Səfəvi-Şeybani çəkişmələri. Şeybanilərlə Səfəvilər arasındakı çəkişmələr daha çox Xorasanla bağlı idi. XVI yüzilin 30-cu illərində Bəlx Şeybanilərin, Xorasanın qalan üç vilayəti – Herat, Məşhəd və Mərv isə Səfəvilərin əlində idi. Şeybani xanın oğlu Ubeydulla Xorasanı tutmaq üçün bir-birinin ardınca bura yürüşlər edirdi. 1524-cü ildə Herata qoşun yeritmişdi. Ancaq Herat bəylərbəyi Durmuş xan Şamlı onu məğlub edib geri qaytarır. Ubeydulla xan 1526-cı ildə Durmuş xan Şamlının ölümündən istifadə edib Tusu, növbəti il Astrabadı tutdu. 1527-1528-ci illərdə isə Heratı da mühasirəyə aldı. Mühasirənin yeddinci ayı I Şah Təhmasibin yaxınlaşdığını eşidib Heratdan geri çəkildi. Ubeydulla xanla ən böyük döyüş Cam şəhəri yaxınlığında oldu. Təhmasib də savaş meydanında idi. Savaş qızılbaşların qələbəsi ilə qurtardı. Ancaq I Şah Təhmasibin 1529-cu ildə Ərəb Iraqına getməsindən istifadə edən Ubeydulla xan Məşhədi, sonra isə Heratı tutdu. 1529-1530-cu ildə I Təhmasib yenə də Xorasana qayıtdı.Ubeydulla xan savaşla Heratdan qovuldu. Şah qardaşı Bəhram Mirzəni Herata hakim qoydu. 1531-1532-ci illərdə də Xorasandakı döyüşçülər Ubeydullaya uğur gətirmədi. 1534-cü ildən I Soltan Süleyman Qanuninin Azərbaycana yürüşləri Ubeydulla xanın əl-qolunu yenidən açdı. Bu zaman iki cəbhədə savaşmaq Səfəvilər üçün asan deyildi. Amma buna baxmayaraq, 1535-1536-cı illərdə Ubeydulla xan Heratı yenidən tutsa da burada qala bilmədi. I Şah Təhmasibin Xorasana dördüncü gəlişi zamanı özbəklərə ağır zərbə vuruldu. Ubeydulla xan Buxaraya qayıtdı. O, 1539-1540-cı illərdə Xorasana sonuncu yürüşündə yolda xəstələnib öldü. Ubeydullanın ölümündən sonra da XVI yüzilin axırlarına qədər özbəklər arabir Xorasana uğursuz yürüşlər etmiş, lakin bu yürüşlər Səfəvi imperatorluğu üçün o qədər də qorxulu olmamışdı. Amma Səfəviləri Xorasanda müəyyən qədər qüvvə saxlamağa vadar edirdi.
Səfəvi imperatorluğu və Moğol dövləti. Səfəvi imperatorluğu cənub-şərqdən Böyük Moğol dövləti ilə həmsərhəd idi. Ispaniya, Portuqaliya, Hollandiya, Ingiltərənin Hind okeanı sahillərində müstəmləkəçilik addımları və Ubeydulla xanın Xorasanla yanaşı, Əfqanıstana olan yürüşləri Səfəvilərlə Moğolları bir-birinə yaxınlaşdırırdı. Bu iki dövlətin mənafe birliyi və xarici siyasətlərindəki oxşarlıqlarına baxmayaraq, onların arasında da Qəndəhar məsələsi vardı. Bu şəhər Səfəvi ölkəsindən Hindistana açılan qapı olmaqla hər iki ölkə üçün hərbi strateжi baxımdan çox dəyərli idi. Hindistandan Səfəvi ölkəsinə doğru uzanan karvan yolu da Qəndəhardan keçirdi.
1537-ci ildə I Şah Təhmasib Qəndəhara yaxınlaşdı. Qalanın kutvalı Qəndəharın qapılarını Şahın üzünə savaşsız açdı. Şah Budaq xan Qacarı Qəndəhara hakim qoyub özü Herata döndü. Növbəti il Moğol hökmdarı Humayunun qardaşı Kamran Mirzə Qəndəhardan Budaq xan Qacarı sıxışdırıb çıxardı.
Çəkişmələrə baxmayaraq, I Şah Təhmasib şərqdəki türk Babur imperatorluğunun durumuna qayğı ilə yanaşırdı. Bu arada Əfqan Şir xanla savaşda yenilən Dehli hökmdarı Humayunu qardaşları da tərk etmişdi. 1544-cü ildə çox ağır günləri başlanan Humayun ailəsi, uşaqları, qulluqçuları ilə Səfəvi sarayına sığınmışdı. Baxmayaraq ki, artıq Humayun hakimiyyətdə yox idi, ancaq I Şah Təhmasib onu Moğol hökmdarına layiq ehtiramla qarşılayıb, ona hakimiyyətini geri qaytarmaq üçün Budaq xan Qacar və Şahverdi bəy Ustaclının başçılığı ilə 12 minlik qorçu verdi.
Humayun Hindistana döndü. Şahın ona verdiyi qorçular Şir xanın qüvvəsini dağıtdılar. O, I Şah Təhmasibin köməyi ilə yenidən taxtında oturdu. Bu köməyə görə, Qəndəhardan əl çəkdi və hər il Səfəvilərə 40 min tümən göndərəcəyinə söz verdi.
I Şah Təhmasibin Baburlara yardımı obyektiv olaraq şərqdəki hər üç imperatorluğun varlığının qorunması üçün gərəkli idi. Çünki Qərbin müstəmləkə dövlətlərinin ayaqlandıqları bir vaxtda bu dövlətlərin birinin məhvi şərqdə çox böyük fəlakətlərə səbəb ola bilərdi.