Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya
Yüklə 0,78 Mb.
|
|
V.1.1. Farmakodinamik (İlaç etki mekanizmaları üzerinden) Etkileşmeler : V.1.1.a) Antagonizma : Bir ilacın diğer bir ilacın etkisini önlemesi, etki oluşmuşsa onu azaltması ya da ortadan kaldırmasıdır. Kimyasal Antagonizma: Kimyasal olarak birleşerek, ilacın etkisiz hale getirilmesidir. Antidotlar, en iyi örneklerdir (dimerkaptol-altın, bizmut, arsenik, civa; heparin-protamin sülfat; pralidoksim-organik fosforlu insektisidler). Fizyolojik Antagonizma: İlaçların farklı reseptörler ya da mekanizmalar üzerinden ters yönde etki etmeleridir (Asetilkolin-noradrenalin; kas kasıcıları-kas gevşeticiler; östrojenler-oral antikoagulanlar; santral sinir sistemi uyarıcıları-baskılayıcıları gibi). Farmakolojik Antagonizma: İlaçların, aynı reseptörler üzerinden etkileşmeleridir. Asetilkolin-atropin; histamin-antihistaminikler; morfin-naloksan gibi. V.1.1.b) Sinerjizm (sumasyon, potansiyalizasyon, aditif etki) : Bir ilacın diğerinin etkisini ya da yan etkisini arttırmasıdır. V.1.2 Farmakokinetik (İlacın vücuttaki hareketleri) Etkileşmeler : V.1.2.a) Emilim Düzeyinde : * İlaçların birlikte kullanıldıklarında, birbirlerinin etkisini veya yan etkisini değiştirmesine ilaç etkileşmesi denir. -Beklenilen/istenilen etkinin veya yan etkinin artması ya da azalması şeklinde olabileceği gibi; ilaçların tek tek kullanımında göremeyeceğimiz etki ya da yan etkilerin ortaya çıkması şeklinde de olabilir. * İlaç etkileşmelerini, hastaya ya da ilaca bağlı etkenler ortaya çıkarabilir. -İlaçların uygulama sırası, uygulama yolu, uygulama zamanı, tedavi süresi, dozu ve farmasötik şekli de ilaç etkileşmelerini değiştirebilmektedir. * Yiyeceklerin de ilaç etkilerini değiştirdikleri unutulmamalıdır. * Kombine ilaç tedavisi, ancak hiçbir tekli ilaç tedavisi ile hedef basınca ulaşılamazsa gündeme gelmelidir. V.1.2.b) Dağılım Düzeyinde : Plazma albuminine ya da dokulara bağlanma, bağlanan diğer ilaçların etkisini değiştirebilir. V.1.2.c) Biyolojik Değişim (Metabolizma) Düzeyinde : İlaçlar enzim indüksiyonu, enzim inhibisyonu, enzim aktivasyonu veya karaciğer kan akımını değiştirme yoluyla; birbirlerinin etkisini değiştirebilirler. V.1.2.d) Atılım (İtrah) Düzeyinde : Böbrek tübülüslerinden reabsorbsiyon, böbrek tübülüslerinden sekresyon, karaciğerden safraya itrah düzeylerinde ilaçlar etkileşebilirler. Gastrointestinal motilitenin değişmesi, mide PH'ının değişmesi, barsak epitelinde emilimle ilgili mekanizmaların bozulması, barsak florasının bozulması; emilimini arttırıcı ya da azaltıcı yönde etki gösterebilir. V.1.3. Farmasötik Etkileşmeler : Vücut dışında oluşan etkileşmelerdir. Genellikle parenteral uygulama sırasında aynı enjektöre alınan ya da infüzyon sıvısında birlikte verilen ilaçların kimyasal etkileşmeleridir (tetrasiklin-sülfonamid; metisilin ve ampisilin-kloramfenikol ya da tetrasiklin; karbenisilin-gentamisin gibi). İntravenöz karışımlar kullanılırken, mutlaka solüsyonların uyuşum tablolarına bakılmalıdır (Handbook of injectable Drugs, Trissel,1990). Yiyeceklerin de ilaç etkilerini değiştirdikleri unutulmamalıdır. İlaç etkileşimlerini önlemek için: 1. Doktor hastanın aldığı tüm ilaçları bilmelidir (daha önceden doktor önerisiyle ya da bilinçsizce). 2. İlaçlar olabildigince az çeşitte, düşük dozda ve kısa zaman için hastaya verilmelidir. 3. Kullanılan ilaçların istenilen ya da istenilmeyen tüm etkileri ve özellikleri bilinmelidir. 4. Tedaviyi değiştirmeden önce ilaçların hastadaki etkileri izlenmeli ve kaydedilmelidir. 5. Beklenmeyen klinik cevap çıktığında, kan ilaç seviyesi ölçülmelidir.
1. Hastanın tedavi öncesi GİB ölçümlerine, görme alanı ve optik sinir durumuna göre hedef basınç belirlenmelidir. 2. Hedef basınca en az sayıda, en az dozda ve en az yan etkiye sahip ilaçla ulaşılmaya çalışılmalıdır. 3. Tekli ilaç, tedavisi (monoterapi) ile yeterince GİB düşüşü sağlanamazsa ikinci ilaç eklenmeden önce tek başına kullanılabilecek diğer ilaç grupları denenmelidir. 4. Kombine ilaç tedavisi, ancak hiçbir tekli ilaç tedavisi ile hedef basınca ulaşılamazsa gündeme gelmelidir. 5. Günümüzde ilaç gruplarının çoğunun, GİB'nı birbirlerine yakın etkinlikte düşürdüğü göz önüne alınarak, ilaç tercihinde hastanın risk faktörleri ve yan etkilere yatkınlığı dikkate alınmalıdır. V.2. BETA BLOKERLER : Sistemik beta blokerlerle etkileşim gösteren tüm ilaçlar, topikal beta-blokerlerle de etkileşim göstermektedirler. GİB'ının yeterince düşmediği durumlarda; miyotikler, latanoprost, karbonik anhidraz inhibitörleri, apraklonidin veya brimonidin ile birlikte kullanılabilirler (Tablo 16). Kombine ilaç kullanımı için tercih edilmesi uygun olan ilaç, farklı mekanizmayla GİB'ını düşüren ilaç olmalıdır. Bu durumda, beta blokerler aköz hümör üretimini azaltarak etki ettiklerinden ideal kombinasyon dışa akımı arttıracak olan miyotikler veya latanoprost olmalıdır. Nitekim latanoprost ile en yüksek additif etkiler elde edilmiştir. Buna rağmen aynı mekanizmayla etki etmekte olan dorzolamid ile timololün tek ilaç şeklinde kombinasyon preparatı mevcuttur ve etkin bir aditif etki elde edilmektedir. Dipivefrin ise bir yandan aköz sekresyonu arttırırken, diğer yandan aközün esas olarak trabeküler ağdan ve bir miktar da üveaskleral yoldan dışa akımını arttırmaktadır. Net etki başlangıçta GİB'ında minimal bir artışı takiben oluşan kalıcı bir düşmedir. Bir vakada, beta blokerlerle beraber kullanıldığında bloke edilmeyen alfa adrenerjik uyarı nedeniyle sistemik hipertansiyon bildirilmiştir. Glokom tedavisinde birlikte kullanımları tartışmalıdır. Betaksolol ile birlikte kullanımlarında bir miktar aditif etkileri söz konusu iken timolol ile bu etki bazı çalışmalarda "var" bazı çalışmalarda "yok” şeklinde belirtilmiştir. Fakat Fang ve Kass'ın da belirttiği gibi betaksolol ve adrenalinin birlikte kullanımı ile elde edilen hipotansif etki, timolol ile tek başına sağlanan etki ile eşittir.
Tablo 16 Beta blokerlerle kombine ilaç kullanımı Kinidin ve verapamilin; beta blokerlerle birlikte kullanıldığında bradikardik etkileri artabilmektedir. Oral beta blokerler, topikal formla beraber kullanıldığında aditif etkiye neden olabilirler. V.3. PARASEMPATOMİMETİK AJANLAR : Miyotikler birbirleriyle birlikte kullanıldıklarında, aditif etki göstermedikleri gibi pilokarpinin etkisini de bloke edebilirler. Hatta GİB'ında paradoksik bir artışa dahi neden olabilirler. Adrenerjik agonistler, pilokarpin ile kombine edildiklerinde GİB'ında ilave düşmeye neden olurlar. Bu durum, bir alfa-2 agonist olan apraklonidin için de geçerlidir. Timolol ve diğer beta blokerlerle birlikte kullanıldıklarında, GİB düşürücü etkide artış görülmüştür. Bu nedenle Pilokarpin-Timolol kombinasyonları üretilmiştir ve 2x1 şeklinde kullanımı mevcuttur. Her bir ilacın tek başına kullanımına göre GİB'ının 3-4mmHg daha fazla düştüğü gösterilmiştir. Fakat ülkemizde bu kombine form mevcut değildir. Pilokarpin, karbonik anhidraz inhibitörleriyle ve hiperozmotik ajanlarla kombine kullanıldığında da ilave GİB düşürüşü elde edilmiştir. Prostaglandin türevleri ile birlikte kullanıldıklarında ise birbirlerinin etkisini azaltırlar. Antibiyotik ve kortikosteroid pomadlarla birlikte kullanıldığında aköz pilokarpin konsantrasyonunun daha düşük olduğu görülmüştür. Bu nedenle, birlikte kullanıldıklarında pilokarpin damlası pomattan 5-10 dakika önce uygulanmalıdır. V.4. ADRENERJİK AJANLAR : Nonselektif beta-adrenerjik blokerler ile epinefrin birlikte kullanıldığında, epinefrinin oküler hipotansif etkisi bloke olabilir. Adrenerjik ajanlar, bretilyumun adrenerjik reseptörlerdeki vasopressör etkisini arttırarak aritmiye neden olabilirler. Guanetidin gibi direkt etkili vazopressörlerin, pressör cevabını arttırarak ciddi hipertansiyona neden olabilirler. Obstetride hipotansiyonu düzeltmek için kullanılan bazı oksitoksik ilaçlar ile birlikte, lokal anestetiklerin içinde vasopressör kullanılırsa ciddi ve kalıcı hipertansiyona neden olurlar. Halojenize hidrokarbon anestezikler, katekolaminlerin etkileri ile miyokardiyumu sensitize edebilirler. Vazopressörlerin kullanımı ciddi aritmilere yol açabilir, dikkatli kullanılmalıdır. Direkt etkili vazopressörlerin pressör cevabı, bu ajanların kullanımıyla artabilir. Uzun süre kullanıldığında veya epinefrinin doz aşımında serum laktik asit seviyesi yükselir, metabolik asidoz meydana gelebilir. Epinefrin kullanımına bağlı, kan şekerinin geçici yükselmesi izlenebilir. Brimonidinle birlikte, santral sinir sistemi depressanları (alkol, barbitüratlar, opiatlar, sedatif ve ya anestezikler) kullanılırken additif etki olasılığı dikkate alınmalıdır. Brimonidin tartaratın, nabız ve kan basıncına etkisinin olmadığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Buna rağmen beta bloker ilaçlar (oftalmik veya sistemik), antihipertansifler ve kardiak glikozidler gibi konkomitan etkili ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Apraklonidin, MAO inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır. V.5. TOPİKAL KARBONİK ANHİDRAZ İNHİBİTÖRLERİ : * Kombine ilaç kullanımı için tercih edilmesi uygun olan ilaçlar, farklı mekanizmalarla GİB'ını düşüren ilaçlar olmalıdırlar. * Sistemik beta blokerlerle etkileşim gösteren tüm ilaçlar topikal beta-blokerlerle de etkileşim göstermektedirler. * Miyotikler birlikte kullanıldıklarında, aditif etki göstermedikleri gibi pilokarpinin etkisini de bloke edebilirler. Hatta GİB'ında paradoksik bir artışa dahi neden olabilirler. * Parasempatomimetik ajanlar, prostaglandin türevleri ile birlikte kullanıldıklarında birbirlerinin etkisini azaltırlar. * Brimonidinle birlikte, santral sinir sistemi depressanları kullanılırken additif etki olasılığı mevcuttur. * Apraklonidin, MAO inhibitörü kullanan hastalarda kullanılmamalıdır. * Sistemik KA inhibitörleri ile topikal KA inhibitörleri ara sında aditif etki izlenmemiştir. * Fiks kombinasyon kullanımındaki temel amaçlar, iki ilacın aditif etkilerinden yararlanmak ve hastaların tedaviye olan uyumlarını (komplians) arttırmaktır. Dorzolamid diğer antiglokomatöz ilaçlarla kombine kullanıldığında aditif etki göstermektedir. Yapılan çalışmalarda, dorzolamid ile kombine edildiğinde be ta blokerlerin, prostaglandin analoglarının ve pilokarpinin aditif GİB düşürücü etkisi gösterilmiştir. Sistemik KA inhibitörleri ile topikal KA inhibitörleri ara sında aditif etki izlenmemiştir. V.6. PROSTOGLANDİN ANALOGLARI : Bildirilen sistemik ilaç etkileşimleri yoktur. V.7. FİKS İKİLİ KOMBİNASYONLAR : Fiks kombinasyonlar, kombine preparat olarak üretilen ve tek şişede iki aktif ajan içeren preparatlardır. Bu grupta eski yıllarda timolol ve pilokarpin kombinasyonları popülerdi. Fakat, yeni ilaçların kullanıma girmesi ve yan etkilerinin fazlalığı nedeni ile pilokarpin kullanımı neredeyse tamamen ortadan kalkmıştır. Fiks kombinasyon üretilmesindeki temel amaçlar, iki ilacın aditif etkilerinden yararlanmak vehastaların tedaviye olan uyumlarını (komplians) arttırmaktır. Glokom tedavisindeki başarısızlık nedenleri arasında en önemli faktörlerden birisi olan tedaviye uyumsuzluk, kullanılan ilaç sayısı ve göze damlatılan damla sayısı fazlalaştıkça artmaktadır. Kombine preparatların en büyük avantajları hastaların tedaviye uyumlarını arttırmalarıdır. Günde 2 kez damlatılan iki ayrı ilacı kullanan hasta her gün,, gözüne dört kez damla damlatmak zorunda kalmaktadır. İki damla arasında beş dakika beklemesi gerektiğide göz önüne alındığında bir süre sonra tedaviye uyumsuz hale gelebilmektedir. Bu iki ilacı içeren kombine preparat sayesinde, sadece bir şişeden günde iki kez damla damlatılması büyük oranda kolaylık sağlamaktadır. Böylece hastanın tedaviye uyumu kolaylaşmaktadır. Ayrıca fiks kombinasyonlarla GİB kontrolü sağlanamadığı durumlarda ikinci bir ilaç eklenerek üç farmakolojik ajanla kombine tedavi, iki preparat kullanarak sağlanabilmektedir. Fiks kombinasyonların bir diğer avantaji da tedavi maliyetini düşürmeleridir.
Erken yaşlarda, glokom daha az sıklıkta görülür. Erişkinlerle kıyaslandığında, tedavi yönetimlerinde de farklılıklar vardır. Fakat yine de gençlerde, hamilelerde ve laktasyon döneminde medikal tedavi gerekebilmektedir. Pediyatrik dönemde glokom, genellikle cerrahi ile tedavi edilir, medikal tedavi ise destekleyici amaçla cerrahiye hazırlık döneminde kullanılır. Fakat, çocuklarda cerrahi sonrası uzun dönemli glokom ilaçları gerekliliği olabilmektedir. Bazı ilaçların, küçük çocuklarda etkileri ve yan etki profilleri farklı olduğu için tedavi kararı verilirken dikkatli olunmalıdır. VӀ.1. HAMİLELERDE GLOKOMUN MEDİKAL TEDAVİSİ : Hamilelerde glokom sık tanı konulan bir hastalık olmamakla birlikte, önceden glokomu olan hastalar hamile kalabilirler. Bu durumda potansiyel sistemik etkiler açısından dikkatli olunmalıdır. Hamilelerde, tedavinin sistemik etkileri hesaplanırken çocuğun gelişimi de düşünülmelidir. Topikal tedavi uygulamanın avantajı, sistemik emilimin az olmasıdır. Hamilelik döneminde, topikal tedavinin yan etkileriyle ilgili literatürde çok az bilgi vardır. Hamilelikteki metabolik ve fizyolojik değişiklikler GİB’da ılımlı bir düşmeye neden olur (ortalama 1,5 mmHg). Glokom tedavisinin teratojenitesini, direkt olarak gösteren bir çalışma yoktur. İnsanlarda topikal tedaviyle ilgili çok az çalışma vardır. Çoğu veri, uygulanan ilaçların benzer sınıfındaki çalışmalara göre yapılan tahminlerden ibarettir. Sistemik antikolinerjik ilaçlarla yapılan bir çalışmada, herhangi bir konjenital anomali izlenmemiştir. Adrenerjikler, uterus kasılmasına neden olarak düşük veya uterin hipotoniye sebep olabilirler. Abortus için kullanılan prostaglandin analogları, oküler kullanımdaki prostaglandin analogları ile aynı sınıftandır. Latanoprostun abortusu uyarabilmesi için gereken doz 400 cc’e eşit olmasına rağmen, yine kullanımında tedbirli olunmalıdır. FDA hamilelerde ilaçların kullanımını güvenlik açısından birkaç gruba ayırmıştır.
aDipivefrin. Tablo 17 Glokom İlaçlarının Hamilelikte Kullanım Kategorileri * Hamileler tedavi edilirken, çocuğun gelişimi de düşünülmelidir. * Hamilelik döneminde topikal tedavinin yan etkileriyle ilgili literatürde çok az bilgi vardır. -Çoğu veri, uygulanan ilaçların benzer sınıfındaki çalışmalara göre yapılan tahminlerden ibarettir. * Hamilelikteki metabolik ve fizyolojik değişiklikler GİB’da ılımlı bir düşmeye neden olur. * Adrenerjikler, uterus kasılmasına neden olarak düşük veya uterin hipotoniye sebep olabilirler. * Abortus için kullanılan prostaglandin analogları, oküler kullanımdaki prostaglandin analogları ile aynı gruptandır. * Parasempatomimetiklerden olan, Demekarium'un gebelikte kullanılmı kesinlikle kontrendikedir. * Apraklonidinin, tavşanlarda embriosidal etkisi izlenmiştir. * Brimonidin ile yapılan hayvan çalışmalarında plasentadan çok sınırlı miktarda geçiş izlenmiştir. * Travoprostla yapılan hayvan çalışmalarında teratojen etki gösterilmiştir. * Sistemik emilime uğrayan herhangi bir ilacın, sütte ölçülebilir sevide bulunduğu farzedilmelidir. Parasempatomimetiklerden olan, Demekarium'un gebelikte kullanılması kesinlikle kontrendikedir (Kategori X). Fötüse zararlı olabildiği gösterilmiştir. Diğerleri ise çok gerekli olduğu durumlarda dikkatle kullanılmalıdır (Fizostigmin, Ekotiyofat; Katogori C). Apraklonidin, tavşanlara 3mg/kg dozda uygulandığında embriosidal etki izlenmiştir. Gebelikte yapılmış yeterli çalışma yoktur. Gebelikte potansiyel yararına karar verilirse de fötüs tehlikeye atılmamalıdır. Brimonidin ile gebelerde çalışma olmamasına rağmen, hayvan çalışmalarında plasentadan çok sınırlı miktarda geçiş izlenmiştir. Brimonidin tartarat, gebelikte fötus üzerine potansiyel riskleri göze alınarak zorunlu olduğu durumlarda kullanılabilir. Gebelere uygulandığında mannitolün, fötal veya üreme kapasitesine etkisininin olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak çok gerekli ise gebelere uygulanmalıdır. Travoprostla yapılan hayvan çalışmalarında, teratojen etki gösterilmiştir. Düşüklere sebep olabileceği de düşünülmektedir. Bu nedenlerle hamilelerde ve hamile kalmayı planlayan hastalarda kullanılmamalıdır.
Literatürde laktasyon döneminde glokom tedavisinin güvenilirliği ile ilgili çok az çalışma mevcuttur. Fakat, sistemik emilime uğrayan herhangi bir ilacın, sütte ölçülebilir sevide bulunduğu farzedilmelidir. Bir çalışmada, timolol %0.5 ve betaksolol sütte izlenmiştir. Sütte bulunan seviyesinin, eşzamanlı serumda bulunan seviyesinden daha yüksek olduğu izlenmiştir (sütte; 5,6 ng/mL, serumda; 0,93 ng/mL). Bu seviyelerin, eğer infant normal böbrek ve karaciğer fonksiyonuna sahipse önemli olmadığı söylenmiştir. Eğer tedavi gerçekten gerekli ise, infant olası yan etkiler açısından dikkatli bir şekilde monitörize edilmelidir. Brimonidin tartaratın, insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvan çalışmalarında süte geçtiği gösterilmiştir. İlaç kullanımının önemi dikkate alınarak, emziren annelerde ya ilaç kullanılmamalıdır ya da emzirme kesilmelidir. Sistemik emilimi azaltan punktal tıkama ve diğer metodlar uygulanmalıdır.
Tablo 18 Pediyatrik Hastalarda Kullanılan Antiglokomatöz İlaçlar Çocuklar, düşük vücut ağırlıkları ve kan volümleri nedeniyle yan etkilere daha duyarlıdırlar. Ayrıca, tedaviden kaynaklanan yan etkileri ifade edemeyebilirler. Bu nedenle kronik tedavi ihtiyacında çocuklar dikkatli bir şekilde monitörize edilmelidirler. Kabul edilebilir GİB’nın sağlandığı, etkili olan en az ilaç kullanılmalıdır. VӀ.3.1. Prostoglandin Analogları : Pediyatrik hasta grubunda, Sturge-Weber dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarda latanaprost kullanımı değerlendirilmiştir. Bir çalışmada, 31 gözün sadece %19’unda %34’lük GİB düşüşü elde edilebilmiştir. Gözlerin büyük çoğunluğunda tedaviye yanıt alınamamıştır. Bu çalışmada, tedaviye yanıt oranı düşük olmasına rağmen latanoprost iyi tolere edilmiştir. Sturge-Weberli olgularda, %17-%28 arası yanıt alınabilmiştir. En sık görülen yan etki lokal hiperemi iken, sadece %6 hastada yan etkiler nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır. İlave tedavi olarak, bir yıl boyunca iyi tolere edilirken iyi bir GİB kontrolü sağlamıştır. Pediyatrik hastalarda yanıt oranı az olmasına rağmen, 24 saat etkinliği devam etmektedir. Günde tek doz uygulanma gerekliliği de bir diğer avantajıdır. Fakat, aileler iris pigment değişikliği, kirpik değişiklikleri ve hiperemi konusunda uyarılmalıdır. Eğer cerrahiye kadar GİB’nda zayıf bir azalma hedefleniyorsa, bu lokal yan etkiler nadiren görülür. Fakat, çocuklarda uzun süreli kullanımında bu yan etkilerin sıklığı bilinmemektedir.
Pediyatrik glokom hasta grubunda, timolol tedavisi ile GİB’ı %37 oranında 22 mmHg altında tutulabilmiştir. Sadece %7 oranında, yan etkiler nedeniyle tedavi kesilmek zorunda kalmıştır. Başka bir çalışmada ise GİB düşürmede %20 oranında başarılı bulunmuşken, tek başına timolol tedavisi ile %45 oranında anlamlı bir GİB azalması bildiren çalışmalar da mevcuttur. Erişkinlerdeki gibi pediyatrik hasta grubunda da, timolol topikal uygulanmasından sonra sistemik olarak ölçülebilir seviyelerde tespit edilmiştir. Fakat çok yüksek seviyede değildir. Beş yaşının üzerindeki çocuklarda, nabız sayısını dakikada 6 atış azalmaya sebep olurken, 5 yaşın altındakilerde herhangi bir değişikliğe sebep olmamıştır. Apne gibi ciddi yan etkilerin bildirildiği olgular mevcuttur. Timololün astımı provoke ettiğini bildiren yayınlar da mevcuttur. Fakat bu çalışmaların hepsi kısa süreli çalışmalardır. Çocuklarda daha yüksek düzeyde sistemik absorbsiyon olması nedeniyle, timololün daha düşük konsantrasyonlarda (%0,25) kullanılması tercih edilmelidir. Fakat, daha düşük konsantrasyonlarda kullanılmasına rağmen çocukların, hala kardiyak yan etkiler ve astım açısından risk altında olduğu unutulmamalıdır. Sistemik absorbsiyonun azaltılması için punktal oklüzyon ve gözün kapatılması unutulmamalıdır.
Yüklə 0,78 Mb. Dostları ilə paylaş:
|