Leonardo da vinci transfer of innovation project

Attēls 3. Ultrasonogrāfijas attēls auglim 12 grūtniecības nedēļās ar megacystis.
Megacystis ir saistīts ar palielinātu KK - to novēro apmēram 75% ar hromosomālām patoloģijām un aptuveni 30% ar normālu kariotipu. Ja ņem vērā arī mātes vecumu un augļa KK, megacystis esamība palielina trisomijas 13 vai 18 varbūtību par 6,7.
Exomphalos
11-13⁺⁶ nedēļās exomphalos prevalence ir 1 no 1000, kas ir četras reizes biežāk nekā dzīvi dzimušajiem. Hromosomālo patoloģiju incidence, pārsvarā trisomija 18, ir ap 60%, salīdzinot ar 30% grūtniecības vidū un 15% jaundzimušiem. Trisomijas 18 risks pieaug līdz ar mātes vecumu, un tā kā šī pataloģija ir saistīta ar augstu intrauterīnās nāves biežumu, tās prevalence samazinās, pieaugot gestācijas laikam. Turpretim, nāves biežums augļiem ar exomphalos, ja hromosomu komplekts ir neizmainīts, nav lielāks, salīdzinot ar augļiem bez šī defekta.


Attēls 4. 12 nedēļu ultrasonogrāfijas attēls auglim ar trisomiju 12, exomphalos un palielinātu kakla krokas biezumu.
Tātad, exomphalos un ar to asociētais hromosomālo patoloģiju risks pieaug līdz ar mātes vecumu un samazinās grūtniecības laikā (Snijders et al 1995).
Venozā pinuma cistas, pyelectasis un sirds ehogēnie perēkļi.
11-14 nedēļās venozā pinuma cistu, pyelonectasis un sirds ehogēno perēkļu prevalence ir 2,2, 0,9 un 0,6% (Whitlow et al 1998). Sākotnējie rezultāti liecina, ka tāpat kā otrajā trimestrī, šo marķieru sastopamība varētu būt lielāka augļiem ar hromosomālu patoloģiju, nekā normāliem augļiem. Tomēr, lai noteiktu patieso prevalenci un aprēķinātu varbūtības koeficientu, nepieciešams veikt pētījumu, kurā būtu iesaistīti daudz vairāk augļi ar hromosomālu patoloģiju.
Placentas tilpums
Placentas tilpums, kas noteikts 11-13⁺⁶ nedēļās ar 3D ultrasonogrāfiju, palielinās saistībā ar augļa rumpja garumu. Augļiem ar trisomiju 21 placentas tilpums daudz neatšķiras no normālā, bet trisomijas 18 gadījumos tas ir ievērojami samazināts.
Augļa sirdsdarbības frekvence
Normāli noritošas grūtniecības gadījumā augļa sirdsdarbības frekvence pieaug no ~ 100 reizēm minūtē (bpm) 5 grūtniecības nedēļās līdz 170 bpm 10 nedēļās un tad samazinās līdz 155 bpm 14 nedēļās. 10-13⁺⁶ nedēļās trisomijai 13 un Tērnera sindromam ir raksturīga tahikardija, taču trisomijai 18 un triploīdija - bradikardija (Attēls 5; Liao et al 2001). Trisomijas 21 gadījumā novērojams vidēji izteikts sirdsdarbības frekvences pieaugums. Sirdsdarbības frekvences noteikšana mazticams uzlabotu trisomijas 21 skrīningu, taču tā ir noderīga, lai atklātu augļus ar trisomiju 13.
Attēls 5. Augļa sirdsdarbības frekvence augļiem ar trisomiju 13, kas attēlota norādītajā diapazonā (vidējā, 96^tā un 5^tā percentīle) ar augļu, kuriem ir neizmainīts hromosomālais sastāvs, rumpja garumu.
Ductus venosus Doppler izmeklējums
Ductus venosus ir unikāls šunts, kas novirza ar skābekli bagātās asinis no nabas vēnas uz sirds un smadzeņu asinsvadiem, atvieglojot plūsmu caur foramen ovale uz kreiso priekškambari. Asins plūsmai šajā struktūrā ir raksturīga viļņveida forma ar lielu ātrumu kambaru sistoles (S-vilnis) un diastoles (D-vilnis) laikā, un paātrinātu plūsmu (a- vilnis) priekškambaru kontrakcijas laikā. Grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī patoloģiska plūsma ar trūkstošu vai atpakaļejošu a-vilni ir vērojama pie draudošas vai atklātas sirdskaites.

10-13⁺⁶ nedēļās nepareiza ductus venosus plūsma ir saistīta ar hromosomālām patologijām, sirds saslimšanām un nelabvēlīgu grūtniecības iznākumu (Matias et al 1998, Borrell et al 2003). Pētījumi, kas veikti specializetos centros, iekļaujot vairāk kā 5000 grūtniecības ar aptuveni 280 trisomiju 21 gadījumiem, atklāja, ka 10-13⁺⁶ grūtniecības nedēļās 80% augļu ar šo saslimšanu un 5% augļu ar neizmainītu hromsomu sastāvu, ir patoloģiski izmainīta ductus venosus plūsma (Nicolaides 2004). Saistība starp palielinātu augļa KK un izmainītu plūsmu venozajā vadā nav vai arī tā ir ļoti vāja. Šie atklājumi liecina, ka ductus venosus plūsmas izvērtēšanu var kombinēt ar augļa KK mērījumiem, tādā veidā uzlabojot agrīno trisomijas 21 ultrasonogrāfijas skrīninga efektivitāti.

Ductus venosus asins plūsmas izmeklējums ir laikietilpīgs, un tam ir nepieciešami augsti apmācīti speciālisti, tāpēc šobrīd nav skaidrs, vai tas tiks iekļauts regulārajā pirmā trimestra skrīningā. Tomēr, izmeklējumu var izmantot speciālos centros, lai atkārtoti izvērtētu risku tiem pacientiem, kas uzrādīja šaubīgus rezultātus pēc skrīninga ar augļa KK mērījumu un mātes seruma bioķīmiju.

Attēls 6. Ductus venosus plūsmas ātruma viļņi 12 grūtniecības nedēļās, kas norāda uz normu (augšējais attēls) un patoloģisku a-vilni (apakšējais attēls).

Patoloģiska ductus venosus asins plūsma un hromosomālās patoloģijas 11-13^+6 nedēļās patoloģiska asins plūsma venozajā vadā ir novērojama 5% augļu ar normālu hromosomu sastāvu un 80% ar trisomiju 21. Ductus venosus plūsmas novērtējums var tikt kombinēts ar augļa kakla krokas mērījumiem, tādā veidā uzlabojot agrīno trisomijas 21 ultrasonogrāfijas skrīningu. Venozā vada plūsmas izmeklējums ir laikietilpīgs un tam ir nepieciešami augsti apmācīti ultrasonogrāfijas speciālisti. Tāpēc maz ticams, ka izmeklējums var tikt izmantots regulārā skrīningā. Taču to var izmantot speciālos centros, lai atkārtoti izvērtētu risku tiem pacientiem, kas uzrādīja šaubīgus rezultātus pēc skrīninga ar augļa KK mērījumu un mātes seruma bioķīmiju.

Doppler izmeklējums citiem asinsvadiem
Dzemdes artērijas
11-13⁺⁶ nedēļās veiktie dzemdes artēriju Doppler izmeklējumi neuzrādīja būtiskas pulsa indeksa atšķirības starp augļiem ar un bez hromosomālām patoloģijām. Tādejādi, maz ticams, ka lielais daudzums augļa bojāejas un augļa augšanas aiztures, kas raksturīgi biežāko hromosomālo patoloģiju gadījumā, ir sekas placentācijas traucējumiem pirmajā grūtniecības trimestrī. Dzemdes artēriju Doppler izmeklēšana nav piemērots tests hromosomālo patoloģiju skrīningam.
Nabas artērijas
Nabas artēriju Doppler izmeklēšana nav piemērots izmeklējums trisomijas 21 skrīningam. Tomēr, pie trisomijas 18 plūsmas pretestība ir palielināta, un apmēram 20% gadījumu novērojama persistējoša, atpakaļejoša diastoliskā-beigu plūsma.
Nabas vēna
Otrajā un trešajā trimestrī nabas vēnas plūsmas pulsācija ir vēlīna un draudīga pazīme, kas vēsta par augļa adaptāciju. 11-13⁺⁶ nedēļās šāda pulsējoša plūsma ir novērojama apmēram 25% augļu ar normālu hromosomu sastāvu un 90% augļu ar trisomiju 13 vai 18. Tomēr augļiem ar trisomiju 21 venozās plūsmas pulsācijas prevalence nav īpaši atšķirīga no augļiem ar neizmainītu hromosomu sastāvu.
Vena jugularis un arteria carotis
Nepastāv vērā ņemama korelācija starp augļa v.jugularis, a.carotis pulsa indeksu un augļa KK, kā arī nav ievērojamu atšķirību starp hromosomāli normāliem augļiem un augļiem ar hromosomālu patoloģiju.
ULTRASONOGRĀFIJA OTRAJĀ TRIMESTRĪ
Līdzīgi kā pirmajā, arī otrajā trimestrī katrai hromosomālai patoloģijai raksturīgas diagnosticētai saslimšanai tipiskās sindroma pazīmes (Tabula 1; Snijders and Nicolaides 1996, Nicolaides et al 1992).
Tabula 1. Biežākās hromosomālās patoloģijas augļiem ar sonogrāfiskām anomālijām.

	Trisomija 21	Trisomija 18	Trisomija 13	Triploīdija	Tērnera sindroms
Ventrikulomegālija	+	+	+	+
Holoprosencefālija			+
Venozā pinuma cistas		+
Dandy Walker komplekss		+	+
Sejas šķeltnes		+	+
Mikrognātija		+		+
Deguna hipoplāzija	+
Kakla tūska	+	+	+
Cistiskas higromas					+
Diafragmas trūce		+	+
Sirds defekti	+	+	+	+	+
Exomphalos		+	+
Divpadsmitpirkstu zarnas atrēzija	+
Barības vada atrēzija	+	+
Nieru patoloģijas	+	+	+	+	+
Īsas ekstremitātes	+	+		+	+
Klindaktīlija	+
Pirkstu "pārklāšanās"		+
Polidaktīlija			+
Sindaktīlija				+
Greizās pēdas		+	+	+
Augļa augšanas aizture		+		+	+

Tāpēc, ja rutīnas ultrasonogrāfijas izmeklējuma laikā tiek konstatēta kāda patoloģija/marķieris, tiek rekomendēts veikt vispārējo izmeklēšanu, lai noskaidrotu, vai nepastāv vēl citas zināmas, ar attiecīgo marķieri saistītas, hromosomālās patoloģijas pazīmes. Ja tās tiek atrastas, pataloģijas risks strauji pieaug. Gadījumā, ja atrastā anomālija ir izolēta, izvēle, izdarīt vai neizdarīt tālāku invazīvo izmeklēšanu, atkarīga no patoloģijas tipa.

Otrā trimestra ultrasonogrāfiskā izmeklēšana: hromosomālo patoloģiju fenotipiskā izpausme Trisomijai 21 ir raksturīga deguna hipoplāzija, palielināts kakla krokas biezums, sirds defekti, intrakardiāli ehogēni perēkļi, divpadsmitpirkstu zarnas atrēzija, hiperehogēns zarnu trakts, hidronefroze, saīsināti augšstilba un augšdelma kauli, izteikta sprauga starp pēdas pirmo un otro pirkstu, klindaktīlija vai piektā pirksta vidējās falangas hipoplāzija. Trisomijai 18 ir raksturīgs zemeņu formas galvaskauss, venozā pinuma cistas, corpus callosum iztrūkums, cysterna magna palielinājums, sejas šķeltnes, mikrognātija, tūska uz skausta, sirds defekti, diafragmas trūce, barības vada atrēzija, exomphalos - trūces maisā visbiežāk atrodas tikai zarnas; viena nabas artērija, nieru patoloģijas, ehogēnas zarnas, meningomielocele, augšanas aizture un īsas ekstremitātes, spieķakaula aplāzija, pirksti, kas pārklājas viens otram un greizas pēdas vai rocker bottom feet. Trisomijai 13 raksturīga holoprosencefālija, mikrocefālija, sejas anomālijas, sirds anomālijas, palielinātas un ehogēnas nieres, exomphalos un post axial polidaktīlija. Triploīdijai, kurai papildus hromosomu komplekts saņemts no tēva, raksturīga placenta ar molārām izmaiņām, un pati grūtniecība retos gadījumos ilgāk par 20 grūtniecības nedēļām. Kad dubultais hromosomu komplekts nāk no mātes, grūtniecība var pastāvēt arī trešajā trimestrī. Placenta ir plāna, taču ar normālu konsistenci, un auglim novērojama neparasta, asimetriska augšanas aizture. Bieži sastopama vidēji izteikta ventrikulomegālija, mikrognātija, sirds anomālijas, meningomielocēle, sindaktīlija un "hitch-hiker" kāju pirkstu deformācijas. Tērnera sindromam raksturīgas lielas kakla higromas, ģeneralizēta tūska, vidēji izteikts izsvīdums pleirā un ascīts, sirds defekti, pakavveida nieres ar aizdomām par abpusēju vidēji izteiktu hidronefrozi ultrasonogrāfijā.

Ventrikulomegālija
Dzimšanas brīdī ventrikulomegālijas prevalence ir aptuveni 1 no 1000. Iemesli var būt hromosomāli vai ģenētiski defekti, asinsizplūdumi smadzenēs vai infekcija, taču daudzos gadījumos skaidri nosakāmi iemesli nav atrodami. Kopumā no visiem augļiem ar ventrikulomegāliju hromosomālās patoloģija sastāda aptuveni 10%, visbiežākās hromosomālās patoloģijas ir trisomija 21, 18, 13 un triploīdija. Hromosomālo patoloģiju prevalence ir augstāka vieglas vai vidēji smagas ventrikulomegālijas gadījumā, bet ne ne pie stipri izteiktas.
Holoprosencefālija
Holoprosencefālijas sastopamība pēc dzimšanas ir apmēram 1 uz 1000. Lai arī bieži iemesls ir hromosomāla patoloģija vai ģenētiska slimība, vairumā gadījumu etioloģija ir neskaidra. Kopējā hromosomālo patoloģiju prevalence augļiem ar holoprosencefāliju ir 30%, un biežākās hromosomālās patoloģijas ir trisomija 13 un 18. Holoprosencefālija bieži ir saistīta ar plaša spektra izmaiņām sejas vidusdaļā. Tās sastopamība palielinās tikai tad, ja auglim novēro holoprosencefāliju un kādu ar seju nesaistītu izmaiņu. Gadījumos, kad holoprosencefālija ir vai nu izolēta vai arī saistīta tikai ar izmaiņām sejā, izplatības pieaugumu nenovēro.
Venozā pinuma cistas
Venozā pinuma cistas ir atrodamas aptuveni 2% augļu 16-24 grūtniecības nedēļās, taču vairāk, kā 95% tās spontāni pazūd līdz 28 nedēļām, un tām nav patoloģiskas nozīmes. Pastāv saistība starp venozā pinuma cistām un hromosomālām saslimšanām, it īpaši trisomiju 18. Tomēr vairumam augļu ar trisomiju 18 ir arī daudzas citas patoloģijas. Tāpēc, ja izmeklēšanas laikā tiek konstatētas venozā pinuma cistas, tam vajadzētu kalpot, kā signālam meklēt vēl citas ar trisomiju 18 saistītas pazīmes. Ja cistas acīmredzami ir izolētas, trisomijas 18 risks palielinās nedaudz.
Dandy- Walker komplekss
Šis jēdziens attiecas uz dažādām smadzenīšu vermis cerebelli anomālijām, ceturtā ventrīkuļa cistisku dilatāciju un cisterna magna palielinājumu. Šis stāvoklis tiek iedalīts Dandy-Walker malformācijā (pilnīga vai daļēja vermis cerebelli aģenēze un palielināta mugurējā bedre), Dandy-Walker variantā (daļēja smadzenīšu tārpa aģenēze bez mugurējās bedres palielinājuma) un mega- cysterna magna ( normāls vermis cerebelli un ceturtais ventrīkuls). Pēc dzimšanas Dandy-Walker malformācijas biežums ir apmēram 1:30000. Iemesli var būt hromosomāla patoloģija, vairāk kā 50 ģenētiskie sindromi, iedzimtas infekcijas vai teratogēni, piemēram, varfarīns, bet tas var būt arī kā izolēta atradne. Kopējā hromosomālo patoloģiju prevalence ir ap 40%, parasti - trisomija 18, 13 vai triploīdija.
Sejas šķeltnes

Lūpas un/vai aukslēju šķeltnes tiek konstatētas aptuveni 1 no 800 dzīvi dzimušajiem. To izcelsmē nozīme ir gan ģenētiskiem, gan vides faktoriem. Pēc dzimšanas hromosomālās patoloģijas tiek diagnosticētas mazāk kā 1% bērnu ar sejas šķeltnēm. Turpretim prenatālajos izmeklējumos prevalence ir ap 20%, visbiežāk trisomija 13 un 18. Šī acīmredzamā pretruna rodas, jo populācija prenatālajiem izmeklējumiem tiek iepriekš atlasīta, un iekļauj daudzus augļus ar citām, multiplām anomālijām.

Mikrognātija
Mikrognātijas prevalence pēc dzimšanas ir apmēram 1:1000. Tā ir nespecifiska atradne, ko novēro daudzu ģenētisko sindromu un hromosomālo patoloģiju gadījumā, galvenokārt, pie trisomijas 18 un triploīdijas. Divos pētījumos par augļa mikrognātiju hromosomālo patoloģiju prevalence bija apmēram 60%, bet visiem augļiem novēroja vēl citas papildus malformācijas un/vai augšanas aizturi.
Deguna hipoplāzija
Pētījumos par ultrasonogrāfijas veikšanu 15-24 grūtniecības nedēļās atklājās, ka apmēram 65% augļu ar trisomiju 21 ir deguna kaula hipoplāzija - deguna kaula garums < 2,5 mm vai arī tas nav redzams (Sonek and Nicolaides 2002, Cicero et al 2003). Augļiem ar neizmainītu hromosomu sastāvu deguna hipoplāzijas prevalence korelē ar mātes etnisko izcelsmi, proti, tā ir par 1% mazāka Kaukāzu rases pārstāvjiem, bet Afro-Karībijas pārstāvjiem līdz pat 10%. Par precīziem diagnostikas rādītājiem, ko iegūtu, kombinējot mātes vecumu, seruma bioķīmiju un ultrasonogrāfijas izmeklējumus ar augļa deguna kaulu un citiem marķieriem, vēl ir pāragri spriest. Tomēr, pēc šobrīd pieejamajiem datiem, var secināt, ka deguna hipoplāzija iespējams ir visjutīgākais un specifiskākais marķieris trisomijas 21 diagnostikai otrajā trimestrī.
Diafragmas trūce
Pēc dzimšanas diafragmas trūces prevalence ir apmēram 1 uz 4000, un parasti šie gadījumi ir sporādiski. Biežums hromosomālo patoloģiju gadījumos, galvenokārt, trisomijas 18, ir apmēram 20%.
Sirds patoloģijas
Sirds un lielo asinsvadu anomālijas tiek konstatētas 4-7 no 1000 dzīvi un apmēram 30 no 1000 nedzīvi dzimušajiem. Sirds patoloģiju etioloģija ir heterogēna, un iespējams atkarīga no dažādu ģenētisko un vides faktoru mijiedarbības. Sirds saslimšanas atrod vairāk kā 90% augļu ar trisomiju 18 vai 13 un 40% ar trisomiju 21 vai Tērnera sindromu. Pētījumi par ultrasonogrāfijā nosakāmām augļa sirds anomālijām, kas veikti prenatālajā periodā, atklāj hromosomālās patoloģijas aptuveni 25% gadījumu.
Exomphalos
Exomphalos prevalence pēc dzimšanas ir apmēram 1:4000. Šis stāvoklis parasti ir sporādisks, bet dažos gadījumos iespējams saistīts arī ar ģenētisku sindromu. Hromosomālās patoloģijas, it īpaši trisomiju 18 un 13, var konstatēt aptuveni 30% augļu grūtniecības vidū un 15% jaundzimušo. Ja exomphalos maisā nav ietvertas aknas, bet tikai zarnas, hromosomālo patoloģiju varbūtība ir 4 reizes lielāka.
Barības vada atrēzija
Pēc dzimšanas barības vada atrēziju var konstatēt apmēram 1 no 3000 gadījumiem. Aptuveni 90% gadījumu atrod arī traheoezofageālu fistulu. Šis stāvoklis ir sporādisks. Hromosomālās patoloģijas diagnosticē 3-4% no jaundzimušajiem. Prenatāli hromosomālās saslimšanas, biežāk trisomiju 18, konstatē apmēram 20% augļu.
Divpadsmitpirkstu zarnas atrēzija
Divpadsmitpirkstu zarnas atrēzijas vai stenozes prevalence pēc dzimšanas ir aptuveni 1 no 5000. Vairumā gadījumā šis stāvoklis ir sporādisks, taču dažos gadījumos iespējama autosomāli recesīvā tipa iedzimtība. Apmēram 40% konstatē trisomiju 21.
Urīnceļu anomālijas
Prenatāli veiktie pētījumi, atklāj, ka urīnceļu anomālijas var atrast daudzu hromosomālo pataloģiju gadījumos. Hromosomālo defektu risks ir līdzīgs augļiem ar vienpusējām vai abpusējām izmaiņām, dažādām nieru anomālijām, urīnizvadkanāla vai urīnvada obstrukciju, un oligohidramniju vai normālu augļūdeņu daudzumu. Tomēr hromosomālo pataloģiju prevalence sievietēm ir divreiz augstāka nekā vīriešiem. Hromosomālā defekta veids, un tātad arī to pavadošās malformācijas, ir saistītas ar dažādiem nieru patoloģiju tipiem. Tā, vieglas hidronefrozes gadījumos, biežākais hromosomālais defekts ir trisomija 21, turpretim vidēji/stipri izteiktas hidronefrozes, multicistisku nieru vai nieru aģenēzes gadījumos, vairāk atrod trisomiju 18 un 13.
Ekstremitāšu anomālijas
Trisomija 21, 18, triploīdija un Tērnera sindroms ir saistīts ar relatīvu garo kaulu saīsināšanos. Triploīdijai raksturīga sindaktīlija, trisomijai 21 klindaktīlija un izteikta sprauga starp pēdas pirmo un otro pirkstu, polidaktīlija saistīta ar trisomiju 13, pirkstu "pārklāšanās", šūpuļzirga/šūpuļkrēsla pamatnei līdzīgā pēda un greizās pēdas ar trisomiju 18.
Augļa augšanas aizture
Zems dzimšanas svars ir bieža hromosomālo defektu izpausme, bet šo hromosomālo patoloģiju prevalence starp jaundzimušajiem, kas ir mazi gestācijas laikam, ir tikai aptuveni 1%. Tomēr dati, kas iegūti postnatālos pētījumos, pietiekami neizvērtē saistību starp hromosomālām patoloģijām un augšanas aizturi, jo daudzas no hromosomāli defektīvām grūtniecībām beidzas ar spontānu abortu vai intrauterīnu nāvi. Biežākās hromosomālās patoloģijas, kas saistītas ar augšanas aizturi, ir triploīdija un trisomija 18.

Lielākā hromosomālo patoloģiju prevalence sastopama tajos gadījumos, kad līdz ar augšanas aizturi papildus konstatē arī augļa struktūru anomālijas, normālu vai palielinātu augļūdens daudzumu, kā arī pie dzemdes un nabas artēriju normāla plūsmas ātruma viļņu formas Doppler izmeklējumā. Tātad, hromosomālo patoloģiju izraisīta augšanas aizture izpaužas savādāk, nekā augšanas aizture placentas nepietiekamības dēļ, kurai raksturīgs samazināts augļūdeņu daudzums un palielināta plūsmas pretestība dzemdes un/vai nabas artērijās ar pāreju augļa asinsvados.