Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

* Sistemik karbonik anhidraz inhibitörleri; aköz hümör yapımını baskılayarak, dışa akımın tamamen engellendiği durumlarda bile güçlü GİB düşürme etkisine sahiptirler. * Karbonik anhidraz (KA) insanlarda, memelilerde, diğer hayvanlarda ve hatta bitkilerde bile bulunan bir enzimdir. * İnsan gözünde kornea endoteli, silier cisim pigmentli ve pigmentsiz epiteli, Müller hücreleri ve retina pigment epitelinde KA bulunmaktadır.
İnsan gözünde de kornea endoteli, silier cisim pigmentli ve pigmentsiz epiteli, Müller hücreleri ve retina pigment epitelinde KA bulunmaktadır. Ancak glokom tedavisi açısından en önemli izoenzim, silier cisim pigmentsiz epiteli sitoplazmasında yaygın olarak bulunan KAII’dir. Ayrıca son yıllarda silier cisim pigmentsiz epiteli membranında bulunduğu gösterilen KA IV’ünde aköz hümör yapımında rol oynadığı düşünülmektedir.


KA inhibitörlerinin göz içi basıncını nasıl düşürdüğü uzun yıllar tartışma konusu olmuş ve birçok teori ortaya atılmıştır. Aslında bu ajanların etki mekanizması konusundaki tartışmaların altında yatan gerçek, aköz hümör yapım fizyolojisindeki bazı noktaların hala açıklığa kavuşturulamamış olmasıdır. KA enzimi vücuttaki birçok dokuda, C0₂+OH <=> HC0₃ reaksiyonunu katalize etmektedir. Gözde, silier cisim pigmentsiz epitelinde bulunan KA enzimi aktivitesi ile oluşan bikarbonat anyonunun,
ӀV.6.1. Etki Mekanizması :

sodyum ile birlikte arka kamaraya olan kotransportta kullanıldığı ve bu transportun aköz hümör yapımında önemli rol oynadığı düşünülmektedir. KA inhibisyonu sonucu oluşan bikarbonat azalmasının, aköz hümör yapımını azalttığı ve GİB düşüşü sağladığı en çok kabul gören teoridir. Ayrıca yıllar içinde birçok farklı teori de ortaya atılmıştır. Bu teorilerden bazıları KA inhibisyonunun gözde direkt etki ile aköz yapımını baskıladığını ileri sürerken, bazıları da etkinin Iokal olmayıp KA inhibisyonunun vücut genelindeki etkisine ikincil aköz hümör yapımını azalttığını ileri sürmüşlerdir (indirekt teori). Günümüzde indirekt teori kabul görmemektedir.

ӀV.6.2. Sistemik Karbonik Anhidraz İnhibitörleri:

Tüm KA inhibitörleri sülfonamid deriveleridir. En yaygın olarak kullanılan ve ülkemizde de bulunan KA inhibitörü, asetazolamiddir. Ayrıca diklorfenamid, etokszolamid ve metazolamid kullanım alanı bulan diğer sistemik KA inhibitörleridir.

ӀV.6.2.a) Asetazolamid:

Farmakokinetik :

Asetazolamid, sistemik uygulamayı takiben büyük oranda (%93) plazma proteinlerine bağlanır. Bu nedenle oküler dokulara geçişi sınırlıdır. Plazma yarı ömrü yaklaşık 4 saattir. Asetazolamid, vücutta metabolize edilmeden böbreklerden aktif sekresyon ile atılmaktadır. Asetazolamidin sistemik etkisiyle, vücutta bir miktar metabolik asidoz oluşmaktadır.

Standart tablet formunda, oral uygulamayı takiben GİB düşüşü 1 ile 2 saat arasında başlar. Maksimum etki 2 ile 4. saatler arasında elde edilirken; GİB düşürücü etki 4 ile 12 saat kadar devam eder. Uzun etkili SR formunda, oral uygulamayı takiben GİB düşürücü etkinin 2 ile 4 saat arasında başlayıp, 8. saatte maksimuma ulaştığı ve 12 ile 24 saat kadar devam ettiği bildirilmiştir. İntravenöz uygulamada, etkinin başlama süresi birkaç dakikaya kadar kısalırken maksimum etki 15 ile 30 dakika arasında elde edilmekte ve 4 saat kadar sürmektedir.

Asetazolamidin sistemik etkisine bağlı olarak oluşturduğu metabolik asidozun, vazodilatasyona yol açtığı ve bu sayede serebral kan akımını arttırdığı bilinmektedir. Buna paralel olarak sistemik KA inhibitörlerinin oküler kan akımını da arttırabileceği iddia edilmiştir.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Asetazolamid kronik kullanımına duyulan ihtiyaç, topikal KA inhibitörlerinin ve diğer yeni glokom ilaçlarının kullanıma girmesi ile büyük oranda azalmıştır. Ancak özellikle akut GİB yükselmesi izlenen durumlarda (açı kapanması glokomu, katarakt cerrahisi sonrası gibi) ya da herhangi bir sebeple topikal ajanların kullanılamadığı durumlarda sistemik asetazolamide ihtiyaç duyulabilir. Topikal KA inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, asetazolamidin GİB'nda 1 mmHg'lık ek bir düşme sağladığı bildirilmiştir.

Dozaj :

Erişkinlerde maksimum günlük oral doz (4X250mg) olarak önerilmektedir. Daha yüksek dozlarda ek GİB düşmesi izlenmemiştir. İntravenöz uygulama sadece acil durumlarda önerilmektedir ve 5mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Yan Etkileri :

Bütün karbonik anhidraz inhibitörleri (KAI) ile, birçok sistemik veya oküler yan etki görülebilir. Uyuşukluk, parestezi, kırıklık, iştahsızlık, mide bulantısı, midede gaz toplanması,

Oral Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Oküler Azalmış intraoküler basınç Azalmış görme keskinliği Miyopi Azalmış akomodasyon Lensin öne doğru kayması Kapak veya konjonktiva hastalıkları * Allerjik reaksiyonlar * Eritem * Fotosensitivite * Ürtiker * Purpura * Eritema multiforme * Stevens-Johnson sendromu * Lyell’s sendromu * Kirpiklerde ve kaşlarda dökülme Retinal veya makuler ödem İritis Gutun oküler bulguları Globus histerikus Subkonjonktival veya retinal hemorojiler * İlacın uyardığı anemiye bağlı Renkli görme hastalıkları (methazolamide ile) * Renkli görme bozukluğu * Objelerde sarı iz görme

Sistemik Parestezi Kırıklık sendromu * Asidozis * Asteni * İştahsızlık * Kilo kaybı * Depresyon * Uyuklama * Kafa karışıklığı * İmpotans * Libidonun azalması Gastrointestinal hastalıklar * Mide bulantısı * Kusma Renal hastalıklar * Ürolitiazis * Poliüri * Hematüri * Glikozüri Kan diskrazileri * Aplastik anemi * Trombositopeni * Agranülositozis * Hipokromik anemi Konvülziyon

Tablo 14 Oral Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

ishal, depresyon, libido azalması, karbonatlı içeceklere azalmış tolerans, miyopi, hirsutizm, serumda üratın artması ve nadiren trombositopeni ve idiosinkratik aplastik anemi iyi bilinen yan etkilerindendir (Tablo 14). Bazı araştırmacılar, kırıklık-iştahsızlık-depresyon sendromunun, eşlik eden asidozise bağlı olduğuna inanırlar. Sodyum bikarbonat uygulanmasının, bu şikayetlerin insidansını azalttığı bildirilmektedir.

Uzun süreli sistemik KA inhibitörü tedavisi alan hastaların yaklaşık %50'si tedaviyi yan etkiler nedeni ile bırakmak zorunda kalmaktadır. En sık görülen yan etki “yorgunluk kompleksi” olarak da adlandırılan genel yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, depresyon, anoreksi ve libido kaybıdır. Ayrıca bulantı-kusma, diyare gibi gastro-intestinal yan etkiler, el ve ayaklarda paresteziler, kola gibi gazlı içeceklerin tadını alamama ve ağızda metalik tad gibi rahatsız edici yan etkilere de sık rastlanılır.

Daha az görülen ama daha ciddi olan yan etkiler; sistemik metabolik asidoza bağlı böbrek taşı oluşumu, ciddi akciğer hastalığı varlığında artan CO₂ yükünü tolere edememeye bağlı akut solunum yetmezliğidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda ciddi metabolik asidoz gelişebilir. Potasyum kaybına neden olan tiazid diüretikleri ve kortikosteroidler gibi ilaçlarla beraber alındığında hipokalemi izlenebilir. Bu yan etkiler, hayati tehlike yaratabilir. KA’leri yeni başlandığında, genellikle ılımlı bir hipokalsemi izlenirken, hasta birlikte diüretik kullanmıyorsa bu durum ilerlemez. Dichlorphenamidin, sadece klorüretik etkisi olduğu için kronik ve tehlikeli boyutlara ulaşabilen potasyum kaybına sebep olabilir.

Renal sitratın atılmasını azaltması, idrarda daha yüksek seviyede kalsiyuma yol açması ve sonuçta ortamın ürat taşı yapımına müsait hale gelmesi nedeniyle; ürolitiazisin KAİ alan hastalarda çok daha sık olduğuna inanılır. Kontrol gruplu olgu çalışmalarında; böbrek taşlarının insidansı uygulama öncesine göre, acetazolamide tedavisinden sonra 15 kat daha fazla bulunmuştur. İnsidans, benzer yaş grubundaki kontrol grubuna göre 11 kat daha fazla bulunmuştur. Bu çalışmada, insidans ilk 15 ayda artıyor gibi görünmektedir. Duyarlı kişilerde bu yan etkinin, genellikle tedavinin ilk bir yılında veya ikinci yılında görüldüğü söylenmiştir. Birkaç hastada, methazolamidin yüksek dozuna (>200 mg/gün) bağlı böbrek taşı izlenmiştir. Fakat düşük doz tedavide, böbrekler üzerine anlamlı bir etki izlenmemiştir. Günde iki kez 50 mg tedaviyle, ürolitiazis riski daha az görünmektedir.

Sülfonamid allerjisi olan hastalarda çapraz reaksiyon görülebilir. Nadir ama en ciddi yan etki, idiyosinkratik olarak ortaya çıkan kan diskrazileri ve özellikle aplastik anemidir. 1989 yılına kadar 139 vaka bildirilmiş ve bunların üçte biri ölümle sonuçlanmıştır. Bu nedenle kronik KA inhibitörü tedavisi alan hastalarda kan tablosu izlenmeli ve kan diskrazisi semptomları hastaya anlatılarak dikkatle takip edilmelidir. Kan sayımı takibi yapılması gerekliliği ile ilgili tartışmalar vardır. İdiosinkratik aplastik anemi geliştiren hasta sayısının az olmasına rağmen, bazı hastalar sadece nötropeni, trombositopeni veya pansitopeni geliştirebilir. Bu durum farkedilir ve ilaç kesilirse, geri dönüşümlüdür. Bu reaksiyonların nadir (insidansı 1/14.000) olması nedeniyle, tüm tedavi süreci boyunca kan değerlerini izlemeye devam etmek mantıklı görünmemektedir. Tedavi öncesi “tam kan sayımı” yapmak ve ciddi

hematolojik olayların en sık geliştiği söylenen dönem olan tedavinin ilk 6 ayında 1 veya iki kez daha tekrarlamak; akılcı ve göreceli olarak ucuzdur. Bazı oftalmolojistlerin, KAİ ile oral tedavinin terkedilmesi gerektiğini düşünmesine rağmen, topikal KAİ damlalarını damlatmakta zorluk çeken veya fayda gördüğü belgelendirilmiş bazı hastalarda oral KAİ’leri hâlâ faydalıdır.

Acetazolamide verilen hayvanların çocuklarında, ön uzuv deformasyonu izlenmiştir. Bu nedenle gebelik dönemindeki bayanlarda ilacın kullanımında sakınılması önerilmektedir.

Uyarılar ve İlaç Etkileşimleri :

Kronik böbrek hastalığı olanlarda, akciğer yetmezliğinde, gebelerde, hipokalemi yapabilecek ilaçlarla beraber kullanımında ve sülfonamid allerjisi olan bireylerde dikkatli kullanılmalıdır. Potasyum kaybına neden olan ilaç kullanan hastalarda, asetazolamid verilmesi gerektiğinde potasyum replasmanı yapılmalıdır. KA inhibitörleri yüksek dozda salisilat alan hastalarda ciddi ve ölümcül asidoza sebep olabilirler.

* Tüm KA inhibitörleri sülfonamid deriveleridir. * Asetazolamid sistemik uygulamayı takiben, büyük oranda (%93) plazma proteinlerine bağlanır. Bu nedenle oküler dokulara geçişi sınırlıdır. * Asetazolamidin sistemik etkisi ile vücutta bir miktar metabolik asidoz oluşmaktadır. - Metabolik asidoz, vazodilatasyona neden olur ve serebral kan akımı artar. * Uzun süreli sistemik KA inhibitörü kullanan hastaların yaklaşık %50'si tedaviyi yan etkiler nedeni ile bırakmak zorunda kalmaktadır. * En sık görülen yan etki yorgunluk kompleksi olarak da adlandırılan genel yorgunluk, halsizlik, kilo kaybı, depresyon, anoreksi ve libido kaybıdır. * Böbrek yetmezliği olan hastalarda ciddi metabolik asidoz; potasyum kaybına neden olan tiazid diüretikleri ve kortikosteroidler gibi ilaçlarla beraber alındığında hipokalemi izlenebilir. Bu yan etkiler hayati tehlike yaratabilir. * Dichlorphenamidin, sadece klorüretik etkisi olduğu için kronik ve tehlikeli boyutlara ulaşabilen potasyum kaybına sebep olabilir. * Acetazolamide tedavisinden sonra böbrek taşlarının insidansında 15 kat artış izlenmiştir. -Genellikle tedavinin ilk bir yılında veya ikinci yılında görülür. *Nadir ama en ciddi yan etki idiyosinkratik kan diskrazileridir (özellikle aplastik anemi). -Tedavi alan hastalarda kan tablosu izlenmeli ve kan diskrazisi semptomları hastaya anlatılarak dikkatle takip edilmelidir. -Bazı hastalarda sadece nötropeni, trombositopeni veya pansitopeni gelişebilir. -Tedavi öncesi “tam kan sayımı” yapmak ve ciddi hematolojik olayların en sık geliştiği dönem olan tedavinin ilk 6 ayında bir veya iki kez daha tekrarlamak; akılcı ve göreceli olarak ucuzdur. * KA inhibitörleri, yüksek dozda salisilat alan hastalarda ciddi ve ölümcül asidoza sebep olabilirler.
Hamilelikte ve emziren kadınlarda güvenilirliğine ait çalışma yoktur, bu nedenle hamilelikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

ӀV.6.2.b) Metazolamid, Diklofenamid, Etokszalamid :

Ülkemizde bu ajanlar ruhsatlandırılmamışlardır. Diğer ülkelerde en sık kullanılan ve en çok deneyime sahip olunan ajan, metazolamiddir. Etki mekanizmaları ve yan etkileri tüm KA inhibitörlerinde aynıdır. Ancak etkinlik, etki süresi ve dozaj bu ajanların her birinde farklıdır. Bazı hastalarda, bazı KA inhibitörlerinin daha iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Sistemik KA inhibitörü kullanılması zorunlu olan, ancak bir ajanı tolere edemeyen hastalarda bir diğer ajan daha iyi tolere edilebilir.

ӀV.6.3. Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörleri :

ӀV.6.3.a) Dorzolamid :

Topikal KAİ geliştirlmesi için, uzun yıllar süren çaba ve geliştirilen bir çok bileşik içinden 10 tanesi 1991 yılında klinik kullanım için seçilmiş ve bu bileşikler arasında MK -927, I-662,583 ve MK-507 kayda değer sonuçlar vermişlerdir. Bu üç bileşikten MK-507 kod adlı dorzolamid (Trusopt, Merck Sharp Dome, ABD) etkinlik ve güvenilirlik açısından en uygun ajan olarak 1995'de Amerikan gıda ve ilaç dairesiden (FDA) glokomda kullanım için onay alarak piyasaya sunulmuştur. Sistemik KA inhibitörlerinin kullanıma girdiği 1954 yılından yaklaşık 41 yıl sonra geliştirilmesi, tamamlanan ve kullanıma giren ilk topikal KA inhibitörü dorzolamidin hikayesi, bir anlamda farmakoloji tarihindeki en uzun süreli ve en çok başarısızlık içeren topikal ilaç geliştirme çalışmasının meyvesidir.

Geriye doğru bakıldığında uzun yıllar boyunca neden başarılı bir topikal KA inhibitörü geliştirilemediği, günümüzde anlaşılmıştır. Bu sebepler arasında en önemlileri, topikal uygulanan ajanların yeterince kornea geçirgenliğine sahip olmamaları, silier cisimde yeterince konsatre olamadan kan dolaşımına geçerek etkisiz kalmaları ve GİB' da anlamlı bir düşme sağlayabilmek için silier cisimdeki KA enziminin neredeyse %100'ünün inhibe edilmesi gerekliliği sayılabilir.

Farmakokinetik :

Dorzolamid, KA II ve IV için oldukça selektif bir inhibitördür. KA I için inhibitör etkisi çok düşüktür (KA II / KA I : 3000 / 1, KA II / KA IV : 38 / 1). Yapılan çalışmalarda topikal uygulama sonrası, dorzolamid ve metaboliti N-dietil-dorzolamidin plazma konsantrasyonları 5ng/ml' den düşük bulunmuştur. Uzun süreli kullanımda, dorzolamid ve metabolitinin eritrositlerde biriktiği izlenmiştir. Ancak bu birikim eritrositlerdeki KA enzimini satüre edecek miktara ulaşamamaktadır, eritrositlerdeki enzimin sadece %21'i inhibe olmaktadır. Bu yolla sistemik yan etkiler ortaya çıkmaktaktadır. Dorzolamid ve metaboliti N-dietildorzolamid böbrekten atılmaktadır.

Dorzolamid damlatıldıktan 2 saat sonra maksimum GİB düşürücü etkiyi gösterirken (peak), GİB düşürücü etki 8. saatte minimuma (trough) inmektedir. Açık açılı glokom hastalarında monoterapi olarak ve günde üç kez kullanılan %2 dorzolamidin GİB'nı, en etkin olduğu uygulamadan sonraki 2. saatte (peak) %16 ile %26, etkisinin en az olduğu 8. saatte (trough) %13 ile %21 arasında düşürdüğü izlenmiştir.

Yapılan çalışmalarda uzun süreli (> 1 yıl) kullanımda, dorzolamidin GİB düşürücü etkisine karşı bir tolerans gelişmediği ve GİB düşürücü etkinin azalmadığı izlenmiştir.

Son yıllarda gündeme gelen bir diğer konu da glokom ilaçlarının diürnal GİB kontrolü sağlayıp sağlamadığıdır. Özellikle beta blokerlerin uykuda GİB düşüşü sağlamaması ve bazı glokom hastalarında, sanılanın aksine en yüksek GİB değerlerine gece uykuda ulaşıldığının anlaşılması bu konunun önemini arttırmıştır. Dorzolamidin uykuda da GİB düşüşü sağlaması ek bir avantajdır. Dorzolamid kullanımında, beta blokerlerin uzun süreli kullanımda karşılaşılan tolerans gelişimine rastlanılmaması bir diğer avantajdır.

Endikasyonları ve Glokom Tedavisindeki Rolleri :

Dorzolamid monoterapi olarak kullanıldığında primer açık açılı glokom, psödoeksfoliatif glokom dahil olmak üzere tüm açık ve kapalı açılı glokomlarda GİB'nı anlamlı ölçüde azaltmıştır. Ancak akut açı kapanması glokomunda sistemik KA inhibitörleri tercih edilmelidir. Kombine tedavi olarak beta-blokerlerle birlikte sabit kombinasyonda kullanımı oldukça yaygındır.

Yan Etkileri :

Dorzolamidin olası sistemik ve oküler yan etkileri Tablo-15’de özetlenmiştir. En sık rastlanılan lokal yan etkiler gözde yanma ve batma iken, en sık rastlanılan sistemik yan etki ağızda acı tad hissidir. Bir yıllık takipte hastaların yaklaşık %30'u bu yan etkilerden şikayetçi olurken ikinci yılda bu oran %14'e kadar düşer. Bu yan etkiler nedeni ile ilacı bırakan hastaların sayısı, değişik çalışmalarda %0.1 ile %24 arasında bildirilmiştir. Oküler yan etkileri; %33 oranında görülen, damlatma esnasında olan batma ve %10-15 oranında görülen punktuat keratit ile sınırlıdır. Görme bulanıklığı, sulanma, kuruluk ve fotofobi insidanları %5’ten azdır. Damlatma esnasında oluşan batma hissi; molekülün kendisine bağlı olabileceği gibi solüsyonun içindeki bileşiği göreceli olarak çözünmez halde tutabilmek için gerekli olan hafif düşük pH (5.8)’a bağlı da oluşabilir. Ortalama 20.4 hafta dorzolamid kullanan hastaların küçük bir kısmında periorbital dermatit izlenmiştir. Tanımlanan 14 hastadan 8’inde dermatit, dorzolamidin kesilmesiyle hemen düzelmiştir.

Uzun süreli dorzolamid tedavisi sonrasında, serum ve idrardaki kimyasallar incelendiğinde sağlıklı gönüllülerle aralarında hiçbir fark izlenmemiştir. Bir miktar sistemik emilimi doğrularcasına, kırmızı kan hücrelerinde azalmış karnonik anhidraz 2 aktivitesi izlenmiştir. Kırmızı kan hücrelerindeki bu bulguların, en az 4 ay ölçülebilecek miktarda olduğu söylenmiştir.

Dorzolamidin onay almadan önceki deneylerinde, dorzolamidle tedavi edilen grupta ufak bir miktar korneal kalınlık artışı olması, ilk başlangıçta endişeye neden olmuştur. Fakat geniş kapsamlı yapılan faz 4 çalışmasında, normal kornealı hastalarda endotelyal videokeratografi ile, endotelyal morfolojide anlamlı değişiklik veya korneal kalınlık artışı bulunamamıştır. İlginç bir şekilde, dorzolamidle tedavi edilen grupta da beta blokerle tedavi edilen kontrol grubunda da endotel hücre sayısında azalma eğilimi izlenmiştir. Fakat ciddi korneal bozukluğu olan hastalarda, %2’lik topikal dorzolamid sorun oluşturabilir. Fuch’s endotelyal distrofisi veya cerrahi travma gibi korneal patolojisi olan dokuz hastada, 3 ile 20 haftalık topikal dorzolamid kullanımı geri dönüşümsüz korneal dekompanzasyonla sonuçlanmıştır. Bu dokuz gözden yedisi penetran keratoplastiye gitmiştir.

Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Oküler Yanma/batma Punktat keratit Görme bulanıklığı Blefarit Konjonktivit Akma Sulanma Yabancı cisim duyarlılığı Korneal erozyon Sistemik Tad bozuklukları

Tablo 15 Topikal Karbonik Anhidraz İnhibitörlerinin Yan Etkileri

Dorzolamid tedavisi alırken bazı hastalarda ürolitiazis gelişmiştir, fakat prevelansı topikal tedaviyle aralarında bağlantı olduğunu söylemeye yetecek oranda değildir. Dorzolamid kullanımını takiben Stevens-Johnson sendromu veya kan diskrazisi bildirilmemiştir. Sıklıkla oluşan tek sistemik etkisi, uygulamanın ardından acı tad hissidir. Hastaların yaklaşık %25’i bu yan etkiyi bildirir, fakat bu durum nadiren uzun dönem tedaviyi zora sokar. Bu yan etki punktumların tıkanması ile kolaylıkla azaltılabilir.

Uyarılar :

Hamilelikte ve emziren kadınlarda güvenilirliğine ait çalışma yoktur. Bu nedenle hamilelikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Kreatin klerensi 30ml/dk altında olan hastalarda, böbrekten atılımı bozulabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Kornea endotel patolojisi olan hastalarda kornea ödemine yol açabileceği akılda tutularak kullanılmalıdır.

Dozaj :

Monoterapi olarak günde üç kez, beta blokerlerle kombine kullanıldığında günde iki kez uygulanmalıdır.

ӀV.6.3.b) Brinzolamid :

1998 yılında, ikinci topikal KA inhibitörü brinzolamid FDA onayını alarak klinik kullanıma girmiştir. Temel özellikler açısından dorzolamid ile benzerlik göstermektedir. Brinzolamid ile olan klinik deneyim daha kısıtlıdır. Brinzolamid solüsyonunun, düşük pH'ından dolayı oküler irritasyon etkisinin fazla olması ve kornea penetrasyonunun düşük olması gibi problemler ilacın süspansiyon formunda üretilmesi ile aşılmıştır. Bu sayede pH 7.5 olan bir preparat üretilebilmiştir.

Brinzolamid, dorzolamid ile aynı endikasyonlarda kullanılmaktadır. Brinzolamid %1'in etkinliğinin, dorzolamid %2 ve timolol %0.05 ile eşdeğer olduğu bildirilmektedir. Dorzolamid ile brinzolamidi karşılaştıran çalışmalarda iki ilaç arasında anlamlı fark izlenmemiştir.

Yan Etkiler ve Uyarılar :

Brinzolamid süspansiyon olduğu için, dorzolamidden daha nötral bir pH’a sahiptir. Formüllerindeki bu farklılık, hastaların brinzolamidle daha az oküler rahatsızlık duymasının nedeni olabilir (brinzolamid %3, dorzolamid %12). Brinzolamid, beş aya kadar kırmızı kan hücrelerinde ölçülebilmesine rağmen, topikal ve sistemik yan etkileri çok azdır. Keratit insidansı %2.7 iken korneal ödem insidansı %0.7’dır.

* Dorzolamid, KA II ve IV için oldukça selektif bir inhibitördür. * Topikal uygulama sonrası dorzolamid ve metabolitinin plazma konsantrasyonları, 5ng/ml' den düşüktür. * Uzun süreli kullanımda dorzolamidin GİB düşürücü etkisine karşı tolerans gelişmez. * Dorzolamidin uykuda da GİB düşüşü sağlar. * Akut açı kapanması glokomunda sistemik KA inhibitörleri tercih edilmelidir. * En sık görülen lokal yan etkiler gözde yanma ve batma iken, en sık rastlanan sistemik yan etki ağızda acı tad hissidir. * Sıklıkla oluşan tek sistemik etkisi, uygulamanın ardından acı tad hissidir. * Brinzolamid süspansiyon olduğu için dorzolamidden daha nötral bir pH’a sahiptir. -Brinzolamid daha az oküler rahatsızlık hissi uyandırır.
Brinzolamid ve dorzolamid arasındaki en önemli farklılık tolerans olarak görünmektedir. 1997’de 200’den fazla hastanın katıldığı başlangıç çalışmasında, dorzolamid kullanımı brinzolamid kullanımı ile karşılaştırıldığında, şikayetler dorzolamid kullanan grupta daha fazla ve daha ciddi bulunmuştur. Brinzolamid grubunda ayrıca oküler hiperemi ve sulanma daha azken, yabancı cisim hassasiyeti ve bulanık görme bu grupta anlamlı bir şekilde daha fazla bulunmuştur. Damlatılma sonrası görme bulanıklığı, brinzolamid ile %20-25 iken dorzolamid ile % 3.7-3.8 dir. Bu durum süspansiyon olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Dozaj :

Günde iki kez bir damla olarak uygulanmalıdır. Kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

V. GLOKOM TEDAVİSİNDE KOMBİNE İLAÇ KULLANIMI :

V.1. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ :

İlaçların birlikte kullanıldıklarında, birbirlerinin etkisini veya yan etkisini değiştirmesine “ilaç etkileşmesi” denir. Klinikte yaklaşık %3-20 oranlarında rastlanılan bu durum, beklenen/istenen etkinin veya yan etkinin artması ya da azalması şeklinde olabileceği gibi; ilaçların tek tek kullanımında göremeyeceğimiz etki ya da yan etkilerin ortaya çıkması şeklinde de olabilir. Etkileşmeler, tedavi edici etkiyi arttırmak, toksisiteyi azaltmak ya da eşlik eden diğer patolojileri ortadan kaldırmak amacıyla kullanılan kombine ilaç tedavisi sırasında bilinçli olarak tercih edilebilir. Ayrıca, hastanın bilinçsiz ilaç kullanımı ya da doktorun hastanın önceden aldığı ilaçları sorgulamaması sonucu da ortaya çıkabilir. Yanlışlıkla kullanılan bu tür ilaç kombinasyonları, istenmeyen yan etkilerin ortaya çıkmasına, tedavide yetersizliklere ve hatta ölüme yol açabilmektedir. Bazende piyasaya yeni çıkan ilaçların diğer ilaçlarla önceden tahmin edilemeyen ya da bilinemeyen etkileşmeleri olabilir. Bu nedenle piyasaya yeni çıkan ilaçların kullanımı sırasında ortaya çıkan beklenmedik etkilerin, hastanın aldığı diğer ilaçlar ya da besinlerle etkileşme sonucu olabileceği akılda tutulmalıdır.

İlaç etkileşmelerini, hastaya ya da ilaca bağlı etkenler ortaya çıkarabilir. Hastaya bağlı etkenler; hastalığının durumu, böbrek ve karaciğer işlevleri, serum protein düzeyi, idrar pH'ı, hastanın diyeti, çevresel ve farmakogenetik etkenler, yaşıdır. İlaca bağlı pek çok etken sıralanabilir. Doz cevap eğrisi dik, hepatik metabolizması doyrulabilir, potent etkili, düşük terapötik indeksi (toksik doz50 / tedavi edici doz50) olan ilaçlardaki etkileşmeler klinik olarak en fazla önem taşıyan etkileşmelerdir (oral antikoagülanlar, oral hipoglisemikler, antiaritmikler, kardiyak glikozidler, antiepileptikler, antibiyotikler gibi). Ayrıca ilaçların uygulama sırası, uygulama yolu, uygulama zamanı, tedavi süresi, dozu ve farmasötik şekli de ilaç etkileşmelerini değiştirebilmektedir.

İlaç etkileşmeleri; farmakodinamik, farmakokinetik, farmasötik etkileşmeler olarak üçe ayrılır.