Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

ӀӀ.2.2 Enzimler :

İlaçlar çeşitli enzimleri aktive veya inhibe ederek etki gösterebilirler (fosfodiesteraz inhibitörleri gibi).

ӀӀ.2.3. Kanallar ve Pompalar :

İlaçlar hücre zarında bulunan kanalların ve pompaların aktivitelerini, arttırarak veya engelleyerek etkilerini ortaya çıkarabilirler (kalsiyum kanal blokörleri, Na-K-ATPaz inhibitörler gibi).

4. İlaçların, fiziksel veya kimyasal nonspesifik özelliklere bağlı ortaya çıkardığı etkiler (genel anestezikler gibi).

5. Endojen maddenin yerine geçme (insülin gibi).

6. Endojen maddeyi açığa çıkarma (oral antidiyabetikler).

7. Şelasyon yapma (antidotlar).

ӀӀ.3. İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN NEDENLER :

İlaçların farmakokinetiğini (emilim, dağılım, değişim, atılım) veya farmakodinamiğini (etki mekanizmaları) değiştiren herhangi bir etken, ilacın etkisini de değiştirir. İstenilen etkiyi elde edebilmek için, ilaç dozunun kişi özelinde tekrar düzenlenmesi gerekir. Bu nedenle "kişisel ilaç dozu" kavramı hep akılda tutulmalıdır.

İlaç etkisini değiştirebilecek etkenler:

1. Vücut ağırlığı ve dağılım hacmi: Belli dozlarda etki; vücut ağırlığı ve yağ doku miktarına göre değişebilir.

2. Yaş: Çocuklarda ve yaşlılarda (65 yaş üzeri); değişim ve atılım organlarının işlevlerinin daha düşük düzeyde olması ve hedef doku duyarlılığının farklı olması nedeniyle ilaç etkisi değişir.

3. İlaç emilim, değişim, atılım organlarındaki işlev bozuklukları: Gastrointestinal kanal, karaciğer veya böbrek hastalıklarında ilaç dozları tekrar düzenlenmelidir.

4. Cinsiyet: Kadın ve erkek hastalarda bazı ilaçlar için doz ayarlanmasının farklı yapılması gerekir.

5. Veriliş yolu: İlaç etkisinin başlama zamanını, büyüklüğünü ve süresini etkiler.

6. Veriliş zamanı: Gün içi veya yıl içi biyoritimler, ilaç etkisini değiştirebilir.

7. Çevresel etkenler ve diyet: Havada, içeceklerde ve yiyeceklerde bulunan bazı maddeler vücuttaki işlevsel molekülleri etkileyerek, ilaç etkisini değiştirebilirler.

8. Genetik yapı: Bireyler arasındaki "metabolik kalıp" farkı, ilaç etkilerini de değiştirebilir.

9. Hastalıklar ve özel durumlar: Bazı hastalıklarda, gebelik ve emzirme dönemlerinde ilaç etkileri değişebilir.

10. Hastanın uyumu: Hastanın ilacı hekimin önerdiği biçimde kullanmaması, etkiyi değiştirir.

ӀӀ.4. İLAÇLARIN TOKSİK ETKİLERİ :

Dışarıdan alınan ve organizmayı etkileyen maddelere, ksenobiyotikler denilmektedir. Kullandığımız ilaçlar veya maruz kaldığımız kimyasal maddeler ksenobiyotik olarak, vücutta istenilen ya da istenilmeyen bazı etkiler oluştururlar. Bu maddelerin, istenmeyen toksik etkileri;

1. Yalın toksik etkiler: İlacın istenilen etkisine benzer mekanizmalarla ortaya çıkarlar. Aşırı doz veya bireysel aşırı duyarlılık söz konusudur.

2. Özel toksik etkiler: Mutajenik, karsinojenik, teratojenik etkiler; ilacın genetik materyali etkilemesi sonucu oluşurlar. Bu etkilere, ilaç veya metabolitleri neden olabilirler.

3. Allerji: Vücudun ilaca immun cevap vermesidir.

ӀӀ.5. AKILCI TEDAVİ SÜRECİ :

İlaçlar; hastalıkları tedavi etmek, önlemek veya incelemek için kullandığımız en önemli silahlarımızdır. Ancak her silah gibi uygun (akılcı) kullanımı yarar sağladığı gibi; uygun olmayan kullanımı çeşitli zararlara hatta felaketlere yol açabilmektedir. Hekimlikte ilk öğrendiğimiz "zarar vermeme” kuralı ilaç uygularken de geçerlidir. Bu nedenle mezuniyet öncesi ve mezuniyet sonrası tıp eğitiminde "akılcı tedavi ilkeleri"nin yaşama geçmesi için özel eğitim programları yapılmaktadır.

Akılcı tedavi süreci 6 basamakta özetlenebilir:

1. Hastanın sorununun tanımlanması.

2. Bu sorunu çözmek için tedavi amaç ve hedeflerinin belirlenmesi.

3. Tedavi amaç ve hedeflerine uygun olarak; gerekli ve olası tedavilerin, hekimin kendi "kişisel tedavi listesi"nden ortaya konması. Kişisel tedavi listesinde bulunan tedavilerin; etkinlik, güvenilirlik, uygunluk, maliyet açısından değerlendirilmesi ve o hastaya en uygun olanının seçilmesi.

4. Uygun bir reçetenin okunaklı, tam, açık bir şekilde yazılması.

5. Hastaya ilaç kullanımı sırasında gerekebilecek bilgilerin verilmesi ve uyarıların yapılması (ilacın etkileri, yan etkileri, uygulama ve saklama önerileri, sonraki randevu ve söylenilenlerin anlaşılıp anlaşılmadığının sorgulanması).

6. İlaç kullanımı sırasında hastanın izlenerek, etki ve yan etkilerin gözlemlenmesi.

Akılcı tedavi sürecinin 3. basamağının gerçekleşmesi, hekimin önceden hazırladığı "kişisel tedavi listesi”nin varlığına bağlıdır. Her hekimin böyle bir listeye sahip olması önerilmektedir.

ӀӀ.5.1. Kişisel Tedavi Listesi (K-Tedavi) :

Hekimlerin, hasta sorunlarının çözümünde kullandıkları kendilerine özgü yollardır. "Kişisel tedavi listesi"nde belli bir hastalığın tedavisi için kullanılan çeşitli yöntemler, tek tek veya birarada yer alabilir. Tedavi olarak kullanılan yöntemleri başlıca 6 gruba ayırabiliriz:

*İlaçların farmakokinetiğini veya farmakodinamiğini değiştiren herhangi bir etken, ilaç etkisini de değiştirir. İstenilen etkiyi elde etmek için, ilaç dozunun kişi özelinde tekrar düzenlenmesi gerekir. * "Kişisel ilaç listesi" hekimin alanındaki hastalıklar için kullandığı; etkinlik, güvenilirlik, uygunluk ve maliyetlerini analiz ederek hazırladığı; kendisine özel ilaç listesidir. Hazırlanırken dikkat edilmesi gereken etkenler; - Etkinlik: İlacın istenilen etkiyi gösterme düzeyi ve etkinin ortaya çıkma zamanı -Güvenilirlik: İlacın yan etkileri ve sakıncalı olduğu durumlar - Uygunluk: İlacın uygulama kolaylığı; çabuk, uzun veya kısa etki istenmesi; kontrendikasyonları - Toplam tedavi maliyeti
1. Bilgilendirme, uyarma, yapması veya yapmaması gerekli şeyleri önerme.

2. İlaçsız tedavi (diyet, egzersiz).

3. İlaçla tedavi.

4. Cerrahi tedavi.

5. Fiziksel ajanlarla tedavi.

6. Psikolojik tedavi.

"Kisisel tedavi listesi"nin hazırlanması zor görünse de, uzun bir süreçte hekimlik yaşamını büyük ölçüde kolaylaştıran bir uygulamadır. "Kişisel tedavi listesi"nin en önemli parçası olan ilaçla tedavide, ilaç seçimi hekimin önceden hazırlayacağı "kişisel ilaç listesi"nden yapılır.
7. Sevk.

Kişisel İlaç Listesi (K-İlaç) :

"Kişisel ilaç listesi", hekimin alanındaki hastalıklar için kullandığı; etkinlik, güvenilirlik, uygunluk ve maliyetlerini analiz ederek hazırladığı; kendisine özel ilaç listesidir. Genel anlamda hekimin her şeyini çok iyi bildiği ve güvendiği için, sürekli reçete ettiği ilaçlardan oluşan bir "ilaç repertuarı"dır. Genellikle hekimler sürekli olarak 40-60 kadar ilacı reçeteye yazmaktadırlar. Bunlar, çeşitli nedenlerle hekimin tercih ettiği ilaçlardır. Genelllikle bu tercih, çevreden (hoca, meslektaş, kurumsal listeler, ilaç tanıtıcıları) görülerek elde edilir. Ancak tercihin "akılcı" yapılması, hem hastanın hem de hekimin yararınadır.

Kişisel ilaç (K-ilaç) seçiminde 6 aşamalı bir değerlendirme süreci yaşanır.

1. Hastalığın tanımlanması.

2. Tedavi amaç ve hedeflerinin belirlenmesi.

3. Etkili ilaç kümelerinin listelenmesi. İlaç kümelerinin etkinlik, güvenilirlik, uygunluk, maliyet açısından değerlendirilmesi ve en iyi olduğu düşünülen bir kümenin seçilmesi.

4. Seçilen küme içindeki ilaçların listelenmesi. İlaçların etkinlik, güvenilirlik, uygunluk, maliyet açısından değerlendirilmesi ve en iyi olduğu düşünülen bir ilacın (etken maddenin) seçilmesi.

5. Seçilen etken maddeyi içeren farmasötik ürünlerin listelenmesi. Farmasötik ürünlerin "toplam tedavi maliyeti"nin hesaplanması ve en ekonomik olanının seçilmesi.

6. Seçilen ürünün doz ve tedavi süresinin kaydedilmesi.

Etkinlik :

Etkinlikte; ilacın istenilen etkiyi gösterme düzeyi ve etkinin ortaya çıkma zamanı dikkate alınır. İlacın hem farmakodinamik hem de farmakokinetik özelliklerinin ortaya koyduğu bir niteliktir.

Güvenilirlik :

İlacın güvenilirliğini; ilacın yan etkileri ve sakıncalı olduğu durumlar belirler.

Uygunluk :

İlacın uygunluğunu belirlerleyen faktörler; uygulama kolaylığı, çabuk, uzun veya kısa etki istenmesi ve kontrendikasyonlarıdır. Ayrıca, hasta özelinde de uygunluk değerlendirilir. Hastanın ve hastalığının özel durumuna (başka hastalıkların varlığı, hamilelik, ilaç etkileşmeleri) o ilacın uygunluğu, K-ilaç listesi oluşturulduktan sonra, K-tedavi seçilirken tekrar değerlendirilir.

Maliyet :

Maliyet, ilacın birim fiyatı anlamına gelmez. Maliyet "toplam tedavi maliyeti" olarak değerlendirilmelidir.

ӀӀӀ. OFTALMİK İLAÇ UYGULAMA YOLLARI :

Gözde kan-retina, kan-aköz ve kan vitreus bariyerleri bulunmaktadır. Bu nedenle, ilaç uygulamaları özellik taşır. Çok iyi gözlemlenebilen bir organ olması sebebiyle de çalışmalar için, verilen tedavinin takibi açısından da adeta organa özel farmakoloji laboratuarı gibi fonksiyon görür. Vücutta hiçbir organ, göz kadar iyi gözlemlenemez. Bu avantajları yanında, ilaç uygulamalarında bariyerler nedeniyle bazı dezavantajları vardır.

İlaçların istenilen etkiyi gösterebilmeleri, etki etmesi istenilen yerde yeterli konsantrasyonda bulunmaları ile mümkündür. İlacın uygulama yolunu seçerken, bu temel bilgiye göre hareket etmeliyiz.

Esas olarak, göze 3 tip ilaç uygulama yolu vardır.

1) Topikal uygulama

2) Direkt enjeksiyon

3) Sistemik uygulama

ӀӀӀ.1. TOPİKAL UYGULAMA :

Oftalmik ilaçların, en sık kullanıldığı yoldur. Bu yolla, ön segmentte etkili konsantrasyonlara ulaşılabilinir. Arka segmente yeterli miktarda geçiş olmaz, ancak eğer lens tamamen alınmışsa kısmen geçiş artabilir. Uygunluğu, kolay kullanımı, non-invaziv olması ve hastanın kendi kendine kullanabilmesi avantajları mevcuttur. Hasta uyumu ve yan etkileri gibi dezavantajları olabilir.

ӀӀӀ.1.1. Konjonktiva Fizyolojisi :

Konjonktiva, kapakların iç kısmını ve göz küresinin kornea dışında kalan ön kısmını örten mukozal bir yapıdır. Konjonktiva; göz küresini örten bulber konjonktiva, kapak iç yüzeylerini örten palpebral konjonktiva ve kendi üzerine kıvrılarak oluşturduğu forniks konjonktivasından oluşmaktadır. Alt ve üst kapakların birleştiği karankül denilen iç köşede, semiulnar katlantı mevcuttur. Palpebral konjonktiva altındaki tarsa sıkıca, bulber konjonktiva ise tenon kapsülüne zayıf olarak bağlanır.

Konjonktiva, palpebral arterlerden ve ön siliyer arterlerden beslenir. Göz kapağının marjinal arter arkı tarsal konjonktivayı, periferal arter arkı da forniks ve limbusa 4 mm mesafeye kadar olan bulber konjonktivayı besler. Ön siliyer arterler, limbusta korneaya doğru ilerleyerek yüzeyel ve derin episkleral perilimbal pleksusu oluştururlar. Bulber konjonktivanın venleri episkleral venöz pleksusa, palpebral konjonktivanın venleri ise orbita venlerine dökülür. Konjonktivanın nöranal uyarımı, nervus trigeminusun oftalmik ve maksiller dallarından sağlanır. Konjonktiva lenfatikleri medialde submandibular, lateralde preauriküler lenf bezlerine boşalırlar. Konjonktiva yabancı cisimlere, eksojen mikroorganizmalara karşı önemli bir bariyerdir.

Konjonktiva epiteli, biyokimyasal ve histolojik olarak kornea epitelinden çok farklıdır. Kornea; saydam, düzenli, kırıcılık özelliği olan damarsız bir yapı iken konjonktiva; opak, düzensiz ve vaskülerizedir. Konjonktiva epitelinde bulunan goblet hücreleri, gözyaşı film tabakasında bulunan müsinin önemli kaynağıdır. Tüm oküler yüzey hücrelerinin % 5-10’unu goblet hücreleri oluşturur. Karbonhidratlar, aminoasitler ve diğer besinler konjonktival damarlardan kolayca temin edilir. Az miktarda glikojen de bulunur.

Glikolik, trikarboksiasetikasit ve solunum zinciri enzimlerini yüksek oranda bulundururken düşük oranda heksoz monofosfat aktivitesine sahiptir. Kornea epiteli olmadığında, konjonktiva epiteli 1mm/sa hızla korneal stromayı kapatabilir. Bir kez kapattığında konjonktival özelliklerini 4-5 hafta sonra kaybederler. Bu histolojik görünüm konjonktiva epitelinin kornea epiteline transdiferansiyasyonu olarak adlandırılır. Ancak transdiferansiye epitel, kornea epiteline eşit değildir. Metabolik seviyesi, enzim aktivitesi, protein profili haftalar sonra bile kornea ile karşılaştırılamaz. Bu epitel travmaya karşı dayanıksızdır, kolayca vaskülarize olur ve konjonktiva benzeri bir görünüm alır.

ӀӀӀ.1.1.a) Konjonktivanın İlaçlara Cevap Mekanizmaları :

Konjonktiva topikal ilaçlar için pasif, yarı geçirgen doğal bir bariyerdir.

Kronik ilaç kullanımı konjonktiva için kronik bir strestir. Konjonktivanın strese cevabı çeşitli şekillerde olur:

1- Skatrizan konjonktivit

2- Allerjik akut veya kronik konjonktivit (Tip 1 hipersensitivite reaksiyonu)

3- Allerjik kontakt konjonktivit (Tip 4 hipersensitivite reaksiyonu)

4- Nonspesifik (papiller) irritatif veya toksik konjonktivit (pH, tonisite veya kontaminasyon gibi faktörlere karşı nonimmunolojik reaksiyon)

5- Spesifik (follikuler) irritatif veya toksik konjonktivit (lenfoid follikül formasyonu ile karakterize)

6- Kümülatif depolanma, diskromi (adenokrom depozitleri)

7- Mikrobiyal dengesizlik ve sekonder konjonktivit

8- Nonspesifik irritasyon

9- Subklinik sellüler ve ultrastrüktürel değişiklikler

10- Total tolerans


* Gözde kan-retina, kan-aköz ve kan vitreus bariyerleri bulunması nedeniyle, ilaç uygulamaları özellik taşır. * Topikal uygulamayla ön segmentte etkili konsantrasyonlara ulaşılabilinir fakat arka segmente yeterli miktarda geçiş olmaz. Ancak, eğer lens tamamen alınmışsa kısmen geçiş artabilir. * Konjonktiva topikal ilaçlar için pasif, yarı geçirgen doğal bir bariyerdir.

* Kornea epiteli olmadığında konjonktiva epiteli korneal stromayı kapatabilir (konjonktiva epitelinin kornea epiteline transdiferansiyasyonu).

* Göz yaşı; önde lipid tabaka, ortada aköz tabaka, arkada glukoprotein musin tabakadan oluşur.

-Lipid tabaka, hidrofobik bir bariyer oluşturur.

-Aköz tabakadaki elektrolitler ve küçük molekül ağırlıklı maddeler; göz yaşı ile kornea epiteli arasındaki ozmotik dengeyi sağlarlar, pH’yi düzenlerler. Kofaktör olarak, hücre membran geçirgenliğini kontrol ederler.

-Müsin tabaka, negatif yüklü glikoproteinlerden oluşur. Kornea epitelinin hidrofobik durumunu, hidrofilik bir tabakaya çevirir.

* Uzun süre antiglokomatöz tedavi sonucunda, konjonktivada skuamoz metaplazi izlenir. İlaç sayısı arttıkca konjonktiva değişiklikleri şiddetlenir.

* Uzun süreli ilaç kullanımında göz yaşı ve oküler yüzey patolojileri artar.



Topikal ilaç uygulanmasının, konjonktivayı olumsuz etkilemesine neden olan potansiyel faktörler:

a) Medikasyonun türü

b) Prezervanın türü

c) Medikasyonun sayısı

d) Kombinasyon tedavisinde ilaç etkileşimleri

e) Tedavi süresi

f) Uygulama sıklığı

g)Fiziksel özellikler: konsantrasyon, pH, sıcaklık, toksisite.

ӀӀӀ.1.2. Göz Yaşı Tabakası :

Göz yaşı tabakasının birincil fonksiyonları; hava göz ara yüzeyinde düzgün bir optik yüzey sağlamak, atıkların uzaklaştırılmasını sağlayacak bir ortam oluşturmak,

kornea epiteline oksijen temin etmek, göz yüzeyinde antimikrobiyal sistem oluşturmak, kapaklar ve oküler yüzey arasında sürtünmeyi ve mekanik hasarı önlemektir.

Yapısal olarak üç tabakadan oluşur. Önde lipid tabaka, ortada aköz tabaka, arkada glukoprotein musin tabaka bulunur. Topikal anestezi uygulanmamış gözde göz yaşı hacmi 7.4 μl, anestezi uygulanmış gözde göz yaşı hacmi 2.6 μl’dir.

Lipid Tabaka :

Göz yaşı tabakasının ön kısmını oluşturur. Polar ve nonpolar lipidlerden oluşur. Göz yaşı tabakasının optik özelliğine katkıda bulunur ve yüzey gerilimini arttırarak hidrofobik bir bariyer oluşturur. Böylece göz yaşının yüksek akışkanlığı, azaltılmış olur. Buharlaşmayı engeller ve lubrikasyonu sağlar.

Aköz Tabaka :

Elektrolitler ve küçük molekül ağırlıklı maddeler, göz yaşı ile kornea epiteli arasındaki ozmotik dengeyi sağlarlar, pH’yi düzenlerler. Kofaktör olarak, hücre membran geçirgenliğini kontrol ederler. Bulunan başlıca elektrolitler; Na⁺, K⁺, Cl^-, HCO3^-, Fe⁺⁺, Cu⁺⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, PO₄ dür. Üre, glukoz, laktat, sitrat, askorbat, aminoasitlerin yanısıra IgA, sIgA ve diğer immunglobulinler, lizozim, β-lizin, laktoferrin ve interferon da bulunur. Aköz tabaka; kornea epiteline oksijen sağlar. Antibakteriyel özelliği vardır. Kornea yüzey düzensizliklerini azaltır ve atıkların uzaklaştırılmasını sağlar.

Müsin Tabaka :

Negatif yüklü glikoproteinlerden oluşur. Kornea epitelindeki mikropilileri kaplar ve konjonktiva üzerinde ince bir ağ oluşturur. Kornea epitelinin hidrofobik durumunu, hidrofilik bir tabakaya çevirir. Bu, göz yaşının spontan ve eşit dağılımı için zorunludur. Yüzey gerilimini azaltıp göz yaşı filmini stabilize eder. Bulber konjonktivayı kaplayan gevşek ağ yapısı ile eksfoliyasyona uğrayan hücreleri, yabancı cisimleri ve bakterileri yakalar.

Brandt ve ark., topikal antiglokomatöz ilaç kullanan hastaların konjonktivalarını, ilaç kullanmadan takip edilen glokom hastalarının konjonktivaları ile karşılaştırmışlardır. Çapları 6.2 mm olan disk şeklindeki sellülöz asetat filtre kağıdını, dört kadranda bulber konjonktivaya bastırıp, 1-2 saniye sonra çekmişlerdir. Materyalleri sitolojik sprey ile fikse ettikten sonra, Nelson sınıflamasına göre incelemişlerdir. Uzun süre antiglokomatöz tedavi sonucunda, konjonktivada skuamoz metaplazi izlenmiştir İlaç sayısı arttıkça, konjonktiva değişikliklerinin şiddetlendiği görülmüştür. Uzun süreli ilaç kullanımında, göz yaşı ve oküler yüzey patolojilerinin arttığı çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir.

Glokomun kronik ve tedavisinde devamlılık gerektiren bir hastalık olması nedeniyle; ilaçların göz yaşı tabakası, konjonktiva ve korneada oluşturdukları etkiler, incelenmesi ve üzerinde durulması gereken bir konudur. Bu değişimler; kuru göz semptomlarını ve rahatsızlık hissini arttıracağı gibi glokom cerrahi sonuçlarını da olumsuz etkileyebilmektedir.

ӀӀӀ.1.3. Oküler Farmakokinetik :

Topikal uygulamada; ilacın damlatılmasından sonra absorpsiyon miktarı ve süresi aşağıdaki faktörlere bağlıdır:

a) İlacın cul-de-sac ve prekorneal gözyaşı tabakasında kalış süresi

b) İlacın nazolakrimal drenajla eliminasyonu

c) İlacın göz yaşı proteinlerine bağlanması

d) Göz yaşı ve doku proteinleri tarafından ilacın metabolize edilmesi

c) İlacın korneadan diffüzyonu ve konjonktivaya geçişi.

Göz yaşı miktarının azlığı (toksik etki), çokluğu (lakrimasyon-dilüe eder), damla hacmi, ilacın; pH ve iyonizasyonu, viskozitesi, osmolaritesi etkili diğer faktörlerdir.

Topikal uygulamadan sonar ilacın muhtemel absorpsiyon yolları, Şekil 7’de gösterilmiştir. Lokalize etki için istenilen absorbsiyon yolları, transkorneal ve transkonjonktivaldir. İlacın, göz yaşındaki konsantrasyonu ile kornea ve konjonktivadaki konsantrasyonları arasındaki fark, dokulardan diffüzyon hızını ve miktarını belirler. Diffüzyonu belirleyen diğer faktörler ise ilacın; kimyasal yapısı, molekül büyüklüğü ve sferik konfigürasyonudur.

ӀӀӀ.1.3.a) İlaçların Konjonktival Cul-de-sactan Absorbsiyonu :

Normal şartlar altında, prekorneal göz yaşı film tabakası 7-10 μL dir. Göz damlası damlatıldıktan sonra, hasta gözünü kırpmadan geçici olarak 30 μL’e çıkmaktadır. Göz kırpıldığı zaman damlanın büyük bir kısmı yanağa akarken, kalan kısmı sistemik absorbsiyonun olası olduğu lakrimal sisteme geçer. İlave olarak damla uygulanması, refleks göz yaşı salınımını uyararak ilacın daha da dilüe olmasına sebep olur.

GÖZ YAŞI

Konjonktiva

Kornea

Sklera

Aköz Hümör

İris

Silyer Cisim

Sistemik Dolaşım

Şekil 7 Topikal uygulamadan sonra oftalmik ilaçların absorpsiyon yolları

Ticari göz damlalarındaki bir damla, ortalama 39.0 μL dir(25.1-56.4 μL). Damlanın büyük bir kısmı dökülür ve lakrimal drenajla kayba uğrar. Sonuçta, uygulanan dozun yalnızca %1-7’si korneaya penetre olur. İki farklı damla peşpeşe damlatılırsa, ikinci damla birinciyi %45 oranında yıkar. Absorpsiyonun olabilmesi için, iki damla arasında en az 5-10 dakika beklenmelidir.

ӀӀӀ.1.3.b) Korneal Penetrasyon :

Korneanın; epitel, stroma ve endotel tabakaları ilaç permeabilitesi için bariyer oluşturur. Kornea epitel, stroma ve endotel tabakaları, sırasıyla "yağ-su-yağ" yapısındadır (trilameller yapı). Lipidden zengin epitel bariyer, en güçlü bariyerdir. Bu nedenle; yüksek lipid çözünürlüğü olan moleküller, korneadan daha iyi penetre olurlar. Epitelin kaldırıldığı durumlarda suda eriyen maddelerin penetrasyonu logaritmik olarak artar.

Stromanın %78’i su olduğu için, hidrofilik ilaçlar daha kolay geçerler. Lipofilik endotel ise sadece bir hücre kalınlığındadır. Apraklonidin gibi düşük lipid çözünürlüğüne sahip bazı moleküller, korneaya iyi penetre olamazlar. Fakat, aynı ilaçlar lipofilik analoglarına göre daha yüksek konsantrasyonlarda uygulandıklarında, konjonktiva ve skleradan aköz hümöre geçebilirler.

İlaçların korneadan geçişini etkileyen, bir diğer önemli faktör de iyonize veya noniyonize formda olmalarıdır. İyonize form, esas olarak hidrofiliktir. Noniyonize form ise tam tersi olup, lipofiliktir. Bu nedenle bir ilacın kornea epitelinden geçerken noniyonize, stromadan geçerken iyonize ve endotelden geçerken tekrar noniyonize olması avantajdır.

Kornea geçirgenliğinde etkili faktörler ;

1- Maddenin kimyasal yapısı ( hidrofilik – lipofilik ve diğer )

2- Maddenin molekül ağırlığı ve konsantrasyonu

3- Ph düzeyi ve osmolaritesi

4- Yüzey gerilimi ve ıslanma açısı

ӀӀӀ.1.3.c) İlaçların Gözde Dağılımı, Metabolizması ve Eliminasyonu :

İlaç ön kamaraya girdiğinde hemen ön ve arka kamaradaki aközle karışarak dilüe olur. Eliminasyon büyük çoğunlukla trabeküler ağ sistemi aracılığı ile olur. İlaçlar ayrıca, aköz proteinlerine ve iristeki, silyer cisimdeki melanine bağlanabilir. Örneğin atropinin ve alfa adrenerjik agonistlerin etkisi koyu renk gözlerde melanine bağlanma özelliğinden dolayı geç başlar ancak daha uzun sürer. Çünkü, melanine bağlanmış ilaç birikir ve potansiyel kaynak olarak etkiler. Lipofilik ilaçların melanine bağlanma kapasitesi hidrofiliklere göre daha fazladır. Daha koyu irisli insanlarda timololün artık etkisi ve tedavinin kesilmesinden uzun süre sonra bile aktivasyonunun devam etmesi melanine bağlanmayla açıklanabilir.

* Topikal uygulanan, ilacın damlatılmasından sonra, absorpsiyon miktarı ve süresi aşağıdaki faktörlere bağlıdır; -İlacın cul-de-sac ve prekorneal gözyaşı tabakasında kalış süresi -Nazolakrimal drenajla eliminasyonu -Göz yaşı proteinlerine bağlanması -Göz yaşı ve doku proteinleri tarafından ilacın metabolize edilmesi -Korneadan diffüzyonu ve konjonktivaya geçişi