1 academia de știinţe a moldovei secţia de știinţe medicale buletinul academiei de ştiinţe a moldovei

249
de sufi cienţă energetică, dar nu de exces energetic [51]. În modelele experimentale, mutaţiile genei 
leptinei ob/ob şi genei receptorului leptinei db/db la şoareci, precum şi mutaţiile genei leptinei fa/fa 
la şobolani duc la dezvoltarea obezităţii [45, 58]. Administrarea leptinei reduce consumul alimentar, 
masa corporală  şi cantitatea ţesutului adipos la modele experimentale cu gena mutantă a leptinei. 
Tratamentul cu leptină normalizează masa corporală la copiii cu obezitate pronunţată, care au mutaţii 
în gena leptinei [13]. Concentraţiile sporite ale leptinei circulante la oamenii obezi suportă conceptul 
de rezistenţă la leptină, însă cauzele acestui fenomen sunt puţin cunoscute, presupunându-se defectele 
de semnalizare sau de transport al leptinei prin bariera hematocefalică [51]. Există dovezi că leptina 
facilitează oxidarea acizilor graşi şi reduce acumularea ectopică a grăsimilor în ţesuturile nonadipoa-
se, majorând, astfel, sensibilitatea la insulină [30]. Leptina activează proteinkinaza dependentă de 
5’-AMP (AMPK) prin efectele directe asupra musculaturii scheletale şi indirect prin axa hipotalamus 
– sistemul nervos simpatic [28]. Activarea AMPK duce la sporirea β-oxidării şi la diminuarea este-
rifi cării acizilor graşi în trigliceride, determinând reducerea acumulării lipidelor în muşchi, ţesutul 
adipos şi în alte ţesuturi.
Factorul de necroză a tumorii – alfa (TNF-α). TNF-α se găseşte din abundenţă în ţesutul adi-
pos în obezitate şi cantitatea lui descreşte odată cu pierderea în greutate şi ameliorarea sensibilităţii la 
insulină. TNF-α afectează semnalizarea insulinică in vitro şi in vivo, reducând expresia adiponectinei 
în ţesutul adipos şi comcentraţiile ei circulante la indivizii obezi [37, 38]. Anticorpii anti TNF-α spo-
resc sensibilitatea la insulină în modelele experimentale de obezitate, confi rmând rolul TNF-α în dez-
voltarea rezistenţei la insulină. Excesul de acizi graşi liberi majorează nivelul de m-ARN al TNF-α 
în ţesutul adipos şi muscular [10, 32]. Şoarecii cu TNF-α blocat nu dezvoltă insulinorezistenţa la ali-
mentare cu produse bogate în grăsimi, ceea ce confi rmă rolul acestui citokin în dezvoltarea rezistenţei 
la insulină indusă de excesul de acizi graşi. Un argument suplimentar în favoarea implicării TNF-α 
în dezvoltarea rezistenţei la insulină este faptul că tiazolidindionele (TZD) micşorează expresia lui în 
adipocite şi contracarează rezistenţa la insulină indusă de TNF-α în modele experimentale [51]. Se 
presupune că efectele TNF-α se observă mai mult la nivelul local, ci nu la cel sistemic.
Interleukina – 6 (IL-6). Citokinul se caracterizează prin acţiune pleiotropă şi excesivă. În afară 
de efectele hematologice, imunologice şi hepatice, el posedă o serie de însuşiri endocrine şi metaboli-
ce. Este stimulator puternic al axei hipotalamo-hipofi zar-adrenale şi se afl ă sub un control negativ din 
partea glucocorticoizilor. În teste acute IL-6 stimulează somatotropina, inhibă secreţia tireotropinei 
şi reduce concentraţiile serice ale lipidelor. Secreţia IL-6 în stres este cauzată de catecolamine. Se 
consideră că supraproducţia de IL-6 contribuie la dezvoltarea patologiilor legate de îmbătrânire şi 
de stresul cronic [34]. IL-6 este secretată în ţesutul adipos, iar concentraţiile ei plasmatice corelează 
cu masa corporală şi gradul de rezistenţă la insulină [3]. Există indicaţii că IL-6 afectează în mod 
direct semnalizarea insulinică prin inducţia supresorului de semnalizare a citokinelor-3 (SOCS-3), 
care inhibă autofosforilarea receptorului de insulină indusă de insulină [40]. IL-6 poate acţiona şi prin 
mecanisme centrale, infl uenţând masa corporală şi sensibilitatea la insulină [52, 53]. 
Rezistina. Adopokinul aparţine familiei proteinelor secretate, numite FIZZ (found in infl amma-
tory zone). Iniţial rezistina a fost clonată din cauza că expresia ei a fost redusă la administrarea TZD. 
Concentraţiile de rezistină sunt sporite în modelele experimentale de obezitate indusă alimentar şi 
în cea cauzată de defecte genetice [43]. La om, principala sursă de rezistină sunt, probabil, celulele 
sistemului imunitar, dar nu adipocitele, rolul rezistinei în rezistenţa la insulină nefi ind complet clar 
[39]. În modelele experimentale, infuzia rezistinei cauzează apariţia rezistenţei sistemice la insulină, 
diminuează transportul glucozei stimulat de insulină în celulele adipoase, efectele fi ind opuse la in-
fuzia anticorpilor antirezistină. Infuzia de rezistină, la fel, majorează producţia hepatică de glucoză, 
cauzată de rezistenţa severă a ţesutului hepatic la insulină [35, 43]. 
Adiponectina. A fost discoperită prin analiza randomizată a secvenţelor genelor expresate în 
ţesutul adipos şi are un câmp larg de acţiune, care include efectele antidiabetice, antiaterosclerotice 
şi antiinfl amatorii. Concentraţiile plasmatice ale adiponectinei se reduc pe măsura acumulării ţesu-
tului adipos visceral [26]. Gena adiponectinei, adipoQ este expresată intens în adipocite. Proteina 
formează complexe dimer-trimer, circulând în sânge în concentraţii înalte. Contrar majorităţii adipo-
kinelor, expresia şi concentraţia serică a adiponectinei este redusă în stările de obezitate şi rezistenţă 

250
la insulină. În modele experimentale de obezitate, diminuarea concentraţiilor mARN al adiponectinei 
se constată numai în ţesutul adipos visceral, ce se consideră drept cauză a nivelului redus al adipo-
nectinei plasmatice. Reducerea masei corporale prin restricţia alimentară sporeşte expresia mARN al 
adiponectinei până la nivelul normal [27]. 
La om a fost demonstrată corelaţia inversă între concentraţiile de adiponectină şi IMC, iar per-
soanele cu concentraţii mai mari de adiponectină au un risc mai mic de diabet zaharat [42]. Până în 
prezent mecanismele responsabile pentru controlul sintezei adiponectinei nu au fost stabilite complet, 
însă intervenţiile ce ameliorează sensibilitatea la insulină, precum slăbirea ponderală, restricţia calori-
că, tratamentul cu tiazolidindione (TZD), majorează expresia genei adiponectinei în ţesutul adipos şi 
concentraţiile ei circulante [8, 24, 27]. Expresia şi secreţia adiponectinei este redusă semnifi cativ de 
TNF-α şi IL-6 [15, 16], ce sugerează că rezistenţa la insulină indusă de TNF-α şi IL-6 este cauzată, 
cel puţin parţial, de mecanismul de reglare autocrină/paracrină a sintezei şi secreţiei adiponectinei 
[51]. Se consideră că adiponectina şi leptina acţionează în tandem, sensibilizând ţesuturile periferice 
la insulină, având însă funcţii atât similare, cât şi diferite.
În modele experimentale de şoareci ob/ob defi cienţi adiponectina globulară ameliorează rezis-
tenţa la insulină, dar nu şi obezitatea [56]. Au fost clonate două tipuri de receptori ai adiponectinei, 
AdipoR1  şi AdipoR2. AdipoR1 este abundent expresat în ţesutul muscular, iar expresia AdipoR2 
predomină în fi cat. Se consideră că aceşti receptori servesc pentru proteinele globulare (AdipoR1) şi 
complexe (AdipoR2 se leagă cu ambele forme). AdipoR1 şi AdipoR2 mediază efectele adiponectinei 
de oxidare a acizilor graşi şi de capturare a glucozei prin activarea kinazei AMP şi liganzilor PPAR 
[55]. Într-o serie de studii se demonstrează că insulina, agoniştii β-adrenergetici şi glucocorticoizii in-
hibă expresia genei adiponectinei şi secreţia ei, ce susţine ipoteza că producţia redusă de adiponectină 
poate juca un anumit rol în rezistenţa la insulină indusă de cateholamine sau de glucocorticoizi [14, 
57]. 
Visfatina. Este unul din adipocitokinele identifi cate recent, cunoscut anterior ca factor stimulant 
al coloniilor celulelor pre-B (PBEF), produs predominant de ţesutul adipos visceral cu proprietăţi 
similare insulinei [18]. Expresia visfatinei este majorată în modelele experimentale de obezitate şi 
concentraţiile ei plasmatice sunt sporite la oameni cu obezitate abdominală şi diabet zaharat de tipul 
2. Visfatina se leagă cu receptorul insulinei în situl diferit de cel cu care se leagă insulina şi produce 
efectul hipoglicemic  prin micşorarea eliberării de glucoză din hepatocite, stimulând utilizarea ei de 
către ţesuturile periferice [4] , efect care potenţial poate fi  folosit în tratamentul rezistenţei la insulină 
şi al diabetului. Cunoscută ca PBEF, visfatina a fost identifi cată în celulele din zonele de infl amaţie şi 
concentraţiile ei au fost sporite în diferite stări infl amatorii [18]. A fost demonstrat că la om în ţesutul 
adipos subcutanat visfatina este mai mult expresată la subiecţii slabi şi mai sensibili la insulină, ex-
presia fi ind redusă la persoanele cu cantităţi mai mari de lipide în ţesutul muscular, sensibilitate joasă 
la insulină şi concentraţii sporite de marcheri infl amatorii. Visfatina din ţesutul adipos subcutanat şi 
cea din ţesutul adipos visceral sunt infl uenţate în mod invers de IMC [50].  În alt studiu, concentraţiile 
plasmatice de visfatină la oamenii obezi au fost reduse, mARN al visfatinei fi ind reglat diferenţiat în 
ţesutul adipos subcutanat şi în cel visceral.  Autorii nu au găsit dovezi de legătură a visfatinei cu rezis-
tenţa la insulină, evaluând indicatorii de homeostază şi la infuzia lipidelor [33]. Totodată, visfatinei i 
se atribuie un rol important ca substanţă reglatoare în procesele de infl amaţie, implicate în patogenia 
maladiilor asociate obezităţii [48],  deoarece a fost demonstrat că la om ea activează leucocitele şi 
induce producţia de citokine: în monocitele CD14
+
 
 
visfatina induce producţia IL-1β, TNF-α, şi IL-6. 
Visfatina poate fi  considerată drept unul din adipocitokine proinfl amatorii [29]. Studiile recente arată 
că la indivizii cu SM concentraţiile plasmatice ale visfatinei sunt sporite în comparaţie cu cele în-
registrate la indivizii care nu corespund criteriilor diagnostice ale SM [17]. Concentraţiile visfstinei 
circulante şi de mARN al visfatinei în ţesutul adipos subcutanat corelează negativ cu IMC. Concomi-
tent, se constată corelaţia pozitivă între concentraţiile mARN al visfatinei în ţesutul adipos visceral şi 
IMC. Infuzia acizilor graşi liberi induce rezistenţa la insulină, însă nu afectează visfatina circulantă 
sau mARN-ul ei. Aceste rezultate demonstrează că visfatina plasmatică este redusă în obezitate la 
om, atunci când mARN specifi c este reglat diferit în ţesutul adiops subcutanat şi în cel visceral [33]. 
În alt studiu voluntarii au fost supuşi suprasolicitării alimentare timp de 7 zile, în urma căreia a fost 

251
observată descreşterea visfatinei serice fără o corelaţie cu concentraţiile insulinei, IL-6, glucozei se-
rice, colesterolul total, HDL- şi LDL-colesterolului, precum şi cu funcţia celulelor β pancreatice şi 
rezistenţă la insulină [44]. 
Apelina. Pentru prima dată peptida a fost caracterizată ca ligand al receptorului APJ [46]. Ape-
lina este o peptidă scurtă eliberată din adipocite în urma stimulării cu insulină. Concentraţiile plasma-
tice de apelină sunt sporite în obezitate, asociată cu rezistenţa la insulină şi hiperinsulinemie. Există 
trei forme de apelină, care conţin 13, 17 şi 36 aminoacizi, toate provenind din precursorul comun de 
77 aminoacizi. În sistemul cardiovascular, apelina produce vasorelaxarea dependentă de endoteliu, 
mediată prin oxidul nitric, şi reduce valorile tensionale, exercitând concomitent un efect inotrop pozi-
tiv de lungă durată [4, 47]. Apelina este expresată şi secretată  predominant de către adipocitele albe, 
însă mARN specifi c şi concentraţiile decelabile de peptidă sunt prezente şi în alte organe şi ţesuturi: 
rinichi, cord şi, într-o măsură mai mică, în ţesutul adipos brun. Expresia apelinei este sporită în faza 
de diferenţiere a adipocitelor. Reglarea directă a expresiei apelinei în adipocite de către insulină este 
asociată cu stimularea fosfatidilinositol 3 kinazei, protein kinazei C şi protein kinazei mitogen-ac-
tivabile (MAPK), sugerând că insulina exercită un control direct asupra expresiei genei apelinei în 
adipocite. La pacienţii obezi, concentraţiile plasmatice sporite de insulină sunt însoţite de concentra-
ţiile sporite de apelină, indicând reglarea apelinei de câtre insulină. Autorii consideră că apelina este 
implicată în patogenia stărilor de obezitate asociate rezistenţei la insulină [5]. Alt grup de autori susţin 
că expresia apelinei în ţesutul adipos este pozitiv reglată de TNF-α, inducţia apelinei fi ind realizată 
prin intermediul kinazei PI3, kinazei JNK şi MAPK, însă nu prin activarea protein kinazei C (PKC). 
Toate acestea sugerează că apelina poate fi  încă o verigă de realizare a legăturii dintre obezitate şi stă-
rile asociate de infl amaţie şi rezistenţă la insulină [9]. De menţionat faptul că stimularea receptorilor 
APJ ai apelinei produce scăderea TA prin mecanismele antagoniste efectelor angiotensinei II (AT II) 
produse în urma stimulării receptorilor angiotensinei de tip I (AGTR-1) [22]. Recent a apărut o serie 
de comunicări care demonstrează interdependenţa efectelor stimulării receptorilor apelinei (APJ) şi 
receptorilor angiotensinei II de tipul I [2, 23].  Concomitent, evidenţierea mecanismelor de acţiune a 
apelinei demonstrează că efectul ei fi nal hipotensiv este realizat în modelele experimentale de diabet 
prin fosforilarea nitroxid sintetazei endoteliale (eNOS), sugerând că sistemul apelina-APJ poate fi  un 
factor important în condiţionarea rezistenţei la insulină şi în reglarea funcţiilor vasculare la diabetici 
[47, 59, 60]. 
În concluzie, adipocitokinele reprezintă un grup de substanţe cu efecte multiple metabolice şi 
nonmetabolice, produse de către ţesutul adipos, şi servesc drept verigi de legătură patogenetică între 
obezitatea viscerală şi rezistenţa la insulină. Elucidarea efectelor adipocitokinelor poate să prezinte 
interes pentru elaborarea substanţelor noi farmacologice pentru tratamentul rezistenţei la insulină, ce 
ar contribui la reducerea riscului diabetului zaharat de tipul 2 şi al bolilor cardiovasculare, pentru care 
rezistenţa la insulină prezintă un factor de risc important.
Bibliografi e selectivă
1. Ahren, B., Havel, P. J., Pacini, G., Cianfl one, K., Acylation stimulating protein stimulates insulin se-
cretion // Int J Obes Relat Metab Disord, 2003. 27(9): p. 1037-1043.
2. Ashley, E., Chun, H.J., and Quertermous, T., Opposing cardiovascular roles for the angiotensin and 
apelin signaling pathways // J Mol Cell Cardiol, 2006. 41(5): p. 778-781.
3. Bastard, J.P. et al., Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glu-
cose uptake both in vivo and in vitro // J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(5): p. 2084-2089.
4. Beltowski, J., Apelin and visfatin: unique “benefi cial” adipokines upregulated in obesity? // Med Sci 
Monit, 2006. 12(6): p. RA112-119.
5. Boucher, J. et al., Apelin, a Newly Identifi ed Adipokine Up-Regulated by Insulin and Obesity // Endo-
crinology, 2005. 146(4): p. 1764-1771.
6. Bruun, J.M. et al., Higher production of IL-8 in visceral vs. subcutaneous adipose tissue. Implication 
of nonadipose cells in adipose tissue // Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004. 286(1): p. E8-13.
7. Cianfl one, K., Xia, Z., and Chen, L.Y., Critical review of acylation-stimulating protein physiology in 
humans and rodents // Biochim Biophys Acta, 2003. 1609(2): p. 127-143.

252
8. Combs, T.P. et al., Sexual differentiation, pregnancy, calorie restriction, and aging affect the adipocyte-
specifi c secretory protein adiponectin // Diabetes, 2003. 52(2): p. 268-276.
9. Daviaud, D. et al., TNF{alpha} up-regulates apelin expression in human and mouse adipose tissue // 
FASEB J, 2006. 20(9): p. 1528-1530.
10. Fabris, R. et al., Preferential channeling of energy fuels toward fat rather than muscle during high free 
fatty acid availability in rats // Diabetes, 2001. 50(3): p. 601-608.
11. Fain, J.N., Bahouth, S.W., and Madan, A.K., TNFalpha release by the nonfat cells of human adipose 
tissue // Int J Obes Relat Metab Disord, 2004. 28(4): p. 616-622.
12. Fain, J.N. et al., Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, 
and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans // Endocrinology, 
2004. 145(5): p. 2273-2282.
13. Farooqi, I.S., et al. Benefi cial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuro-
endocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin defi ciency // J Clin Invest, 2002. 110(8): p. 
1093-1103.
14. Fasshauer, M., et al., Negative regulation of adipose-expressed galectin-12 by isoproterenol, tumor 
necrosis factor alpha, insulin and dexamethasone // Eur J Endocrinol, 2002. 147(4): p. 553-559.
15. Fasshauer, M. et al., Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 
3T3-L1 adipocytes // Biochem Biophys Res Commun, 2003. 301(4): p. 1045-1050.
16. Fasshauer, M. and Paschke, R., Regulation of adipocytokines and insulin resistance // Diabetologia, 
2003. 46 (12): p. 1594-1603.
17. Filippatos, T.D. et al., Increased plasma levels of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obese 
and overweight patients with metabolic syndrome //  J Endocrinol Invest, 2007. 30(4): p. 323-326.
18. Fukuhara, A. et al., Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin // 
Science, 2005. 307(5708): p. 426-430.
19. Ginsberg, H.N., Treatment for patients with the metabolic syndrome // Am J Cardiol, 2003. 91(7A): 
p. 29E-39E.
20. Grundy, S.M. Brewer, H.B. Jr., Cleeman, J.I. et al., For the conference participants. Defi nition of 
metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association con-
ference on scientifi c issues related to defi nition // Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 24(2): p. e13 - e18.
21. Hsueh, W.A., Lyon, C.J., Quinones, M.J., Insulin resistance and the endothelium // Am J Med, 
2004(117): p. 109-117.
22. Ishida, J. et al., Regulatory Roles for APJ, a Seven-transmembrane Receptor Related to Angiotensin-
type 1 Receptor in Blood Pressure in Vivo // J. Biol. Chem., 2004. 279(25): p. 26274-26279.
23. Iwanaga, Y. et al., Down-regulation of cardiac apelin system in hypertrophied and failing hearts: Pos-
sible role of angiotensin II-angiotensin type 1 receptor system // J Mol Cell Cardiol, 2006. 41(5): p. 798-806.
24. Maeda, N. et al., PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, 
an adipose-derived protein // Diabetes, 2001. 50(9): p. 2094-2099.
25. Matsuzawa, Y., Adipocytokines and Metabolic Syndrome // Seminars in Vascular Medicine, 2005. 
5(1): p. 34-39.
26. Matsuzawa, Y. et al., Adiponectin and Metabolic Syndrome // Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004. 
24(1): p. 29-33.
27. Milan, G. et al., Resistin and adiponectin expression in visceral fat of obese rats: effect of weight loss 
// Obes Res, 2002. 10(11): p. 1095-1103.
28. Minokoshi, Y. et al., Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein ki-
nase // Nature, 2002. 415(6869): p. 339-343.
29. Moschen, A.R. et al., Visfatin, an Adipocytokine with Proinfl ammatory and Immunomodulating Pro-
perties // J Immunol, 2007. 178(3): p. 1748-1758.
30. Muoio, D.M. et al., Leptin directly alters lipid partitioning in skeletal muscle // Diabetes, 1997. 
46(8): p. 1360-1363.
31. Murray, I. et al., Reduced body weight, adipose tissue, and leptin levels despite increased energy 
intake in female mice lacking acylation-stimulating protein // Endocrinology, 2000. 141(3): p. 1041-1049.
32. Nisoli, E. et al., Induction of fatty acid translocase/CD36, peroxisome proliferator-activated recep-
tor-gamma2, leptin, uncoupling proteins 2 and 3, and tumor necrosis factor-alpha gene expression in human 
subcutaneous fat by lipid infusion // Diabetes, 2000. 49(3): p. 319-324.
33. Pagano, C. et al., Reduced Plasma Visfatin/Pre-B Cell Colony-Enhancing Factor in Obesity Is Not 
Related to Insulin Resistance in Humans // J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(8): p. 3165-3170.

253
34. Papanicolaou, D.A. et al., The Pathophysiologic Roles of Interleukin-6 in Human Disease // Ann 
Intern Med, 1998. 128(2): p. 127-137.
35. Rajala, M.W. et al., Adipose-derived resistin and gut-derived resistin-like molecule-beta selectively 
impair insulin action on glucose production // J Clin Invest, 2003. 111(2): p. 225-230.
36. Ren, J., Leptin and hyperleptinemia: from friend to foe for cardiovascular function // J Endocrinol, 
2004. (181): p. 1-10.
37. Ruan, H. et al., Tumor necrosis factor-alpha suppresses adipocyte-specifi c genes and activates expre-
ssion of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes: nuclear factor-kappaB activation by TNF-alpha is obliga-
tory // Diabetes, 2002. 51(5): p. 1319-1336.
38. Ruan, H. et al., Profi ling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of 
tumor necrosis factor-alpha: implications for insulin resistance // Diabetes, 2002. 51(11): p. 3176-3188.
39. Savage, D.B. et al., Resistin / Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma action in humans // Diabetes, 2001. 50(10): p. 2199-2202.
40. Senn, J.J. et al., Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-
dependent insulin resistance in hepatocytes // J Biol Chem, 2003. 278(16): p. 13740-13746.
41. Sorisky, A., Molecular links between obesity and cardiovascular disease // Am J Ther, 2002(9): p. 
516-521.
42. Spranger, J. et al., Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus //  Lancet, 2003. 
361(9353): p. 226-228.
43. Steppan, C.M. et al., The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature, 2001. 409(6818): p. 
307-312.
44. Sun, G. et al., Serum visfatin concentrations are positively correlated with serum triacylglycerols and 
down-regulated by overfeeding in healthy young men // Am J Clin Nutr, 2007. 85(2): p. 399-404.
45. Tartaglia, L.A. et al., Identifi cation and expression cloning of a leptin receptor, OB-R // Cell, 1995. 
83(7): p. 1263-1271.
46. Tatemoto, K., Hosoya, M.,  Habatab, Yu.,  Fujii, R., Kakegawa, T.,  Zoua, M-X, Kawamata,Yu.,  
Fukusumi, S.,  Hinuma, S.,  Kitada, C.,  Kurokawa, T.,  Onda, H.,  Fujino, M., Isolation and Characterization 
of a Novel Endogenous Peptide Ligand for the Human APJ Receptor // Biochemical and Biophysical Research 
Communications, 1998. 251(2): p. 471-476.
47. Tatemoto, K. et al., The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent me-
chanism // Regul Pept, 2001. 99(2-3): p. 87-92.
48. Tilg, H. and Moschen, A.R., Role of adiponectin and PBEF/visfatin as regulators of infl ammation: 
involvement in obesity-associated diseases // Clin Sci (Lond), 2008. 114(4): p. 275-288.
49. Van Harmelen, V. et al., Mechanisms involved in the regulation of free fatty acid release from isolated 
human fat cells by acylation-stimulating protein and insulin // J Biol Chem, 1999. 274(26): p. 18243-18251.
50. Varma, V. et al., Human Visfatin Expression: Relationship to Insulin Sensitivity, Intramyocellular 
Lipids, and Infl ammation // J Clin Endocrinol Metab, 2007. 92(2): p. 666-672.
51. Vettor, R. et al., Review article: adipocytokines and insulin resistance // Alimentary Pharmacology & 
Therapeutics, 2005. 22(s2): p. 3-10.
52. Wallenius, K. et al., Intracerebroventricular interleukin-6 treatment decreases body fat in rats // Bi-
ochem Biophys Res Commun, 2002. 293(1): p. 560-565.
53. Wallenius, V. et al., Interleukin-6-defi cient mice develop mature-onset obesity // Nat Med, 2002. 8(1): 
p. 75-79.
54. Weisberg, S.P. et al., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J Clin 
Invest, 2003. 112(12): p. 1796-1808.
55. Yamauchi, T. et al., Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects // 
Nature, 2003. 423(6941): p. 762-769.
56. Yamauchi, T. et al., The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with 
both lipoatrophy and obesity // Nat Med, 2001. 7(8): p. 941-946.
57. Zhang, Y. et al., Regulation of adiponectin and leptin gene expression in white and brown adipose 
tissues: infl uence of beta3-adrenergic agonists, retinoic acid, leptin and fasting // Biochim Biophys Acta, 2002. 
1584(2-3): p. 115-122.
58. Zhang, Y. et al., Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature, 
1994. 372(6505): p. 425-432.
59. Zhong, J.C. et al., The novel peptide apelin regulates intrarenal artery tone in diabetic mice // Regul 
Pept, 2007. 144(1-3): p. 109-114.
60. Zhong, J.C. et al., Apelin modulates aortic vascular tone via endothelial nitric oxide synthase pho-
sphorylation pathway in diabetic mice // Cardiovasc Res, 2007. 74(3): p. 388-395.