Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

ӀӀ.1.4. Atılım (İtrah):

İlaçlar değişmeden veya biyolojik değişime uğradıktan sonra vücuttan atılırlar. Atılım en çok böbreklerden idrar yoluyla olmaktadır. Fakat ilaçlar; karaciğerden safra yoluyla, akciğerlerden solunumla, deriden terle ve memeden sütle de vücuttan atılabilirler.

İlaçlar, enzimler aracılığıyla vücutta değişime uğrayarak yıkım ürünlerine (metabolitlere) dönüşürler. Bu dönüşüm sonucu ilacın etkisi kaybolabilir. Fakat yıkım ürünü

ӀӀ.2. İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI (FARMAKODİNAMİ) :

İlaçlar hedef dokuya ulaştıklarında, etkilerini pek çok mekanizmayı kullanarak ortaya çıkarırlar.

ӀӀ.2.1. Reseptörler:

Vücutta hücreler arası iletişimi sağlayan nörotransmitterler, hormonlar ve otakoidler; hücre zarında veya hücre içinde kendilerine özel, reseptör adını verdiğimiz moleküllere bağlanarak etki gösterirler. İlaçlarda bu reseptörlere bağlanarak etkilerini oluşturabilirler. Kullanılan pek çok ilaç, reseptörleri aktive veya bloke ederek etki gösterir. Reseptörlere seçici olarak bağlanan maddelere ligand denir. Ligandlar endojen (nörotransmitterler, hormonlar, otakoidler) veya ekzojen (ilaçlar, çevresel toksinler) kaynaklı olabilirler. Ligandın reseptöre bağlanması, reseptörün hücre içi uyarı sistemini aktive ediyorsa, bu liganda agonist denir. Bazı ligandlar ise reseptöre bağlanarak bir etki oluşturmazlar ancak, agonist ligandların etkietmesine engel olurlar. Bunlara antagonist denir. Bazal reseptör aktivitesini baskılayan ligandlar ise, negatif agonist olarak adlandırılmaktadırlar.

Reseptörler 3 grupta sınıflandırılabilirler:

1-G proteinlerine kenetli reseptörler (alfa ve beta adrenerjik reseptörler, kolinerjik muskarinik reseptörler).

2-İyon kanalı olan reseptörler (kolinerjik nikotinik reseptörler, GABA-A reseptörü).

3-Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler (tirozin kinaz aktivitesi gösteren insulin reseptörü ve atriyal natriüretik peptidin reseptörü zar guanilat siklazı).

G proteinlere kenetli reseptörler (7 TM reseptörler: 7 kez hücre zarını geçen parçası bulunan); zarda bulunan ve GTPaz aktivitesi gösterdikleri için G proteini olarak adlandırılan, proteinleri aktive ederek hücre içine uyarılarını aktarırlar (Şekil -1). Hücre zarında bulunan G proteinleri 5 grup altında toplanırlar: Gs (G uyarıcı), Gi (G inhibitör), Gq, Gt (transdüsin), Go (diğer G'ler) (Tablo-1, Şekil-2, 3, 4, 5, 6).

Reseptör	G Proteini	Effektörü	2. habercisi
Adrenerjik β1, β2	Gs (G uyarıcı)	adenilat siklaz aktivasyonu	Hücre içi cAMP ↑
Muskarinik M2, Adrenerjik α2	Gi (G inhibitör)	adenilat siklaz inhibisyonu	Hücre içi cAMP ↓
Adrenerjik α1, Muskarinik M1, M3	Gq	fosfolipaz C- β aktivasyonu	IP3 ve DAG ↑
Rodopsin	Gt (transdüsin)	fosfodiesteraz-6 aktivasyonu	Hücre içi cGMP ↓
	Go (diğer G'ler)	kanal veya enzim aktivasyonu

Tablo-1 G Protein Kenetli Reseptörler

G proteinleri α, β, γ alt birimlerinden oluşmaktadırlar. Alfa alt birimi GTPaz özelliği göstermektedir. Kenetli reseptörlerin endojen veya ekzojen ligandlarla uyarılması, G proteininin aktivasyonuna yol açmaktadır. Bu aktivasyonla, α- alt birimine bağlı bulunan GDP ayrılır ve GTP bağlanır. Alfa alt birimine GTP'nin bağlanması α- alt biriminin, β ve γ alt birimlerinden ayrılmasına sebep olur ve α alt birimi effektör dediğimiz bazı enzimleri uyarır. Daha sonra α alt biriminin GTPaz aktivitesi sayesinde GTP, GDP'ye parçalanır ve α alt birimi β, γ ile tekrar birleşir. Uyarı durur.

Şekil-1 G Protein Kenetli Reseptörler
Gs’ye kenetli reseptör aktivasyonu

Gs aktivasyonu Adenilat Siklaz akt. Fosfodiesterazlar

ATP cAMP↑ 5'AMP

cAMP ile aktive olan kanallar

Protein Kinaz A aktivasyonu ile tetiklenen işlevler Şekil-2 Gs Kenetli Reseptör Aktivasyonu

Gi’ye kenetli reseptör aktivasyonu

Gi aktivasyonu Adenilat Siklaz inh. Fosfodiesterazlar

ATP cAMP↓ 5'AMP

cAMP ile aktive olan kanallar

Protein Kinaz A aktivasyonu ile tetiklenen işlevlerin inhibisyonu Şekil-3 Gi Kenetli Reseptör Aktivasyonu

Gq’ya kenetli reseptör aktivasyonu

Gq aktivasyonu

PI, IP₂
PLC-β aktivasyonu

IP₃ + DAG

IP₃ reseptörü aktivasyonu Protein Kinaz C aktivasyonu

Ca⁺² ↑

Şekil-4 Gq Kenetli Reseptör Aktivasyon

Foton

Reseptörler üç grupta sınıflandırılabilirler:

1-G proteinlerine kenetli reseptörler (alfa ve beta adrenerjik reseptörler, kolinerjik muskarinik reseptörler).

2-İyon kanalı olan reseptörler (kolinerjik nikotinik reseptörler, GABA-A reseptörü).

3-Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler (tirozin kinaz aktivitesi gösteren insulin reseptörü ve atriyal natriüretik peptidin reseptörü zar guanilat siklazı)

Rodopsin aktivasyonu

Gt (transdüsin) aktivasyonu

Fosfodiesteraz-6 aktivasyonu

cGMP↓

cGMP ile açılan kanalların inaktivasyonu

İnhibitor ara nöronun inhibisyonu

Uyarının iletimi Şekil-5 Gt Kenetli Reseptör Aktivasyonu

Nitrik Oksit Solubl Guanilat Siklaz akt. Fosfodiesterazlar

Atriyal Natriüretik Peptid Zar Guanilat Siklaz akt.

GTP cGMP↑ 5'GMP

cGMP ile aktive olan kanallar

Protein Kinaz G aktivasyonu ile tetiklenen işlevler Şekil-6 Enzimatik Aktiviteye Sahip Reseptör Aktivasyonu

ӀӀ.2.1.a) Oküler Reseptörler:

Oküler reseptörlerin genel çalışma prensipleri, diğer dokularda bulunan reseptörlerle aynıdır. Ancak her hücre ve dokunun farklı görev ve yapısı bulunduğu için, oluşan hücre içi ve hücre dışı yanıtlar aynı olmayacaktır.

Gözde reseptörler, hem ön segmentte hem arka segmentte geniş dağılım gösterirler. Başlıca otonomik reseptörler, büyüme faktörü reseptörleri, sitokin reseptörleri, otakoid reseptörleri ve apoptozisle ilişkili reseptörler bulunur.

Oküler Otonom Sinir Sistemi Reseptörleri :

Otonom sinir sistemi istemsiz çalışır. Bunun dışında, somatik sinirlerden en önemli farkı santral sinir sistemi (SSS) dışında sinaps yapmasıdır. Bu sinapslar ganglionlarda gerçekleşir. Ganglionlarda ileti nörotransmitterlerce gerçekleştirilir. Parasempatik ve sempatik ganglionlardaki sinapslarda ve parasempatik postganglionik sinir lifleri ile efektör hücreler arasındaki kavşaklardaki nörotransmitter asetilkolindir (kolinerjik sinaps veya kavşak). Postganglionik sempatik sinirlerin ucu ile efektör hücreler arasındaki kavşakta impuls iletimini sağlayan esas nörotransmitter ise noradrenalindir (adrenerjik kavşak). Postsinaptik kolinerjik reseptörler nikotinik ve muskarinik tipte olabilirler. Adrenerjik reseptörlerin alfa ve beta tipleri ve onların da çeşitli alt tipleri vardır.

Sikloplejikler, midriatikler ve miyotikler başta olmak üzere oftalmolojide kullanılan bir çok ilaç etkilerini otonom sinir sistemi üzerinden gösterir. Sempatik innervasyon, hipotalamustan başlayıp omurilik ve servikal gangliyondan geçer. Bu sinir yolu karotis ve kavernöz pleksusu oluşturur. Bu pleksus göz ve orbitanın tüm sempatik innervasyonunu sağlar. İris dilatator lifleri, Gasser ganglionundan geçtikten sonra nazosilyer sinirlerle ve uzun silyer sinirlerle birlikte sklerayı delerek göz içine girerler. Silyer cisim içerisindeki iris pupil kasına ulaşarak, dilatatör yanıt oluştururlar. Ayrıca bu yolla üveal damarlar, üst ve alt kapaktaki retraktör düz kaslar inerve edilir. Sempatik lakrimal innervasyon, sadece bezin damar sistemi ile sınırlıdır.

Parasempatik inervasyon mezensefalondaki Edinger-Westphal çekirdeğinden başlayıp sırası ile silyer ganglion, kısa silyer sinirler yoluyla silyer kas ve sfinkter pupilla kasına ulaşır. Refleks göz yaşı sekresyonunda esas etkili olan mekanizma, parasempatik innervasyonla gerçekleşir.

Kolinerjik reseptörler nikotinik ve muskarinik (M1,M2,M3,M4,M5) tiplere ayrılırken, adrenerjik reseptorler α, β ve bunların subtiplerinden (α1,α2,β1,β2,β3) oluşmaktadır. Gözde bulunan adrenerjik ve kolinerjik reseptörler, bulundukları yapı ve uyarı cevabı Tablo 2'de özetlenmiştir. Aşağıdaki tabloda da görüldüğü gibi otonomik ilaçlar gözde birçok etkiye yol açmaktadırlar.

Doku	Adrenerjik Reseptörler		Kolinerjik Reseptörler
	Alt Grup	Cevap	Alt Grup	Cevap
Kornea epiteli Kornea endoteli Dilatatör pupilla Sfinkter pupilla Siliyer kas Siliyer epitel Trabeküler ağ Lakrimal bez RPE	β2 β2 α1 - β2 α2/β2 β2 α1 α1/β2	Bilinmiyor Bilinmiyor Midriyazis (++) - Relaksasyon (+) Aköz yapımı Bilinmiyor Sekresyon (+) H2O transport /Bilinmiyor	- Muskarinik (M3) Muskarinik (M3) - - Muskarinik (M2-3) -	- - Miyozis (+++) Akomodasyon (+++) - - Sekresyon (+++) -