Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

^aABD’/de ulaşılabilenler sadece marka olarak listelenmiştir.

^bABD’de kullanılmamaktadır.

^cAçık renkli gözlerde günde iki defa uygulama yeterli olabilir. Tablo 7 Glokom Tedavisinde Kullanılan Kolinerjik İlaçlar

ӀV.3.11.İsofluorofat (DFP) :

Uzun etkili bir antikolinesterazdır. Akomodatif ezotropyada kullanılır. Yan etkileri ve etki süresi bakımından ekotiyofat'a benzerdir.

ӀV.3.12.Miyotiklerin Glokom Tedavisindeki Yeri :

Her ne kadar son yıllarda pek çok yeni glokom ilacı üretilmişse de, miyotikler halen; plato iris sendromunda, pigment dispersiyon glokomunda ve akut açı kapanması glokomunda ilk ilaç konumundadırlar. Elli yaşın üstündeki hastalarda iyi tolere edilmektedirler. Özellikle kardiyovasküler sistem hastalığı olanlarda beta blokerlere iyi bir alternatiftirler. En önemli dezavantajları ise sık damlatılması gerekliliğidir. Antikolinesterazlar daha güçlü ve uzun etkili olmakla birlikte, yan etkilerinin daha fazla oluşu kullanımlarını kısıtlamaktadır. Muskarinik reseptörlerin farmakolojisinde olabilecek yeni gelişmeler daha spesifik kolinerjiklerin üretimine ve bu ilaçlara bakışın değişmesine neden olabilir.

ӀV.3.13.Miyotiklerin Yan Etkileri (Tablo 8) :

ӀV.3.13.a) Lokal Yan Etkiler :

Reseptör alt tiplerinin, selektif uyarılmasının oküler etkilerinin istenilen ve istenilmeyenlerinin ayrılmasına izin verebileceği düşünülmüştür. Fakat; maymunlarda, pilokarpine verilen miyotik ve akomodatif cevap ile dışa akımın ayarlanması sadece bir reseptör alt tipi (M3 alt tipi) üzerinden oluyor gibi görünmektedir.

En önemli oküler yan etkiler, miyotiklerin 3 farmakolojik etkisi sonucu oluşur;

1. İris sfinkter kasının kasılması: Miyozis, görmede bir miktar bulanıklaşmaya neden olabilmektedir. Bu durum özellikle katarakt hastalarında önemli bir problemdir. Normal gözlerde dahi pilokarpinin neden olduğu miyozisin, bilgisayarlı görme alanında MD (mean deviasyon)’de -1.49 dB lik bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Miyozis nedeniyle gece görmede azalma olacağı ve gece araba kullanırken dikkatli olmaları gerektiği hastalara hatırlatılmalıdır. Diğer taraftan bazı hastalarda ise, miyozis "pinhol" etkisi ile görme keskinliğinde artışa dahi neden olabilmektedir.

2. Silyer kas kasılması: Akomodasyon spazmı, hastanın yaşına bağlı olarak değişkenlik gösterir. Gençlerde –10D'ye ulaşabilir ve buna bağlı temporal veya supraorbital baş ağrısı ve miyopi olabilir. Akomodasyon sonucu lens kalınlaşıp, iris-lens diyaframı öne doğru yer değiştirerek ön kamara açısını daraltabilir. Bu nedenle açısı çok dar olan hastalarda pupil bloğu ve açı kapanmasına neden olabileceğinden çok dikkatle kullanılmalıdır. Kırk yaşın altındaki hastalar genellikle akomodasyon spazmı ve refraksiyon değişikliği (miyopi) nedeniyle bu ilaçları pek tolere edemezler. Zayıf aydınlatmada azalmış görme keskinliği sıklıkla lensleri saydamlığını kaybetmiş, daha yaşlı bireylerde görülür. Kısmen opaklaşmış lens üzerinden retinaya ulaşan ışık oranı zaten azalmışken miyozis nedeniyle daha fazla oranda azalmaktadır. Şeffaf lensi olan genç bireylerde miyozis nadiren sıkıntı yaratmaktadır.

3. Kan damarlarının dilatasyonu: Konjesyon.

	Kolinerjikler	Antikolinesterazlar
Akomodasyon spazmı	+	+++
Miyozis	+	+++
İris rijiditesi	+	+++
Posterior sineşi	+	+++
Vazodilatasyon	+	++
İris kistleri	±	++
Hipersensitivite	+	+
Gözde tahriş	+	+
GİB'ında provokatif artış	+	++
Retina dekolmanı	±	+
Sistemik etkiler	++	++
Tolerans-direnç	++	+
Sık damlatma gerekliliği	+++	+
Katarakt	+	++

Tablo 8 Parasempatomimetik Ajanların Yan Etkileri

İntraoküler vasküler konjesyona neden olarak, üveitik durumları şiddetlendirebilirler. Güçlü indirekt etkili kolinomimetiklerin uzun süreli kullanımını takiben kan damarlarındaki genişleme, geçirgenliğin daha fazla artmasıyla sonuçlanır. Bu durum oftalmik cerrahi süresince hifema riskinin ve cerrahiden sonra inflamasyonun artmasına neden olabilir.

Uzun dönem kullanımda miyotikler, konjonktival skarlaşmaya neden olarak trabekülektominin başarısını engelleyebilmektedirler. Bu durumun sınırlı bir toksik reaksiyon mu, yoksa ilerleyici immünolojik bir olay mı olduğu tam olarak bilinmemektedir.

Birkaç olgu sunumunda, duyarlı bireylerde retina dekolmanı pilokarpin kullanımına bağlanmıştır. Kolinerjik ilaçların, retina dekolmanına neden olması konusunda değişik görüşler vardır. Tam olarak gösterilememiş olmakla birlikte miyotiklerin, miyopik hastalarda, afaki ve psödofakide retina dekolman riskini arttırdığı düşünülmektedir. Muhtemelen bu risk pilokarpin ve karbakol ile minimal iken antikolinesterazlar ile daha fazladır.

Uzun dönemde, özellikle ekotiyofat katarakt oluşumuna neden olmaktadır. Bazı yayınlarda, uzun süreli pilokarpin kullanımının da lensin opaklaşmasını hızlandırabileceği söylenmektedir. Fakat bu durum, kesin olarak kanıtlanmış değildir.

Bir tavşan çalışmasında doza bağımlı olarak, korneal endotel toksisitesi gösterilmiştir. Ayrıca keratoplasti sonrası kullanımda greft reddi oluşan 3 olgu bildirilmiştir. İntrakameral enjeksiyon sonrası ise osmotik etki nedeniyle korneal ödem bildirilmektedir.

Klinik olarak, florofotometrik çalışmalarla pilokarpin kullanımı sırasında ön kamarada doza bağlı olarak plazma proteinlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durum normal zamanlarda klinik olarak önemli değildir. Fakat; postoperatif enflamasyonu arttırması bakımından göz içi ameliyatları sonrası, rubeozis iridis ve üveit varlığında klinik açıdan önemlidir ve bu ilaçlar kullanılmamalıdır.

Uzun süreli pilokarpin kullanan hastalarda atipik band keratopati gözlenmiştir, fakat bu durumun artık kullanılmayan bir prezervan madde olan fenilmerkürik nitrata bağlı oluştuğu görülmüştür.

ӀV.3.13.b) Sistemik Yan Etkiler :

Sistemik etkiler çok nadiren; çocuklarda ve çok sık damlatılması gereken durumlarda (AKG tedavisinde olduğu gibi) görülmektedir. Astımlı hastalarda, bronşial spazm ve pulmoner ödem yönünden dikkatli olunmalıdır.

Topikal kullanım sonrası sistemik zehirlenme son derece nadirdir. Teorik olarak duyarlı bireylerde önerilen dozda uygulamanın ardından, terleme ve gastrointestinal hareketlilikte artış gelişebilir. Fakat bu durumun; uygun olmayan dozda kullanımda ve/veya çocuklarda, daha düşük vücut ağırlığına sahip oldukları için gelişimi daha olasıdır. Yüksek doz; terlemeye, tükrük salgılamaya, mide bulantısına, titremeye, kalp atım sayısında ve kan basıncında azalmaya yol açabilir.

Ilımlı bir doz aşımında kendiliğinden geri dönüş beklenir, dehidratasyonu telafi etmek için intravenöz sıvı desteği önerilir. Şiddetli zehirlenmelerde ise, pilokarpinin farmakolojik antagonisti olan atropin kullanılır. Sistemik zehirlenmede dozun sıklığı önemli bir faktördür. Saf echothiophate tozu, ciddi sistemik zehirlenmeye sebep olabileceği için direkt olarak göze asla uygulanmamalıdır.

Anlikolinesterazlar genel anestezi alacak hastalarda 4 hafta öncesinden kesilmiş olmalıdır. Antikolinesteraz kullanmakta olan kişilerde kan ve eritrositlerde kolinesteraz düzeyleri belirgin derecede düşük olduğundan, anestezi sırasında verilen süksinilkolinin etkisinin uzamasına ve postoperatif solunum felcine neden olabilir. Tetrakain ve prokain gibi anestetik maddeler psödokolinesterazlarla yıkıldığından antikolinesteraz kullanılmamalıdır.

Bazı hastalarda kolinerjik ilaç kullanımından kaçınılmalıdır;

• Santral lens opasitesi olan hastalarda görmeyi azaltacağı için tolerans zayıftır.

• Kırk yaşın altındaki insanlar akomodasyon spazmı ve miyopik değişikliği tolere edemezler.

• Miyotikler kan aköz bariyerinin bozulmasına ve hiperemiye neden oldukları için; üveit hastalarında ve neovasküler glokomda kullanılmamalıdırlar.

• Şiddetli astım hastalarında dikkatle kullanılmalıdırlar.

* Parasempatomimetikler, konjesyona neden olarak, üveiti şiddetlendirebilirler. * Uzun dönem kullanımda miyotikler, konjonktival skarlaşmaya neden olarak trabekülektominin başarısını engelleyebilmektedirler. * Miyotikler, miyopik hastalarda, afaki ve psödofakide retina dekolman riskini arttırabilirler. * Pilokarpin kullanımı sırasında ön kamarada doza bağlı olarak plazma proteinleri artar. * Sistemik etkiler çok nadiren; çocuklarda ve çok sık damlatılması gereken durumlarda görülebilir. * Şiddetli zehirlenmelerde, pilokarpinin farmakolojik antagonisti olan atropin kullanılır. * Anlikolinesterazlar genel anestezi alacak hastalarda 4 hafta öncesinden kesilmiş olmalıdır.
ӀV.3.14. Uyarılar :

Yanlışlıkla göze fazla miktarda damlatılması sonucu yüksek doza maruziyet söz konusu olduğunda, gözler hemen su ile yıkanmalıdır. Tükrük salgısında artış, göz yaşı salınımında artış, terleme, bulantı, kusma, ishal gibi toksisite belirtileri görüldüğünde atropin verilmesi gerekebilir. Astım hastalarında bronşial spazm görülebilir. Ekotiyofat'ın antidotu pralidoksim'dir. Bu ajan kolinesterazları serbest hale getirir fakat GİB düşürücü etkisini değiştirmez.

ӀV.4. SEMPATOMİMETİK İLAÇLAR :

Adrenerjik ilaçların çoğunluğu kendilerine has etkilerini belirli bir reseptör alt tipi üzerinden yapmalarına rağmen, oftalmolojide kullanılan her bir adrenerjik ilaç birkaç farklı reseptör alt tipini etkileyebilir. Bu reseptörler, farklı hayvan türlerinde farklı görünmektedir. Verilen reseptör için özgünlük seviyesi, sıklıkla ilacın belirli klinik karakterlerini tanımlamaktadır. Epinefrin; alfa-1, alfa-2 ve beta reseptörlerinin hepsini aktifleştirdiği için en az özgün olanıdır. Bazı hayvan modellerinde, alfa-2 selektif agonistler içinde, brimonidine alfa-2’ye en özgün olanı olarak bulunmuştur. Klonidin ve apraklonidinin alfa-1 reseptörlerine de geçerek onları da uyarmasının; bu ilaçlardaki konjonktival solukluk, kapak retraksiyonu ve midriasise sebep olma eğiliminin nedeni olarak değerlendirilmektedir. Brimonidine; alfa-2 reseptörlerine daha yüksek oranda özgün olduğu için miyozise neden olur, fakat ılımlı bir konjonktival solukluk yaratmaya sebep olacak kadar yeterli düzeyde artık bir alfa-1 etkisi vardır.

Adrenerjik ilaçların korneaya geçebilme yeteneği, bileşiğin lipofilitesine bağlıdır. Sağlam kornea epiteli ve endotel membranları, hidrofilik ilaçlar için aşılması zor bir bariyerdir. Bu nedenle; epinefrinin daha lipofilik, ön ilacı olan dipivefrinin on kat azaltılmış %0.1’lik konsantrasyonunun epinefrinin %1’liğine eşit etkinlikte kullanılabilir. Brimonidine ve klonidinin lipofilik doğası hızlı bir şekilde korneaya geçişine izin verir. Ayrıca bu yapısı kan-beyin bariyerini geçişine de izin verir. Santral alfa-2 reseptörlerini uyardığı için sedasyon ve sistemik hipotansiyona neden olabilir. Benzen halkasına amid grubu ilave edilmesi nedeniyle aproklonidine, klonidinden %25 daha hidrofiliktir. Bu durum potansiyel, tehlikeli yan etkileri azaltmaktadır.

ӀV.4.1. Nonselektif Agonistler :

Nonselektif Alpha- ve Beta-Adrenerjik Agonistler

Epinephrine Glaucon, Epifrin 0.5%, 2% HCl tuz Eppy N, Epinal 0.5%, 1%, 2% borat Epitrate, 2% bitartrat tuzu E Pilo, P1E1, P2E1, P3E1, P4E1, P6E1 Epinefrin bitartratın %1’lik ve pilocarpin HCl’in kombinasyonu 1%, 2%, 3%, 4%, 6% Dipivefrin Propine, 0.1%

Tablo 9 Nonselektif Alfa ve Beta Adrenerjik Agonistler

ӀV.4.1.a) Epinefrin :

Epinefrin; aköz salınımı, trabeküler ve üveoskleral dışa akımı etkiler. Başlangıçta aköz salınımını arttırırlar, kronik kullanımda aköz yapımını azaltırlar. GİB'nı düşürme etkisinin primer olarak aköz atılımını arttırarak oluştuğuna inanılmaktadır. Zamanla desensitizasyon geliştiği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Bu özellikler epinefrin esteri dipivefrin için de geçerlidir.

Farmakolojik Özellikleri :

Epinefrin direkt etkili sempatomimetik ajandır, alfa ve beta reseptörler üzerine etkilidir. Epinefrinin alfa₁ ve alfa₂ reseptörlerine ilgisi eşittir. Bu nedenle topikal uygulandığında konjonktival dekonjesyona (vazokonstriksiyon), geçici midriyazise (pupilla dilatasyonu) ve göz içi basıncının düşmesine neden olur. GİB’nı düşürme etkisi 12-24 saat devam etmektedir.

Epinefrin bitartarat, hidroklorid ve borat tuzları şeklinde bulunmaktadır. Preparatlar oftalmik kullanım için hazırlanmıştır.

Endikasyonları :

Primer açık açılı glokomun tedavisinde miyotikler, beta blokerler, hiperozmotik ajanlar ve karbonik anhidraz inhibitörleri ile kombine olarak kullanılabilir.

Kontrendikasyonları:

Epinefrin veya epinefrin komponentlerine hipersensitivite, dar veya kapalı açılı glokom, afaki, dar açılı fakat glokom tanısı almamış hastalar, glokom tipi tam olarak belirlenemeyenlerde kontrendikedir.

Uyarılar :

Epinefrin kullanılmı, pupilla dilatasyonuna neden olur. Duyarlı hastalarda veya dar açılı glokomda akut atak oluşturabileceğinden tedaviye başlamadan önce ön kamara açısı muayenesi yapılmalıdır. Miyokardı sempatomimetiklere (siklopropan, halotan) duyarlı hale getirdiği için genel anesteziden önce kesilmelidir. Afakik ve psödofakik gözlerde görme keskinliğini azaltan kistoid makuler ödem oluşturabilir, böyle durumlarda derhal kesilmelidir.

Gebelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı açık değildir, çok gerekmedikçe kullanılmamalıdır. Anne sütüne geçip geçmediği açık değildir. Emziren kadınlarda dikkatli olunmalıdır. Çocuklarda güvenliği ve etkisi tam olarak açık değildir. Epinefrin damlatıldığında rahatsızlık verir. Epinefrin konsantrasyonu azaltılırsa bu rahatsızlıkta azalır. Hipertansiyon, diyabet, hipertiroidizm, kalp hastalığı, serebral arterioskleroz, bronşiyal astımda dikkatli kullanılmalıdır.

Epinefrin damlatıldıktan sonra geçici bulanık görmeye neden olabilir. Koordinasyon gerektiren işlerde dikkatli olunmalıdır. Bazı hassas kişilerde sülfit içeren preparatlar allerjik reaksiyonlara (kaşıntı, anaflaksi) neden olabilirler.

Yan Etkileri :

Lokal: Sulanmaya ve batmaya sebep olduğu için topikal kullanımı konforlu olmayabilir. Uzun dönem kullanımı allerjik blefarokonjonktivite yol açar fakat hastaların çoğunda ilacın kesilmesiyle bu yan etki geri dönüşümlüdür. Dar ön kamara açısı olan hastalarda, pupiller blok glokom atağını başlatabileceği için epinefrin kullanımı kontrendikedir. Epinefrin, ayrıca afakik hastalarda da kontrendikedir. Çünkü topikal kullanımı %13-%30 arasında genellikle geri dönüşümlü olan, semptomatik kistoid makula ödemi ile ilişkilidir. Epinefrinle ilişkili kistoid makula ödemi afakik hastalarda tanımlanmıştır, fakat psödofakik hastalarda böyle bir bağlantı kurulamamıştır. Travmatik ekstrakapsüler katarakt cerrahisini takiben ön hiyaloidin zedelenmesine bağlı olarak böyle bir yan etki görülüyor olabilir. Epinefrin ayrıca; palpebral konjonktivada, kontakt lensde, korneada siyah adrenokrom birikintilere sebep olabilir.

Sistemik: Taşikardiye, ekstrasistole, sistemik hipertansiyona, çarpıntıya ve anksiyeteye sebep olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

Etkilenen göze günde iki defa birer damla damlatılır. Günde iki defa birer damladan fazlası terapötik cevabı arttırmaz.

Miyotikle birlikte kullanılacaksa, miyotik sonraya bırakılmalıdır.

ӀV.4.1.b) Dipivefrin (Dipivalyl Epinephrine) :

Farmakolojik Özellikleri :

Dipivefrin ön ilaçtır. Pivalik asit ve epinefrinin diesterifikasyonundan oluşur. Lipofilik karakteri ile, ön kamaraya penetrasyonu arttırılmıştır. Kornea penetrasyonu epinefrine göre 17 kat fazladır. Korneada esteraz enzimi ile hidrolize olur ve epinefrine dönüşür. Dipivefrin dışa akım kolaylığını arttırarak etki eder. Bazı lokal ve sistemik yan etkileri ile etkisi epinefrin ile benzerdir.

Dipivefrin, kolinerjik ilaçlar gibi miyozis ve uyum spazmı oIuşturmaz. Miyotik ilaçlarda görülen gece körlüğü ve bulanık görme dipivefrinde oluşmaz. Böylece, kataraktlı hastalarda pupilla daralmasına bağlı ortaya çıkan görme azalması önlenmiş olur.

Etkisi damlatıldıktan 30 dakika sonra ortaya çıkar, maksimum etkisi 1 saatte görülür.

Epinefrine intoleransı olan hastaların sadece %3'ünde dipivefrine entolerans gelişir. Günde 2 kez uygulanan dipivefrin, %2’lik epinefrinden daha az etikili iken, günde 4 kez uygulanması %2’lik pilokarpine eşdeğer etkilidir.

Endikasyonları :

Kronik açık açılı glokomda tek başına veya diğer glokom ilaçları ile birlikte kullanılabilir.

Kontrendikasyonları :


* Adrenerjik ilaçlar, kendilerine özgü etkilerini belirli bir reseptör alt tipi üzerinden yaparlar. * Epinefrin alfa-1, alfa-2 ve beta reseptörlerinin hepsini aktifleştirdiği için en az özgün olanıdır. * Alfa-2 selektif agonistler içinde, brimonidin alfa-2’ye en özgün olanıdır. Nonselektif Alpha- ve Beta-Adrenerjik Agonistler Epinephrine * GİB'nı düşürme etkisini primer olarak aköz atılımını arttırarak oluşturur. * Direkt etkili sempatomimetik ajandır. * Tedaviye başlamadan önce ön kamara açısı muayenesi yapılmalıdır. * Miyokardı sempatomimetiklere (siklopropan, halotan) duyarlı hale getirdiği için genel anesteziden önce kesilmelidir. * Afak gözlerde kistoid maküler ödem oluşturabilir. * Damlatıldıktan sonra geçici olarak bulanık görmeye neden olabilir. Araba kullanmak veya koordinasyon gerektiren işlerde dikkatli olunmalıdır. * Pupiller blok glokom atağını başlatabilir. * Palpebral konjonktivada, kontakt lensde ve korneada siyah adrenokrom birikintilere sebep olabilir. Dipivefrin * Ön ilaçtır. * Korneada esteraz enzimi ile hidrolize olur ve epinefrine dönüşür. * Dipivefrin kolinerjik ilaçlar gibi miyozis ve uyum spazmı oluşturmaz. * Epinefrinden daha az irritasyon yapar.
Dipivefrin hipersensitivitesi, dar açı ( pupillada dilatasyon hastayı akut açı kapanması atağına sokabilir).


Uyarılar :

Gebelikte yapılmış kontrollü bir çalışma yoktur. İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır. Çocuklarda kullanımının güvenli olup olmadığı tam olarak açık değildir.

Yan Etkileri :

Lokal: Yanma ve batma (%6), konjonktival enjeksiyon (%6.5), folliküler konjonktivit, midriazis, allerjik reaksiyonlar. Dipivefrin %0.1, %1’lik epinefrin hidroklorürden daha az irritasyon yapar. Sadece %1.8 lik dipivefrin kullanan hastalar fotofobi, glare, ışık hassasiyeti tanımlamışlardır.

Dipivefrin, epinefrinden daha az oranda yan etkilere sebep olmasına rağmen dar açılı hastalarda ve afaklarda kontrendikedir. Ayrıca, dipivefrin de ciddi akut allerjik blefarokonjonktivite sebep olabilir.

Sistemik: Taşikardiye, aritmiye ve hipertansiyona sebep olabilir.

Uygulama ve Dozaj :

Başka bir glokom ilacına ilave olarak veya tek başına 12 saatte bir 1 damla.

ӀV.4.2. Selektif Agonistler :

Selektif agonistler, beta ve alfa-adrenerjik agonistler olmak üzere iki alt grupta toplanabilirler. Beta-adrenerjik selektif agonistler oküler ağrıya sebep olmaları ve sistemik kardiovasküler etkileri nedeniyle antiglokom ajan olarak kullanılmazlar. Alfa-adrenerjik selektif agonistlerden fenilefrin ve methoksamin, göz içi basıncını çok az etkileyen daha çok midriatik etkisinden yararlanılan ilaçlardır. Glokom tedavisinde kısmi selektif agonist etkiye sahip alfa₂-adrenerjik agonistler kullanılmaktadır. Selektif alfa agonistler, ekstraoküler kaslardaki kontraksiyonu ve oküler arteriyel vazokonstriksiyonu etkileyerek oküler kan akımını azaltırlar. Bu etkiler, glokom tedavisinde istenmeyen etkilerdir.

Alfa-Selektif Agonistler

Klonidin Dichlorophenyl aminoimidazoline Isoglaucon 0.125%, 0.2%, 0.5% Apraklonidin Apraclonidine Iopidine 0.5%, 1% Brimonidin tartrate Alphagan-P 0.15%, 0.1% Brimonidine 0.2%