih dokazov kontroliranih študij

Doc. dr. Bojana Žvan, dr. med.

Center za možganskožilne bolezni, Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center v Ljubljani
Tabela 1. Definicija nivojev antitrombotičnega zdravljenja glede na zaključene relevantnih študij (evidence base) (modifikacija po Adams-u et al.1999) (3)

Nivo I: Najvišji nivo glede na zaključke relevantnih študij
Vir	1	Primarni zaključki randomizirane, dvojno-slepe študije s primernim številom preiskovancev
	2	Primerno uporabljena meta-analiza kvalitetno izvedenih randomiziranih študij
Nivo II: Srednji nivo glede na zaključke relevantnih študij
Vir	1	Randomizirane študije, ki niso slepe
	2	Male randomizirane študije
	3	Preliminarni rezultati velikih randomiziranih študij
Nivo III: Nizek nivo glede na zaključke relevantnih študij
Vir	1	Prospektivne študije posameznih primerov s starejšimi kontrolami
	2	Kasnejše analize randomiziranih študij
Nivo IV: Nedoločeni nivo
Vir	1	Male serije primerov brez kontrol, posamezni primeri
	2	Splošno strinjanje navzlic pomanjkanju znanstvenih dokazov kontroliranih študij

Doc.dr. Bojana Žvan,dr.med.

Center za možganskožilne bolezni, Klinični oddelek za nevrologijo, SPS Nevrološka klinika, Klinični center v Ljubljani