Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

ӀV.2. BETA-BLOKERLER :

Beta adrenerjik antagonistler olarak da adlandırılan beta-blokerler, kardiovasküler hastalıkların tedavisi için geliştirilmiştirler. İlk beta bloker olan propranolol'ün göz içi basınç (GİB) düşürücü etkisi farkedilmiş ve bu amaçla glokom tedavisinde denenmeye başlanmıştır. Fakat beta blokerlerle ilk deneyimlerde, topikal kullanımda ortaya çıkan bazı yan etkiler, bu ajanların glokom tedavisinde kullanılmalarına engel olmuştur. Propranolol ve diğer pek çok beta bloker, göz yaşı üretiminde azalmaya ve membranları stabilize edici etkileri (MSE) nedeniyle korneal anesteziye neden olmaktadırlar. Özellikle sistemik kullanılan bir beta bloker olan praktolol'ün immünolojik bir mekanizmayla bazı hastalarda çok ciddi kuru göz ve korneal ülser oluşumuna neden olduğu bildirilmiştir.

Beta reseptörler gözde; oküler yüzeyde, damarlarda (silyer, retinal ve koroidal damarlarda), trabeküler ağda, lens epitelinde, silyer cisimde ve retinada bulunmaktadırlar. Gözdeki dokularda, özellikle silyer cismin pigmentsiz epitelinde ve trabeküler ağda, beta-2 reseptörler daha yoğun bulunmaktadırlar.

Glokom tedavisinin iki amacı vardır:

GİB'ının düşürülmesi,

Nöron korunmasıdır.

GİB’nın düşürülmesi, perfüzyon basıncını arttırarak optik sinir başı ve retinanın vasküler perfüzyonunu iyileştirir ve sonuçta indirekt bir nöron korunması sağlar.

Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerler; timolol, betaksolol, levobunolol, karteolol ve metipranololdür. Bu beta blokerler bazı özellikleri nedeniyle birbirinden farklılıklar gösterirler:

1. Seçicilik (Selektivite): Beta reseptörler, kalp ve böbreklerde bulunanlar (beta-1) ile, bronşlarda bulunanlar (beta-2) olmak üzere iki gruba ayrılmaktadırlar. Beta blokerlerin çoğu non-selektif iken (beta-1 ve beta-2 reseptörleri bloke ederler), bazıları kardiyoselektiftirler (sadece beta-1 blokaji yaparlar) ve bunların bronşlardaki yan etkileri daha azdır. Fakat yine de tüm beta blokerler astımlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Harris ve ark. nın bir çalışmasında, kardioselektif olan betaksolol ile de solunum sıkıntıları olan hastalar bildirilmiştir.

2. İçsel (İntrensek) Sempatomimetik Etki (ISE): Parsiyel agonist aktiviteyi anlatan bir terimdir. Parsiyel agonist ajanlar, beta reseptörünü bloke etmeden önce uyarabilirler. Bu özelliğe sahip olan ilaçların, daha az bradikardi ve bronkospazma neden olmaları gibi pek çok avantajı olduğu ileri sürülmüştür; fakat klinik çalışmalarla kanıtlanamamıştır. Karteolol ISE'ye sahip olan bir beta blokerdir.

3. Membran Stabilizan Etki (MSE): MSE; lokal anestezik etkinin diğer bir adıdır ve bahsedilen membran sinir lifi membranıdır. İlk beta bloker olan Propranolol'ün, belirgin lokal anestezik etkisi mevcuttur. Tüm beta-blokerlerin aksi ispat edilene kadar bu etkiye sahip oldukları kabul edilmelerine rağmen; yapılan çalışmalarda bu ajanların çoğunun MSE'nin, klinik olarak önemli olmayan düzeylerde olduğu görülmüştür. Levobunolol ve metipranolol ile nisbeten daha belirgindir.

4. Nöron Koruyucu Etki: Betaksololün, kalsiyum kanal bloker etkisi nedeniyle oküler kan akımını arttırarak nöron koruyucu etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.

Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerlerin pek çoğu (timolol, levobunolol, karteolol ve metipranolol) non-kardioselektif (beta-1 ve beta-2) iken, betaksolol kardioselektiftir (beta-1). Beta blokerlerin, GİB'ını aköz üretimini baskılayarak düşürdükleri düşünülmektedir. Bu etkileri endojen adrenalinden bağımsızdır. Timolol, aköz hümör üretiminin zaten minimal olduğu uyku saatlerinde bu etkiyi gösterememektedir. Bazı çalışmalar timolol ve metipranolol'ün, dışa akımı da minimal derecede arttırdığını göstermektedir.

Glokom tedavisinde ilaç seçimindeki, tek kriter GİB'nı düşürmek değildir. İlaçların retinal kan akımına etkileri de önemlidir. Harris normal insanlarda; betaksolol, karteolol ve levobunolol tedavisi sonrası perimaküler kan akımını incelemiş ve önemli bir değişiklik olmadığını göstermiştir.

Beta blokerler, pupil büyüklüğü veya akomodasyona etki etmeksizin GİB'ını düşürmektedirler. Miyotiklerin neden olduğu gece bulanık görme ve katarakt hastalarında küçülen pupilla sonucu lentiküler opasiteler nedeniyle oluşan görme azlığına bu grup ilaçlarda rastlanmamaktadır. Fakat diğer tüm topikal ajanlarda olduğu gibi bu ajanlarda da, sistemik emilim ve etki söz konusudur.

ӀV.2.1. Farmakokinetik :

Topikal olarak damlatılan damlanın yaklaşık %1'i göze geçmekteyken, %99’u konjonktiva, nazolakrimal ve nazal pasajlar aracılığıyla sistemik dolaşıma katılmaktadır. Bu durum sistemik toksisite riskini arttırmaktadır. İlaç hepatik metabolizmayı atlayarak direkt olarak venöz dolaşıma ve oradan da sağ kalbe geldiğinden, aynı dozda verilen oral formdaki ilaca göre daha yüksek sistemik toksisite riski taşımaktadır. İlacın akut olarak yüksek dozda retina ve optik sinir başına ulaşabilmesi sonucunda nöron koruyucu etkisi olduğu düşünülmektedir.

Sistemik emilim, uygulamadan hemen sonra yapılacak bir punktum basısı ve beş dakika gözlerin kapatılması ile yarıya indirilebilmektedir ve sistemik toksisite riski azaltılabilmektedir.

Etkilerinin başlama süresi yaklaşık 30 dakika iken maksimum etki oluşum süreleri 1-2 saat arasındadır. Bu süreler, levobunolol için bir miktar daha uzundur. Etki süreleri ise 12-24 saat arasındadır. Bu ajanlar genellikle 2x1 dozda önerilmekteyken, bazı çalışmalarda, timolol ve levobunolol'ün 2x1 kullanımı ile günde tek doz kullanımı arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Zaten aköz hümör üretimi geceleri yarı yarıya azaldığı için sabahları tek doz verilen ilacın da yeterli hipotansif etki sağladığı düşünülmektedir.

Son yıllarda beta-blokerlerin polimer bir sistemle birleştirilmesiyle, sistemik emilimin azalması ve biyoyararlanımın arttırılması sağlanmaktadır. Timolol jel oluşturan solüsyon, göz yaşı ile temasa geçtiği anda jel haline gelmekte, temas süresi ve lokal emilimi uzamakta, sistemik emilimi azalmaktadır. Günde tek doz kullanım ile timolol maleat solüsyonun 2x1 kullanımıyla eşit düzeyde GİB düşüşü sağlamaktadır.

Pigmentasyonun yoğun olduğu gözlerde, ilacın hipotansif etkisinin daha az olduğu bildirilmektedir. Bu durum timololün oküler melanine daha fazla bağlanması ve daha az serbest kalması ile açıklanmaktadır. Timololün uzun dönemli kullanımını takiben kesilmesi durumunda, GİB düşürücü etkisinin 14 güne kadar devam etmesi melanin pigmentine bağlanması ile açıklanabilmektedir. Bu nedenle, klinik çalışmalarda ilacın wash-out (vücuttan temizlenme) süresinin belirlenmesinde, iris ve silier cisim pigmentasyon durumu göz önünde bulundurulmalıdır.

ӀV.2.2. Etkinlik :

Timolol ile yapılan çalışmalar, ilacın etkinliğini uzun zaman koruduğunu göstermiştir. Fakat hastaların önemli bir bölümünde, zaman içinde timololün etkisinin azaldığı görülmektedir. Bu durum, tüm beta blokerlerle görülebilmektedir. Boger ve Steinert bu durumu, "kısa dönem kaçış" ve "uzun dönem birikim" olarak tanımlamaktadır:

Kısa Dönem Kaçış : Timolol tedavisi yeni başlandığında, pek çok hastada dramatik bir GİB düşüşü görülür. Fakat GİB'I, takip eden günlerde giderek tekrar artar ve nihayet belli bir değerde plato yaparak sabit kalır. Bu dönem yaklaşık bir aylık dönemdir. Bu nedenle, timolol tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için bir ay beklemek gereklidir. Bu durumun, tedavinin ilk günlerinde oküler dokulardaki beta reseptörlerin sayısının artmasına (up-regülasyon) bağlı oluştuğu düşünülmektedir.


* Beta blokerin çoğu, göz yaşı üretiminde azalmaya ve korneal anesteziye neden olmaktadırlar. * Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerler; timolol, betaksolol, levobunolol, karteolol ve metipranololdür. * Günümüzde glokom tedavisinde kullanılan topikal beta blokerlerin pek çoğu non-kardioselektif (beta-1 ve beta-2) iken, betaksolol kardioselektiftir (beta-1). * Beta blokerlerin GİB'ını aköz üretimini baskılayarak düşürdükleri düşünülmektedir. Bu etkileri endojen adrenalinden bağımsızdır. – Aköz hümör üretiminin minimal olduğu uyku saatlerinde GİB düşürücü etki görülmemektedir. * Pigmentasyonun yoğun olduğu gözlerde beta blokerlerin hipotansif etkisi daha azdır. -Oküler melanine daha fazla bağlanması ile açıklanmaktadır. * Hastaların önemli bir bölümünde zaman içinde beta blokerlerin etkisi azalır.
Uzun Dönem Birikim : Timolol tedavisini takiben GİB'ı bir kez sabitlendiğinde, genellikle bu basınç cevabı uzun süre korunmaktadır. Fakat bazı hastalarda, tedavinin başlanmasını takiben 3 ay ile bir yıl arasında değişen dönemde timolole cevapta azalma görülebilmektedir. Bu durumun, kısmen hastalığın ilerlemesiyle ilgili olduğu düşünülmektedir. Brubaker'ın bir çalışmasında, timolol tedavisi alan hastalarda tedavinin birinci yılındaki aköz hümör akışının birinci haftadaki akımdan daha fazla olduğu gösterilmiş ve bu, ilacın etkinliğinde minimal de olsa gerçek bir kayıp olduğu şeklinde yorumlanmıştır. Başka bir çalışmada uzun dönem birikim olan hastalarda, 2 ay süreyle timolol kesilip yerine dipivefrin kullanılmış ve 2 ay sonra tekrar timolole dönüldüğünde başlangıçta elde edilmiş olan etkin GİB düşüşlerinin tekrar sağlanabildiği görülmüştür. Bu nedenle, 6 aylık timolol tedavisini takiben 2 ay dipivefrin ve sonra tekrar timolol şeklinde uygulanacak "pulsatil tedavinin" sürekli timolol kullanımına göre daha etkin olduğu düşünülmektedir. Watson ve ark.nın çalışmasında, topikal beta bloker monoterapisi ile tedavi edilen primer açık açılı glokom hastalarının yarısından daha azının beş yıllık takip sonunda, halen orijinal ilaç ile kontrol altında tutulurken; diğerlerinin ilave ilaç veya cerrahi gerektirdiği görülmüştür.


* Beta blokerin çoğu, göz yaşı üretiminde azalmaya ve korneal anesteziye neden olmaktadırlar. * Günümüzde glokom tedavisinde kullanılmakta olan topikal beta blokerler; timolol, betaksolol, levobunolol, karteolol ve metipranololdür. * Günümüzde glokom tedavisinde kullanılan topikal beta blokerlerin pek çoğu non-kardioselektif (beta-1 ve beta-2) iken, betaksolol kardioselektiftir (beta-1). * Beta blokerlerin GİB'ını aköz üretimini baskılayarak düşürdükleri düşünülmektedir. Bu etkileri endojen adrenalinden bağımsızdır. – Aköz hümör üretiminin minimal olduğu uyku saatlerinde GİB düşürücü etki görülmemektedir. * Pigmentasyonun yoğun olduğu gözlerde beta blokerlerin hipotansif etkisi daha azdır. -Oküler melanine fazla bağlanması ile açıklanmaktadır. * Hastaların önemli bir bölümünde zaman içinde beta blokerlerin etkisi azalır.

ӀV.2.3. Endikasyonlar :

Topikal beta blokerler, primer açık açılı glokomda kullanılırlar. Afak glokom hastalarında, penetran keratoplasti sonrası oluşan açı kapanması glokomunda, iridektomi sonrası GİB'ı düşmeyen dar açılı glokomda da etkin oldukları gösterilmiştir. Çocuklarda kullanımı her zaman başarılı olmamakla birlikte, çoğunlukla yararlıdır. Fakat, özellikle küçük çocuklarda yan etkiler açısından (apne) dikkatli olunmalıdır. Oküler hipertansiflerde de, görme alanı ve optik sinir hasarı oluşumundan koruyucu etkisi gösterilmiştir.

ӀV.2.4. Topikal Beta Blokerlerin Yan Etkileri :

ӀV.2.4.a) Lokal Yan Etkiler :

Korneal anestezi, daha çok topikal propranolol ile bağlantılı bir yan etkidir. Hastaların çok büyük bir bölümünde, bugün kullanılan oküler beta blokerler (OBB) ile anlamlı oküler anestezi etkisi izlenmez. Ancak, oküler yüzey hastalığı olanlarda, hastalığı şiddetlendirerek korneal anestezi yapabilir.

Yanma ve batma gibi bulgular, GİB’nı azaltmak için kullanılan bütün ilaçlarla izlenebilecek bir yan etkidir. Bu etki; aktif molekül, ph, koruyucu madde ve taşıyıcı madde gibi bir çok faktöre bağlıdır. Betaxololün solüsyon formu ve metipranolol ile geçici rahatsızlık hissi, timololden daha yüksek insidansta görülür. Betaxololün süspansiyon formu, solüsyon formundan daha iyi tolere edilir.

Hemen hemen bütün OBB’ lerde, koruyucu madde olarak benzalkonium kloride (BAK) kullanılır (Tablo 6). BAK’e duyarlılık yaygın değildir fakat hastalar, BAK içeren çok sayıda ilaç alıyorlarsa semptomatik hale gelebilirler. Karteolol, levobunolol ve metipranolol içeren preparatlar; betaxolol ve timolol maleate solüsyonundan daha düşük konsantrasyonda BAK içerirler. Timolol maleatın koruyucu madde içermeyen formu mevcuttur. Timoptic-XE’de koruyucu madde olarak benzododecinium bromide vardır. Koruyucu maddeleri bilmek, hekime BAK duyarlı kişilerde, daha tolere edilebilir OBB seçiminde yardımcı olabilir.

İlaç	Konsantrasyon (%)	Miktar (mL)	Koruyucu madde
Timolol * Timoptic * Timoptic- tek doz * Betimol * Istalolol * Timoptic-XE * Timolol GFS Carteolol Levobunolol * Betagan Metipranolol * OptiPranolol Betaxolol * Betoptic S	0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.5 0.25, 0.5 0.25, 0.5 1.0 0.25, 0.5 0.25, 0.5 0.3 0.3 0.25	5, 10, 15 5, 10 0.2 5, 10, 15 5 5 2.5, 5 5, 10, 15 5, 10, 15 2, 5, 10, 15 5, 10 5, 10 2.5, 5, 10, 15	BAK 0.01% BAK 0.01% - BAK 0.01% BAK 0.005% Benzododecinium bromide 0.012% Benzododecinium bromide 0.012% BAK 0.005% BAK 0.004% BAK 0.004% BAK 0.004% BAK 0.004% BAK 0.01%

Tablo 6 Kullanımdaki Oftalmik Beta-Blokerler

Timolol kullanımı; göz yaşı üretiminde ve goblet hücre sayısında azalmaya sebep olur. Bu değişiklikler kuru göz semptomlarına yol açabilir. Topikal timolol kullanımı, bazen skatrisyal pemfigoid gibi ciddi oküler yüzey hastalıklarıyla ilişkili olabilir. OBB kullanan hastaların % 3’ünde allerjik blefarokonjonktivit gelişir.

Uygulamanın ardından geçici bulanık görme, OBB kullanımında yaygın görülen bir yan etkidir. Timololün gel şeklindeki solüsyonunun kullanımında, bulanık görme gel formuna bağlı olabilir. Bu formda, kirpiklerde kabuklanmalar da izlenir.

İngiltere’de, metipranolol ile ilişkili 66 granülomatöz üveit olgusu bildirilmesi nedeniyle, bu ülkede kullanımı yasaklanmıştır. Kesin nedeni saptanamamıştır. Amerika'da da 3 vaka bildirilmiştir.

ӀV.2.4.b) Sistemik Yan Etkiler :

OBB’lerin sistemik yan etkilerinin çoğu, sempatik sinir sistemi üzerinden ön görülebilir. Topikal olarak uygulanan OBB’ler, nasolakrimal drenajla ve nasal mukozadan absorbe edilirler. Bu uygulanan ilacın intravenöz dozunun analoğudur.

Topikal uygulanan timolol sistemik dolaşımda belirlenebilir, fakat düzeyi yaygın kullanılan oral dozlarına ulaşamaz. Sistemik hipertansiyonun tedavisi için kullanılan oral timololün, dozu günlük 20-60 mg arasında değişmektedir. Oral kullanımda karaciğerde ilk geçişte metabolizmaya uğrasa da biyoyararlanımı yaklaşık olarak %50’dir (10-30 mg). Her bir 1 µL %0.5’lik timolol oftalmik solüsyonu, 5 µg timolol içerir. Bir damlanın volümünün yaklaşık olarak 30 µL olduğunu farzedersek, damlanın tamamı emilirse %0,5’lik timololün günde iki defa her iki göze uygulanması durumunda, sistemik olarak toplamda

* Korneal anestezi, daha çok topikal propranolol ile bağlantılı bir yan etkidir. Bugün kullanılan oküler beta blokerler (OBB) ile anlamlı oküler anestezi etkisi izlenmez. Ancak, oküler yüzey hastalığı olanlarda, hastalığı şiddetlendirerek korneal anestezi yapabilirler. * Timolol kullanımı, göz yaşı üretiminde ve goblet hücre sayısında azalmaya sebep olur. * Uygulamanın ardından geçici bulanık görme, OBB kullanımında yaygın görülen bir yan etkidir. * İngiltere’de, metipranolol ile ilişkili 66 granülomatöz üveit olgusu bildirilmesi üzerine bu ülkede kullanımı yasaklanmıştır. * Topikal uygulanan timolol sistemik dolaşımda belirlenebilir, fakat düzeyi yaygın kullanılan oral dozlara ulaşamaz. -%0.5’lik timololün günde iki defa her iki göze kullanılması durumunda, 20 mg lık oral timolol kullanımının % 6’sından daha az bir sistemik maruziyet olacaktır. * Aktif olarak nazolakrimal tıkama ve pasif olarak göz kapaklarının kapatılması ile timololün plazma seviyesi %60 azalır.

yaklaşık 600 µga maruz kalınmış olacaktır. Sonuçta %0.5’lik timololün günde iki defa her iki göze kullanılması durumunda, 20 mg lık oral timolol kullanımının % 6’sından daha az bir sistemik maruziyet olacaktır.

Yedi gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, timololün kronik sistemik uygulamasını (7 gün) takiben plazmada en yoğun konsantrasyonu 64±4 ng/mL bulunmuştur. Yedi normal gönüllüye (ortalama vücut ağırlıkları=67.5 kg), tek doz 20 mg uygulandığında ise en yüksek değerler 50-103 ng/mL arasında ve taban değerler 0.8-7.2 ng/mL arasında bulunmuştur. Yetişkinlerde %0.5’lik timololün iki damlasının oküler uygulanmasını takiben plazma seviyesi ise 5.0-9.6 ng/mL aralığına ulaşmıştır. Timololün topikal uygulanmasında plazma seviyesi sistemik uygulamanın taban seviyelerine ulaşabilir, fakat bu değerler timololün sistemik uygulanmasındaki tedavi edici plazma düzeyinin çok altındadır. Bu ilaçların oral kullanımı ile kıyaslandığında rölatif olarak yaygın olmayan, oftalmik beta blokerlerle görülebilecek olası sistemik yan etkiler hasta seçiminde dikkate alınmalıdır.

Miyastenik semptomların artışı, alopesi, tırnakta renk değişiklikleri, hipersensitivite, döküntü, ürtiker, seksüel disfonksiyon, hiperkalemi, insulin kullanan diyabetiklerde hipoglisemi semptomlarının maskelenmesi, ishal ve parestezi gibi yan etkiler de görülebilir.

Aktif olarak nazolakrimal tıkama veya pasif olarak göz kapaklarının kapatılması ile timololün plazma seviyesini %60 azaldığı gösterilmiştir. Hastalara bu teknik öğretilmelidir.

İstenilmeden göze fazla miktarda döküldüğünde gözlerin normal su veya serum fizyolojik ile yıkanması, yanlışlıkla içilmesi durumunda ise gastrik lavaj veya kusturma yöntemleri uygulanmalıdır. Yüksek dozda alım sonucu görülebilecek semptomlar; bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm ve akut kalp yetmezliğidir.

Santral Sinir Sistemi Yan Etkileri : Santral sinir sistemine ait olan yan etkileri; subjektif ve bazen de hemen göze çarpmayan doğaları nedeniyle genellikle gözden kaçarlar. Bu olası şikayetler, ancak ayrıntılı bir şekilde hikaye alınması ile ortaya çıkarılabilirler. Anksiyete, depresyon, yorgunluk, uyuşukluk, kafa karışıklığı, uyku, huzursuzluk, baş dönmesi, sersemlik ve hafıza kaybı OBB’lerle ilişkili santral sinir sistemi etkilerindendir. Beta-1 selektif bloker olan betaxololle, daha az santral sinir sistemi yan etkisi izlenir. Bu nedenle, duyarlı bireylerde betaxol tercih edilmelidir.

OBB kullanımı ile ilişkili seksüel disfonksiyon bildirilmiştir. Semptomları, libido azalması ve impotanstır. Hekimin bu şikayeti ortaya çıkarabilmesi için ilacın yaşam kalitesi üzerine etkileri konusunda bilgili olması gerekmektedir. Hastalar genellikle seksüel disfonksiyonu konuşma konusunda isteksizdirler ve bunu farklı nedenlere bağlarlar. Erektil disfonksiyon için tedavi alan hastalarda beta-blokerlere ara verilmesi ve başka bir sınıf ilaca geçilmesi düşünülmelidir.

Kardiyovasküler Sistem Yan Etkileri : Sistemik hipertansiyon, anjina, ventriküler aritmiler gibi supraventriküler aritmiler, myokard infaktüsü sonrası profilaksi gibi durumlarda ve konjestif kalp yetmezliğinde ölüm oranını düşürmek için modifiye edici ajan olarak sistemik beta blokaj etkisi tedavi amacıyla kullanılır.

Beta-bloker reseptörlerini bloke etmek, kalbin normal sempatik stimülasyonunu engeller. Sonuçta kalp atım sayısı, kan basıncı ve myokardiyal kasılabilirlik azalırken iletim süresi kısalır. Duyarlı hastalarda veya altta başka hastalık yatan kişilerde bu etkiler yan etki olarak karşımıza çıkabilir.

Topikal OBB kullanımı, kalp hızını azaltabilir. Bazı bireylerde, özellikle iletim sistem anomalisi olanlarda bu azalma anlamlı bradikardiye yol açabilir. Timololün erken deneyimlerinde, kardiyovasküler olarak sınıflandırılmış 32 ölümün %41’i oküler timolol kullanımına bağlanmıştır. OBB kullanıldığı sürece, olası yan etkileri nedeniyle daha dikkatli olması gerektiği bildirilmiştir. Bu sınıftaki ilaçların rölatif kontrendikasyonlarının daha iyi anlaşılabilmesi için, kullanılabilir diğer ilaç gruplarında benzer olaylarla daha az karşılaşılması gerekir.

Sağlıklı bireylerde, timolol maleate solüsyonu uygulanmasını takiben dinlenme anındaki kalp hızı ve kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalma izlenmiştir. Bu etki, hem uzun süreli kullanımda hem de kısa süreli kullanımda görülmüştür. Timolol, ayrıca sağlıklı bireylerde egzersizin uyardığı taşikardiyi de azaltır. Bir çalışmada ise betaxololün kardiyovasküler etkilerinin plasebodan hiçbir farkı bulunamamıştır. Fakat bu çalışmalar sağlıklı bireylerde yapılmıştır. GİB’nı düşürmek için tedavi alan hastalar ise sıklıkla ileri yaşta ve sistemik problemleri nedeniyle beta blokaja daha duyarlı hale gelmiş bireylerdir.

Betaxolol, rölatif olarak kardiyoselektif beta-bloker (beta-1) olarak sınıflandırılır. Beta-blokaj etkisi, timolol ve levobunololden daha azdır. Fakat bu durum, kardiyovasküler yan etkisinin olmadığı anlamına gelmez. Literatürde, betaxolol kullanımı ile ilişkili sinüs arresti ve semptomatik bradikardisi olan olgular bildirilmiştir. Fakat nedenselliğini bu olgu sunumları ile tahmin etmek olası değildir.

Timolol maleate solüsyonunun ve Timoptic-XE’nin yapısının değiştirilmesi ile yapılan bir çalışmada, 1 haftalık uygulamadan sonra plazma seviyeleri ve kalp atımı üzerine etkileri, jel formundaki preparatlarda daha az bulunmuştur. Bu bulgu, jel formundaki solüsyonun sistemik emilimi ve yan etkileri azaltabileceği şeklinde yorumlanmıştır.

Carteolol (Ocupress), intrensek sempatomimetik aktivitesi (ISA) olan bir beta-blokerdir. Bu etki, parsiyel agonist bir aktivitedir. Herzaman aynı şekilde davranmaz ve kardiyovasküler yan etki profilini faydalı hale dönüştürebilir. Fakat, carteololün de ISA aktivitesi olmayan diğer beta-blokerlere benzer şekilde kalp hızını ve kan basıncını düşürdüğü gösterilmiştir. Carteololün, kalp atım sayısı dakikada 70’in üzerinde olanlarda atım sayısını düşürürken 70’in altında olanlarda atım sayısına etki etmemesi ilginç bir ayrıntıdır. Glokomlu hastalarda bu değişimin avantajı gösterilememiştir.

Pulmoner Sistem Yan Etkileri : Timolol, FDA onayı almadan önce yapılan deneylerde, pulmoner hastalığı olan bireyler deneye alınmamıştır. FDA onaylı orijinal paket etiketlerinde pulmoner hastalığı olanlarda kullanıma uygun değil diye uyarmaktadır, fakat bu tedbirler çok da yaygın değildir. Bu potansiyel pulmoner komplikasyonlar, oftalmik timololün yaygın kullanımından sonra daha iyi değerlendirilir hale gelmiştir. ABD’de timolol kullanımının ilk 8 yılında 12 ölüm, ilacın pulmoner sistemle ilgili yan etkilerine bağlanmıştır. Bu hastaların %50’sinden fazlasında akciğer hastalığı öyküsü vardır. Erken dönem olgu sunumlarından birinde, 67 yaşında stabil, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan bir hastada, timololün %0.5’lik solüsyonunun başlangıç dozunun kullanılmasından 30 dakika sonra solunumun arresti geliştiği bildirilmiştir.

Topikal ve sistemik beta-blokerlerin, akciğer hastalıklarıyla ilişkileri konusunda yayınlanmış veriler tam anlamıyla tutarlı değildir. Topikal nonselektif OBB’lerin, önceden kontrol altında olan reaktif havayolları hastalığını alevlendirme potansiyeline sahip olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada, timolol kullanan ve bronkodilatatör tedavi alan geniş bir hasta grubunun %47’si ilave bronkodilatatör tedaviye ihtiyaç duymuştur. Asemptomatik veya henüz tanı almamış reaktif hava yolları hastalığı olan hastalarda OBB’lerin kullanımı daha fazla endişe duyulacak bir durumdur. Bu hastalarda OBB’lerin kullanımı ile ilişkili ciddi astım atakları bildirilmiştir.

Betaxolol, beta-1 selektif adrenerjik antagonisttir. OBB’lerin akciğerlere ait yan etkileri beta-2 reseptör blokajı nedeniyle olduğu için betaxolol ile daha az akciğere ait yan etki olması beklenir. Bu klinik deneylerle desteklenmiştir. Reaktif hava yolları hastalığı olan hastalarda yapılan çift kör bir çalışmada, timolol veya betaxolol karşılaştırılmıştır. Timolol, 1. saniyedeki zorunlu ekspiratuar volümde (FEV1) anlamlı bir azalma yaparken, betaxolol aynı deneklerde böyle bir azalma yapmamıştır. Asemptomatik yaşlı hastalarda, nonselektif OBB’lerden betaxolole geçildiği zaman akciğer fonksiyonlarında iyileşme izlenir.

Betaxolol, akciğer hastalığı olan hastalarda başarıyla kullanılır. Fakat potansiyel akciğer yan etkilerinin tamamen olmadığı söylenemez. Betaxolol kullanımıyla ilişkili akciğer semptomlarının bildirildiği birkaç tane olgu sunumu mevcuttur.

KOAH olanlarda ve astımlılarda sistemik beta-1 selektif antagonistlerin kullanımının meta-analiz ile değerlendirildiği, literatürde ilginç bir yayın muvcuttur. Bu yayına göre; astımın akut döneminde FEV1’i %7.46 azalırken, hava yollarında direnç artmaktadır fakat kronik dönemde FEV1’i değişmemektedir. Semptomlarda veya inhale ilaç kullanımında, beta-bloker alan grupla plasebo alan grup arasında farklılık izlenmemiştir. KOAH olanlarda; FEV1, semptomlar ve inhale ilaç kullanımı bakımından akut veya kronik olarak beta-bloker alan grupla plasebo alan grup arasında fark izlenmemiştir. Kronik beta blokajın beta resöptörlerini upregüle etmesi nedeniyle, inhale ilaçlara cevabın daha iyi olduğu düşünülmüştür. Bu çalışmalara rağmen akciğer yan etkilerinin olma olasılığı göz ardı edilmemelidir. OBB’lerin astımlılarda ve KOAH’lılarda kullanımı önerilmemektedir.

Akciğer hastalığı olanlarda GİB’nın düşürülmesinde başlangıç tedavisinde, PG analogları ve topikal karbonik anhidraz inhibitörleri ilk seçenek olarak düşünülmelidir.

Metabolik Yan Etkiler : OBB’ler lipid metabolizmasını etkilerler. Topikal timolol alan normal gönüllülerde, trigliserid düzeyleri %12 artmışken yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL) %9 düşmüştür. Teorik olarak, kan-lipid profilindeki bu olumsuz değişiklikler koroner kalp hastalığı riskini arttırabilir. Yapılan başka bir çalışmada, bu sonuçlar tekrar elde edilememiştir. Bu çalışmaların; placebo kontrolü olmaması ve ilki o anda, ikincisi ise 6 hafta sonra olmak üzere yalnızca iki lipid ölçümü yapılmış olması gibi kısıtlılıkları vardır. Başka bir çalışmada, carteololün kan-lipid parametrelerini daha az etkilediği gösterilmiştir. Bu durum, ISA+ olmasına bağlı olabilir. Fakat, OBB’lerin lipid profiline etkileri ile ilgili kanıtlar yetersizdir.