88
PANEL - Baş Boyun Kanserleri
K52
BAŞ BOYUN BÖLGESİNİN YINELEMIŞ VEYA METASTAZ YAPMIŞ
YASSI EPİTEL HÜCRELİ KARSİNOMUNDA SİSTEMİK TEDAVİ
Baş boyun bölgesi yassı epitel hücreli kanser olgularının
yarısından fazlasında yerel-bölgesel yineleme veya metastaz
oluşur. Bu evrede kemoterapi genellikle palyatif amaçla verilir.
Sistemik kemoterapi hastalığa bağlı belirtileri azaltabilir ve
yasam süresini uzatabilir.
Bu olgularda metotraksat, bleomisin, sisplatin, karboplatin,
5-FU, paklitaksel ve dosataksel tek ajan olarak etkilidir. Platin
içeren kemoterapi kombinasyonlarında yanıt oranları daha
yüksek olsa da sağkalım açısından üstünlükleri yoktur. Hatta
toksik etkileri daha fazladır.
Baş boyun kanserleri, yerleşim yeri açısından plastik cerarrahi,
kulak burun boğaz, genel cerrahi, göz hastalıkları, göğüs
cerrahisi, radyoloji, radyasyon onkolojisi ve medikal onkoloji
gibi disiplinlerin birikte çalışmasını gerektirir. Bu başlık adı
altında larinks, farinks, sinüsler, dil, yumuşak damak, ağız
mukozası, tükrük bezleri ve cilt tümörleri gibi seyri ve tedavisi
farklılık gösteren birçok tümör karşımıza çıkar.
Sisplatin temelli kemoterapilerde son gelişme taksanların
kullanıma girmesi olmuştur. Ancak geleneksel kemoterapilerin
vereceği yararın sınırına ulaşılmıştır. Metastazlı baş boyun
kanserinde yeni ajanların geliştirilmesine ihtiyaç vardır.
EGFR iNHIBITORLERi: MONOKLONAL ANTiKORLAR
Olguların yaklaşık %90nda EGFR ifadesi (ekspresyonu)
yüksektir ve bu olgularda prognoz daha kötüdür. Setuksimab,
kimerik IgG1 yapısında anti-EGFR monoklonal antikorudur. İlk
olarak platin direncini kırmak için sisplatin veya karboplatin ile
birlikte kullanılmıştır. Platine dirençli olgularda, setuksimab
tek ajan olarak belirgin etki göstermiştir: genel yanıt oranı
%13, progresyona kadar geçen süre ortancası 2,3 ay ve genel
sağkalım ortancası 5,9 aydır. FDA, bu çalışmaya dayanarak
platine dirençli olgularda setuksimab monoterapisine onay
vermiştir.
İki faz III çalışmada yinelemiş veya metastaz yapmış olguda
platin ve setuksimab kombinasyonu değerlendirilmiştir. ECOG
tarafından yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada,
genel yanıt oranı (%10 ve %26; p=0.03) daha yüksekti;
ancak bu çalışmanın dizaynı hastalıksız sagkalim ve toplam
sağkalım farkını ölçebilecek nitelikte değildi. Vermorken ve
arkadaşlarının yaptığı daha büyük bir faz III çalışmada (EXTREME
çalışması ), setuksimab, platin ve 5-FU’e eklendiğinde, toplam
sağkalımın 7,4 aydan 10,1 aya (p=0.04) ve ortanca hastalıksız
sağkalımın 3,3 aydan 5,6 aya (p<0.001) çıktığı gösterilmiştir.
Setuksimab kolunda toksisite daha yüksek bulunmuştur; ancak
bunun kabul edilebilir düzeyde olduğu değerlendirilmiştir.
Buna karşın EXTREME çalışmasında kullanılan setuksimab
formu, ABD’de piyasada bulunmadığı için, FDA, platin/5-FU
ve setuksimab kombinasyonunu onaylamadan önce, ileri
güvenilirlik çalışmalarının yapılması gerektiğini açıklamıştır.
Panitumumab, insan IgG2 yapısında anti-EGFR monoklonal
antikorudur, kolorektal kanserde onay almıştır. Bir faz
III çalışmada (SPECTRUM çalışması) sisplatin ve 5-FU’e
panitimumab eklenmesi değerlendirilmiştir. Genel yanıt oranı
ve progresyonsuz sağkalım acısından bir iyileşme görülse de
sağkalım yararı gösterilmemiştir. İkinci hatta panitumumab
monoterapisi, PRISM çalışmasında ve birinci hatta sisplatin
ve dosataksele panitumumab eklenmesi, faz II randomize
PARTNER çalışmasında halen değerlendirilmektedir.
Zalatumumab, insan IgG1 yapısında anti-EGFR monoklonal
antikorudur. Platin temelli bir kemoterapiden sonra altı ay
içinde yineleyen olgularda, zalatumumab, destek tedavisiyle
karşılaştırılmıştır. Ancak destek tedavisi kolundaki hastaların
büyük bölümüne metotreksat verildiği için, bu çalışma aslında
zaltumumabın aktif bir tedaviyle karşılaştırılması çalışması
olmuştur. Kollar arasında toplam sağkalım farkı olmasa da
progresyonsuz sağkalım ve hastalık kontrol oranı, zalatumumab
kolunda daha yüksek bulunmuştur.
EGFR TİROZiN KİNAZ iNHİBiTORLERİ
Gefitinib ve erlotinib seçici EGFR tirozin kinaz inhibitörleridir.
Günde 250 mg ve 500 mg gefitinibin araştırıldığı faz III bir
çalışmada gefitinibin toksisite ve etkinik açısından metotreksata
üstünlüğü gösterilememiştir. Son olarak pasebo kontrollü
faz III bir ECOG çalışmasında dosataksele gefitinib eklenen ve
eklenmeyen kollar karşılaştırılmıştır. Toplam sağkalım açısından
bir fark görülmemesine karşın progresyona kadar geçen süre 2
aydan 3,5 aya (p=0..47), hastalık kontrol oranı %38›den %53›e
(p=0.057) çıkmıştır.
EGFR yolağı, diğer ErbB/HER yolaklarıyla heterrodimerler
oluşturarak karşılıklı iletişim içinde işler. Bu mekanizma bu
yolağı hedefleyen ilaçlara direnç gelişmesinden de sorumludur.
EGFR and HER2 receptor tirozin kinazların geriye dönüşümsüz
inhibitörü olan BIBW 2992 (afatinib) , pan HER inhibitörü
olan PF-00299804 ile ilgili çalışma sonuçlarının yüz güldürücü
olduğu , EGFR and HER2 tirozin kinaz inhibitörü olan lapatinib
ile ilgili sonuçların olumsuz olduğu söylenebilir.
ANYİYOJENEZ İNHİBİTÖRLERİ: MONOKLONAL ANTİKORLAR
Faz II bir çalışmada 150 mg/gün erlotinib ve bevasizumab;
başka bir çalışmda setuksimab ve bevasizumab araştırılmıştır
ve bu kombinasyonların güvenilir olduğu ortaya konmuştır.
Pemtreksede bevasizumab eklenmesini araştıran faz II
çalışmanın sonuçları umut vericidir. Sisplatin kombinasyonlarına
bevasizumab eklenmesinin sonuçlarını araştıran faz III bir ECOG
çalışması (NCT0058870) halen sürmektedir. 400 hastanın
alınacağı bu çalışmada çıkacak toplam sağkalım sonucu
heyecanla beklenmektedir.
VEGFR TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ
VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, platelet-kökenli büyüme faktörü
reseptörü (PDGFR), FMS-benzeri tirozin kinaz-3, ve c-KIT
inhibitörü olan sunitinibin faz II çalışmalarda yinelemiş veya
metastazlı baş boyun kanserlerinde tek
ajan olarak etkinliğinin
düşük olduğu görülmüştür. VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-,
RET, c-KIT, B-Raf ve C-Raf inhibitörü olan sorafenibin ikinci
hatta denendiği faz II bir çalışmanın sonuçları hayal kırıklığı
yaratmıştır. Ancak sorafenib birinci hatta daha iyi çalışıyor
gibi görünmektedir. Tüm VEGF reseptörlerinin inhibitörü olan
ağızdan kullanılabilen sediranib %19 oranında genel yanıt
oranı oluşturmuştur. Klinik öncesi çalışmalarda VEGF tirozin
kinaz inhibitörlerinin metastazları tetiklediğine ilişkin veriler
olsa da bu bilginin klinikteki önemi henüz belirsizdir. Tirozin
kinaz inhibitörlerinin kemoterapilerle kombinasyonunun daha
TIBBI
ONKOLOJI
KONGRESI
89
iyi sonuçlar vereceği beklenmektedir. Karboplatin, paklitaksel
ve sorafenib kombinasyonunu araştıran bir faz II çalışmanın ilk
sonuçları oldukça iyidir.
DİĞER AJANLAR
İnsülin benzeri büyümü faktörü reseptörü inhibitörü
(figitumumab) tek başına kullanıldığında iyi bir yanıt
oluşturamamıştır. EGFR ve IGFR yolaklarının aynı anda bloke
edilmesi araştırılmaktadır. Src kinaz inhibitörü (dazatinib),
histon deasetilaz inhibitörü (vorinostat) ve mTOR inhibitörüleri
(everolismus ve temsirolismus) faz II çalışmalarda araştırılmıştır.
Sonuçlar yüz güldürücüdür. Ancak faz III çalışmaları
tamamlanmadan kesin bir sonuç çıkarmak mümkün değildir.
SONUÇ
Yinelemiş veya metastaz yapmış baş boyun tümörlerinde
randomize faz III bir çalışmayla sağkalım üstünlüğü gösterilen
tek ajan setuksimabtır. Diğer EGFR monoklonal antikorları
ve tirozin kinaz inhibitörlerinin etkinliği konusunda bir karar
vermek için henüz erkendir. EGFR, VEGFR, EGFR ve IGF1R
yolaklarını aynı anda durdurma yaklaşımları araştırılmaktadır.
Süren faz III ECOG çalışması, bevasizumabın tedavideki yerini
belirleyecektir. Hangi hastanın hangi tedaviden yarar göreceğini
kestirmemize yarayacak prediktif belirteçlere gereksinim vardır.
DOÇ. DR. OKAN KUZHAN
DAMLA HASTANESİ ONKOLOJİ MERKEZİ, ELAZIĞ
PANEL – Cerrahi Onkolojide Yenilikler
K53
Pankreas Kanseri Tedavisinde Tartışmalı Konular
Pankreas kanseri Amerika Birleşik Devletlerinde her yıl 25000-
30000 kişiyi etkiler ve bu ülkede kansere bağımlı ölümlerde
sıklık olarak kadınlarda beşinci, erkeklerde ise dördüncü sırada
yer alır. Kadınlarda ve siyah ırkta; erkeklere ve beyaz ırka
oranla daha sık görülür. Sindirim sitemi kanserlerinin %10’ unu
pankreas kanserleri oluşturur. Pankreas kanserli hastaların
%80’i 60 yaşından büyüktür (1).
Pankreas kanserlerinin risk faktörleri arasında; sigara içimi, aile
hikayesi, herediter yatkınlık (BRCA2 gen mutasyonu) obesite ve
kronik pankreatit sayılabilir.
Pankreas kanserlerinin %80- 90’ını duktal adenokarsinom ve
varyantları oluşturur. Duktal adenokanserlerin %75’i pankreasın
baş- boyun bölgesinden; %15- 20’si gövde kısmından; %5- 10’ u
ise kuyruk kesiminden köken alır.
Pankreas kanserli hastaların tedavi modalitelerinin önündeki
en önemli iki sorundan birincisi, hastaların tanı aşamasında
sadece %10- 20’ sinin küratif rezeksiyon şansına sahip
olmasıdır. Bir başka deyişle, cerrahi kliniklerine başvuran
pankreas kanserli hastaların neredeyse %75- 80’i lokal ileri
veya metastatik hastalık nedeniyle
unrezektabl olarak kabul
edilmektedir. Pankreas kanseri tedavisindeki ikincil önemli
problem ise 5 yıllık yaşam beklentisinin en gelişmiş onkoloji
merkezlerinde bile %25’ ile sınırlı olmasıdır.
Bu önemli iki sorun karşısında klinisyenlerin öncül silahlarından
biri olan neo- adjuvan kemoradyoterapi R0 (geride mikroskopik
olarak tümör kalmaması) rezeksiyon şansını arttırdığı gibi,
lokal rekürrens gelişimini de azaltmaktadır (1). Neo- adjuvan
kemoterapinin klinikte görülen en etkin yararı, mevcut
tümörün evresinde gerileme sağlayarak hastalara rezeksiyon
şansı vermesi ve bu sayede pankreas kanserli hastaların
5 yıllık yaşam beklentisini arttırmasıdır. Yapılan prospektif
çalışmalar Evre II ve III hastalara uygulanan neo- adjuvan
kemoradyasyonun %15-30 oranında tümör evresinde gerileme
sağladığı ve bu hastaların %50-83’ünde küratif rezeksiyon
yapılabildiğini göstermiştir.
Preoperatif kemoradyoterapinin avantajlarını maddeler
halinde sıralamak gerekir ise:
1.
Güncel yaklaşımda küratif rezeksiyonlu hastaların
hepsinin KRT alması
gerekmektedir
2.
Preoperatif olarak uygulanan radyoterapi, henüz
oksijenizasyonu bozulmamış
dokuya verilir
3.
Geçirilmiş ameliyata bağlı olarak, ameliyat sahasında
fikse olmuş barsak segmentlerinin radyoterapiye
maruziyeti engellenir.
4.
Neoadjuvan kemoradyoterapi sayesinde okült
metastazların engellenebileceği düşünülmektedir.
5.
Preoperatif KRT sayesinde
lokal ileri evredeki bir
çok hastaya, tümör evresinde azalma sağlanmak
90
suretiyle rezeksiyon ve kür şansı tanınmaktadır.
6.
Neoadjuvan kemoterapi sayesinde, ameliyat sonrası
dönemde yara iyileşmesinin neden olduğu tedavideki gecikme
en kısa süreye indirilir.
7.
Neoadjuvant tedavi sonrasında tekrar evrelendirmeye
alınan ve metastatik hastalık saptanan hastaların,
cerrahi
prosedürler
yerine
medikal
tedavi
yöntemlerine yönlendirilmesi sağlanır
8.
Ameliyat spesmenindeki cerrahi sınırların negatif
olma ihtimali artar.
Preoperatif kemoradyoterapinin kullanımı sırasındaki en
önemli sorun ise hastalığın progresif seyirli oluşudur. Neo-
adjuvan tedavi programlarına alınan hastaların yaklaşık %20-
40’ında pankreas kanserinin progresif seyri nedeniyle plananan
cerrahi tedavi uygulanamaz (2, 3).
Pankreas kanseri tedavisindeki temel yaklaşım rezektable
tümörlerde küratif cerrahi rezeksiyondur. Bu konuda
tıbbi literatürde herhangi bir çelişki bulunmamaktadır.
Tedavi prensiplerindeki asıl tartışmalı konu ise lokal ileri
evre hastalıklarda geniş cerrahi rezeksiyonların uygulanıp
uygulanmaması konusunda ortaya çıkmaktadır.
Lokal ileri evre tümör olarak kabul edilen, vasküler invazyonu
bulunan pankreas kanserli olgularda akla gelen öncelikli sorular
şunlardır:
1-
Vasküler invazyon varlığı her zaman lokal ileri veya
unrezektable hastalığı mı gösterir?
2-
Vasküler invazyonu
olan ve olmayan hastalar
arasındaki perioperatif morbidite ve mortalite
karşılaştırılabilir düzeyde midir?
3-
Vasküler invazyonu bulunan hastaların onkolojik
prognozları daha mı kötüdür?
Bu sorulara cevap vermeden önce hangi tümörün rezektable
olduğu konusuna açıklık getirmek gerekmektedir. Bir tümörün
rezektabl kabul edilebilmesi için bilgisayarlı tomografide SMA,
Çölyak trunkus, ana hepatik arter ve süperior mesenterik
ven ile portal ven bileşkesinin tümör ile ilişkisiz olduğunun
gösterilmesi gerekir. Bilgisayarlı tomografide ameliyat öncesi
görüntülerde bu özelliklere sahip olan tümörler rezektabl
olarak kabul edilirler.
Vasküler invazyonu bulunan ileri evre pankreas kanserlerinde
çeşitli sınıflandırmalar yapılmıştır. Bunlardan biri de Nakao’nun
portal ven invazyonu olduğu bilenen hastalara yönelik yaptığı
sınıflandırma sistemidir. Bu sistemde:
Tip A
Normal portogram
Tip B Portal Vende tek taraflı
daralma
Tip C
Portal Vende çift taraflı daralma
Tip D
Portal Vende belirgin stenoz veya obstrüksiyon olması
olarak sınıflandırılmıştır.
Vasküler invazyonlu pankreas kanserlerinde bir diğer
sınıflandırma sistemi ise Ishikawa ve arkadaşları tarafından
yayınlanmıştır (4). Bu sistemde:
Tip I
İnvazyon yok
Tip II
Tümör invazyonu SMV’nin sağ lateral duvarı ile sınırlı
Tip III Tümör invazyonu SMPV’nin sağ lateral duvarı ile
sınırlı
Tip IV SMV’nin bilateral invazyonu
Tip V
SMPV’nin bilateral invazyonu olarak sınıflandırılmıştır.
Yine Ishikawa ve arkadaşları yaptıkları çalışmaların sonunda
vasküler invazyonu bulununan pankreas kanserli hastalarda,
tek taraflı segmenter damar invazyon varlığının (<180o)
rezektabilite kriterleri arasında sayılması gerektiği yorumuna
varmışlardır. Ishikawa ve arkadaşları anjiyografide 180o
den daha az veya 1.2 cm den daha kısa bir segmentte
invazyonu bulunan pankreas kanserli hastaların, portal ven
rezeksiyonundan fayda gördüklerini savunmaktadırlar.
İleri evre tümörler olarak kabul edilen, eş zamanlı çoklu damar
invazyonu bulunan tümörler ve retroperitonun derinlerine
kadar uzanan tümörler ancak ve ancak neoadjuvan tedavi
modalitelerine cevap veriyor ise rezeksiyon için uygun olarak
Dostları ilə paylaş: