Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı glokom tedaviSİnde kullanilan iLAÇlarin yan etkileri seminer hazırlayan: Dr. Emine kaya

Tablo 2: Gözün Otonomik Farmakolojisi

Oküler Kolinerjik Reseptörler :

Kolinerjik sistem üzerinden etki gösteren ilaçlar, gözde yaklaşık 2000 yıldır kullanılır. Antikolinerjik etkili Atropa belladonna, ilk olarak Mısırlılar tarafından kozmetik amaçlı kullanılmıştır. Spesifik olarak muskarinik reseptörleri etkilemesiyle, pupil dilatasyonu oluşturur. Beraberinde göz içi basınç artışının görülmesiyle, direkt etkili kolinerjik ilaçlar ve indirekt etkili kolinerjik ilaçlarla göz içi basıncın düşürülmesi fikri ortaya çıkmıştır. Glokomda kullanılan muskarinik ilaçlar, hümor aköz yapımını ve drenajını etkilerler. Bu yolla, göz içi basıncının dual kontrolü amaçlanmıştır.

Kolinerjik reseptörler (özellikle muskarinik tip);

- Deprivasyonda göz aksiyel uzunluğunun artması,

- Göz yaşı sekresyonu,

- Lens hücrelerinin sinyalizasyonu gibi birçok fonksiyonda görev alır.

Gözdeki kolinerjik sistem; deprivasyon miyopisi, kuru göz ve glokom gibi hastalıkların tedavi hedefi olmuştur. İriste, silyer kasta ve silyer cisim epitelinde; esas olarak M3 reseptör subtipini bulunur. Göz içi basıncının muskarinik reseptörler aracılığıyla düzenlenmesi, esas olarak hümör aköz dışa akımında artış ile sağlanır. Silyer kasın kontraksiyonu ile kas üç boyutlu olarak öne ve içe doğru hareketlenir. Pilokarpin tedavisi ile skleral spur acısı 16 dereceden yaklaşık 35 dereceye genişler, böylece trabeküler ağ açılmış olur. Deneysel olarak iris dokusunun tamamen çıkarılması pilokarpinin hipotansif etkisini engellemezken, silyer kasın çıkarılması hipotansif etkiyi ortadan kaldırır. Schlemm kanal duvarındaki düz kaslarda dilatasyon oluşturma mekanizmasına ek olarak son yıllarda yeni etki mekanizmaları üzerinde durulmaktadır. Silyer cismin sıvı transportunda kritik rolü olan Na-K-ATPaz aktivitesi, sitokinler ve nörotransmitterler gibi birçok sinyal molekülünün modülasyonu altındadır. Kolinerjik ilaçların Na-K-ATPaz üzerindeki etkilerine aracılık eden önemli bir medyatör nitrik oksid (NO) dir. Karbakolün oluşturduğu Na-K-ATPaz aktivitesindeki azalma, nitrik oksid sentetaz inhibitoru olan N-nitro-L-arginine (L-NAME) tarafından engellenir. Na-K-ATPaz enziminin farklı subtiplerinin oluşu ve bunların silyer cisimdeki pigmente ve non-pigmente tabakalarındaki dağılımının henüz ayrıntılı olarak belirlenmemiş olması nedeniyle kolinerjik–NO sisteminin hangi tabakada etkili olduğu henüz belirlenememiştir. M3 reseptörleri damar endotelinden NO açığa çıkararak vazodilatasyon oluşturur. Bu da glokomda kullanılan miyotiklerin hiperemik etkisini açıklar.

Lensde ağırlıklı olarak M1 reseptörleri izole edilmiştir. Reseptörün uyarılması ile hücre içi kalsiyum konsantrasyonu artar. Özellikle, anterior epitelyal hücrelerde intrasellüler kalsiyum depolarının mobilizasyonuna neden olur. Kolinesteraz inhibitörlerinin kullanılması ile oluşan kataraktın mekanizması bu intrasellüler kalsiyum havuzunun hareketlenmesidir. Birçok oküler fonksiyonu kontrol eden non-nöronal kolinerjik sistemin muskarinik tabanına yönelik, yeni tedavi stratejileri geliştirilmektedir. Alt grup spesifik agonist ve antagonistlerin geliştirilmesi ile istenmeyen yan etkilerin önüne geçilebilecektir.

Kornea, afferent sensöryel sinirlerce yoğun olarak innerve edilir. Bu sinirlerin bir kısmı kolinerjik yapıdadır. Ayrıca kornea epitel hücrelerinin kendileri de asetilkolini sentezleyip depolarlar. Bu hücreler aynı zamanda nükleer reseptörlere de sahiptir. Birçok oküler dokudaki asetilkolinin kaynağı non-nöronaldir ancak hücresel olarak kaynağı her zaman saptanamamaktadır.

Oküler Adrenerjik Reseptörler :

Nörepinefrin ve epinefrin fizyolojik etkilerini, α ve β olmak üzere iki tip reseptör üzerinden gösterir. Bütün adrenerjik reseptörler, G-proteinleriyle eşli reseptörlerdir. Adrenerjik sistem gözde birçok önemli fizyolojik olayın düzenleyicisidir. Klinik tedavi prensiplerini anlayabilmek için adrenerjik liflerin dağılımını, reseptör lokalizasyonunu ve farklı reseptör subtiplerine verilen hücresel yanıtı bilmek gerekmektedir.

* Gözde reseptörler, hem ön segmentte hem arka segmentte geniş dağılım gösterirler;

-otonomik reseptörler

-büyüme faktörü reseptörleri

-sitokin reseptörleri

-otakoid reseptörleri

-apoptozisle ilişkili reseptörler

* Sempatik ve parasempatik sistemin birinci sıra nöronları ile parasempatik sistemin ikinci sıra nöronları kolinerjik iken, sempatik sistemin ikinci sıra nöronları genellikle adrenerjiktir.

* Göz içi basıncının muskarinik reseptörler aracılığıyla düzenlenmesi, esas olarak hümör aköz dışa akımında artış ile sağlanır.

* Nörepinefrin ve epinefrin fizyolojik etkilerini, α ve β olmak üzere iki tip reseptör üzerinden gösterir. Bütün adrenerjik reseptörler G-proteinleriyle eşli reseptörlerdir.

* Trabeküler ağda β₂ reseptörler daha yoğun bulunmaktadırlar. Epinefrinin göz içi basıncını düşürmedeki ana mekanizması; bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan trabeküler ağdaki hücrelerin relaksasyonu ve intersellüler boşlukların atmasıdır.

* β-bloker ilaçlar, silyer epiteldeki cAMP oluşumunun katekolaminlere bağlı sentezini inhibe ederler. Bu yolla hümör aköz oluşumunu engelleyerek göz içi basıncını düşürürler.

* β-bloker ajanlar, indirekt yolla nöron koruyucu etkiye sahiptirler.

Korneal kalınlık ve saydamlıkta önemli rolü bulunan kornea epitel hücreleri, α2 ve β reseptörlerini içerirler. Her iki reseptör de, epitelde sıvı transportunun düzenlenmesinde görev alır. Alfa-2 reseptörlerinin uyarılması, hücreden klor iyonunun çıkmasını sağlarken, β reseptörlerin uyarılması hücre içinde klorun birikmesine neden olur. Epinefrin uygulanması sonrası görülen korneal epitel hücrelerindeki şişme, β reseptörlerinde aşırı stimulasyona ve hücre içi klor birikimine bağlanmıştır. Ayrıca β reseptörlerinin uyarılması, korneada kollagenaz yapımını azaltır.


Göze giren ışınların miktarını ayarlayan iris; sempatik, parasempatik ve sensöryel sinirlerce innerve edilir. Sempatik ve parasempatik sistem pupil büyüklüğünü etkilerken, sensöryel sinirlerden açığa çıkan substans-P maddesi oküler irritasyon yanıtında rol alır. İris sfinkter kası yoğun olarak α_1B reseptörleri içerir. Bu reseptörler myozis oluştururlar. Dilatatör kasda bulunan β reseptörleri, kasta hafif dilatasyon ve midriyazis oluşturur.

Lens epitel hücreleri, β reseptörlerini içerirler. Bu reseptörler, hücrelerde mitotik aktiviteyi baskılarlar. Fakat, bunun fizyolojik önemi bilinmemektedir.

Trabeküler ağda β₂ reseptörler daha yoğun bulunmaktadırlar. Epinefrinin göz içi basıncını düşürmedeki ana mekanizması; bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan trabeküler ağdaki hücrelerin relaksasyonu ve intersellüler boşlukların atmasıdır.

Silyer cisim, sempatik sistemle innerve olur. Sempatik aktivasyon, β reseptörleri aracılığıyla göz içi basıncını düşürür. Silyer cisimde sonlanan sempatik sinirler, presinaptik α₂ ve D₂ reseptörlerini içerirler. Bu reseptörlerin uyarılması, adrenerjik medyatörlerin salınımını engeller ve sonuçta hümör aköz yapımının azalmasına neden olur.

β-bloker ilaçlar, silyer epiteldeki cAMP oluşumunun katekolaminlere bağlı sentezini inhibe ederler. Bu yolla hümör aköz oluşumunu engelleyerek göz içi basıncını düşürürler. Başlangıçta göz içi basıncını düşürücü yanıt alınmasına karşın, yaklaşık %50 hastada 2 yıl içerisinde reseptör doygunluğunun gelişmesi nedeni ile etki güçleri azalır. β-bloker ajanlar, göz içi basıncını düşürmelerinin yanı sıra perfüzyon basıncını arttırarak optik sinir başı ve retinanın vasküler perfüzyonunu iyileştirirler. İndirekt yolla nöron koruyucu etkiye sahiptirler.

β1 reseptörler, kalp ve böbreklerde yoğun olarak bulunurken β2 reseptörler özellikle akciğerde yoğun olarak bulunmaktadırlar. Göze damlatılan bir damlanın, yaklaşık %80’i nazolakrimal kanaldan geçerek absorbe olup sistemik dolaşıma katılır. Bu nedenle, nonselektif β reseptör blokerleri ile (karteolol, levobunolol, metipranolol, timolol) sistemik yan etkiler (bradikardi, aritmi, kardiyak blok, konjestif kalp yetmezliği, bronkospazm, depresyon, anksiyete, impotans, halusinasyon, hiperlipidemi) görülebilmektedir. Ayrıca bu damlaların, diyabetik hastalarda hipoglisemi semptomlarını maskeleyebileceklerini de akılda tutmak gerekir.

Birçok yazar, selektif β1 adrenoreseptör antagonisti olan betaksazolün, göz içi basıncını hümör aköz yapımını baskılayarak azaltmasının yanı sıra, retinal ve optik sinir başı kan akımını kalsiyum kanal bloke edici etkileri ile arttırdıklarını düşünmektedir.

Arka segmentte en çok bulunan adrenerjik reseptör tipi, α₁ ‘dir. Üveal damarlar (özellikle koroidal damarlar) yoğun olarak α₁ reseptörlerini içerirler. Uyarılmaları, üveal vasküler yatakta belirgin vazokonstrüksiyon yaparak kan akımını azaltır. Bu etki, zaten fazla miktarda kanlanan bu dokuyu stres durumunda overperfüzyondan korur.

Ön Segmentinin Oküler Reseptörleri :

Trabeküler ağın ve onu oluşturan hücrelerin fizyolojisi anlaşıldıkça, göz içi basıncını düşürücü yeni tedavi prensipleri oluşturulmaya çalışılmıştır. Trabeküler ağ (TA) hücrelerinde nörotransmitterlerin ve nöropeptidlerin (asetilkolin, epinefrin, nöropeptit Y) reseptörleri bulunmuştur. Bunlar TA hücrelerinin, otonomik ve sensöryel innervasyonundan sorumludurlar. Ayrıca endotelin-1, bradikinin gibi vazoaktif peptidlerin ve büyüme faktörlerinin (EGF,TGF-β, KGF, HGF, PDGF, FGF, NGF) reseptörleri de TA hücrelerinden izole edilmiştir.

Ön ve arka kamarayı oluşturan dokulardan salınan vazoaktif peptidler ve büyüme faktörleri, TA hücrelerinin parakrin kontrolünü sağlarlar. Silyer cismin nonpigmente hücreleri tarafından salınan atrial natriüretik peptid, endotelin-1 ve galaninin; TA hücrelerinde spesifik membran reseptörleri oldukları saptanmıştır.

Hümör aköz (HA); kornea, lens, trabeküler ağ gibi dokulara gerekli besleyici maddeleri sağlar. HA içerisinde, birçok büyüme faktörü saptanmıştır. Büyüme faktörlerinin kompozisyonu, inflamasyon ve glokom gibi durumlarda değişmektedir.

Trabeküler Ağ Reseptörleri :

TA hücrelerinin ekstrasellüler matriks (ESM) organizasyonunda; HA içerisindeki büyüme faktörlerinin, özellikle TGF-β₂’nin etkili olduğu saptanmıştır. TGF- β₂, TA hücrelerinde fibronektin yapımını arttırır. Ayrıca, doku transglutaminaz enziminin salınımını arttırarak, ESM’i enzimatik ve kimyasal yıkıma karşı stabilize eder. Başta TGF-β olmak üzere α melanosit büyüme faktorü ve vazoaktif intestinal peptit (VIP); ön kamara içerisinde immunsüprese edici etkileriyle düşük hücre yoğunluğuna (ACAID; anterior chamber associated immune deviation) ile katkı gösterirler.

TA hücreleri, içerdikleri Rho kinaz-A isimli protein sayesinde kasılabilme yeteneğine sahiptir. Rho kinaz-A, hücre içinde protein kinaz C (PKC) tarafından düzenlenir. Aktivasyonu için kalsiyuma ihtiyaç duymaz. Miyozin fosfatazı inhibe ederek, hücre içi fosforile (aktif) miyozin hafif zincirinin artışına neden olur. Sonuçta, hücre içi mikrotübüler yapılar kasılmaktadır.

TA hücrelerinde kasılmaya neden olan ilaçlar;

1- Muskarik agonistler (M3)

2- α-agonistler (α₂ > α₁)

3- Endotelin-1’ dir.

TA hücrelerinde gevşemeye neden olan ilaçlar;

1- β₂-adrenerjik agonistler

2- L-tip Ca+2 kanal blokerleri

3- NO donörleri’dir.

TA hücrelerinin kasılmasıyla, hücrelerin intersellüler boşluklarının genişliği azalır ve sonuçta hümör aköz dışa akımı azalır. PKC, TA hücrelerindeki değişikliklerin düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir. PKC; miyozin hafif zincir fosfarilasyonu, aktin fibrillerinin formasyonu ve integrin ekstrasellüler matriks adezyonlarının düzenlenmesiyle hümör aköz dışa akımını düzenler. PKC’ nin, hümör aköz drenajındaki rolünün öğrenilmesi ile glokom tedavisinde yeni bir hedef ortaya çıkmıştır.

Silyer kasın trabeküler ağ içerisine uzanan ligamentöz insersiyoları, bu dokunun hümör aköz geçirgenliğinde diğer önemli bir faktördür. Silyer kas kasıldığında, TA hücreleri arasındaki boşlukların artmasına bağlı hümör aköz geçişi artarken, üveoskleral akım azalır. Silyer kas gevşediğinde ise TA hücrelerinin intersellüler boşluklarının daralmasına bağlı trabeküler akım azalırken üveoskleral akım artar. Silyer kas tonusuna bağlı olarak, hümör aköz dışa akımının baskın yolu belirlenir.

Adrenerjik agonistler, TA hücrelerindeki β₂ reseptörlerini ve silyer cisimdeki α₂ reseptörlerini uyararak göz içi basıncını düşürürler. β-agonistik aktivite, TA hücrelerinde gevşeme ve hümör aköz akışında artışa neden olur. Presinaptik yerleşimli α₂-agonistik uyarım, silyer cisimdeki adrenerjik aktiviteyi ve sonuçta HA yapımını azaltır. Adrenerjik agonistler kullanıldığında, β reseptörlerinin uyarılmasına bağlı olarak başlangıçta göz içi basıncı artar. İlacın kronik kullanımında, silyer cisimdeki β reseptörlerde downregülasyon izlenir, dolayısı ile bu istenmeyen etki ortadan kalkar.

Glokom tedavisinde kullanılan β₂ adrenerjik reseptör blokerleri, göz içi basıncını düşürücü etkilerini, esas olarak hümör aköz yapımını azaltarak oluştururlar. Geceleri silyer cisim üzerindeki adrenerjik tonus azalır. Bu nedenle, β-bloker ilaçların noktürnal HA sekresyonu üzerine etkisi minimaldir. Alfa₁ ve α₂ reseptörlerinin ikisi de TA hücrelerinde kontraksiyona neden olur. Alfa₂ agonistik aktivite daha belirgindir. Göz içi basıncı arttığında, trabeküler ağ hücrelerinde mekanik olarak gerilme oluşur. Bunun hücredeki etkisi, membran iyon kanallarında ve özellikle potasyum kanallarında aktivasyondur. Sonuçta, hücre içi K⁺ konsantrasyonu artar. GİB artışı, hücrelerde gevşeme ve hümör aköz akımında artışa neden olur.

Hümör aköz drenajında belirleyici olan faktörlerden biri olan hücre volümü üzerinde, aquaporin su kanallarının da önemli etkisi vardır. TA hücrelerinde, özellikle aquaporin-1 kanalları bulunur.

TA hücrelerinde, birçok prostaglandin reseptörleri izole edilmiştir. Prostaglandinler, siklooksijenaz yolu ile araşidonik asitten üretilen eikazonoidlerdir. Memelilerde, neredeyse tüm dokularda üretilerek birçok fizyolojik ve patofizyolojik olayda rol oynamaktadırlar. Kısa yarı ömürleri nedeni ile sadece üretildikleri dokularda ve yakın çevrelerinde etki gösterirler. Bu sebeple “otokoidler” ya da “lokal hormonlar” olarak adlandırılırlar. Bugüne kadar gösterilen prostaglandinler, dokuz grupta (A-F) sınıflandırılmışlardır. Araşidonik asitten prostaglandin (PG) üretiminde, siklooksijenaz 1 ve 2 enzimleri rol oynamaktadır. Prostaglandinler etkilerini PG reseptörleri aracılığıyla gösterirler. Bu reseptörler ve reseptörlere spesifik PG tipleri Tablo 3'de özetlenmiştir. PG reseptör grupları, oküler ve ekstraoküler dokularda ve değişik türler arasında farklılık gösterirler. Ortamda bulunan PG tipi ve konsantrasyonu ile dokudaki PG reseptörü cinsine göre, PG etkisi çok değişkenlik gösterir. TP reseptörlerinin aktivasyonu hücrelerde kasılmaya sebep olurken, EP-2 reseptörleri gevşeme oluşturur. Silyer kas esasen, FP ve EP-2 reseptörleri başta olmak üzere birçok prostaglandin (PG) reseptörü içermektedir.

Reseptör	Prostaglandin	Oküler Doku Dağılımı	Oküler Etkileri
DP EP1 EP2 EP3 EP4 FP IP TP	PGD2 PGE2 PGE2 PGE2 PGE2 PGF2 PGI2 TXA2	Retina, silier kas İris sfinkteri, silier cisim Silier kas, trabeküler ağ Silier kas, trabeküler ağ Silier kas, iris, melanositler, retina, kornea ve lens epiteli Retina damar endoteli, Kornea, trabeküler ağ Silier prosesler, retina damar endoteli, kornea epiteli	GİB ↓, Konj. ve episkleral hiperemi, flare GİB önce ↑ sonra ↓, konj. hiperemi, mukus salgısı GİB önce ↑ sonra ↓, ödem, mukus salgısı

Tablo 3 Prostaglandin reseptörleri, oküler dağılımları ve görevleri.

Prostaglandinlerin oküler etkileri;

1- Göz içi basıncında azalma,

2- Konjonktival hiperemi,

3- Damar geçirgenliğinde artma,

4- İnflamasyon (üveit, iritis, kistoid maküler ödem),

5- İris pigmentasyonunda değişikliktir.

Prostaglandinlerin genel etkileri;

1- Düz kaslarda kasılma veya gevşeme,

2- Trombosit agregasyonu,

3- Kan basıncında artma,

4- Membran geçirgenliğinde değişiklik,

5- Damar dışına plazma sızıntısı,

6- Yeni damar oluşumu,

7- Nöromodülasyon,

8- İmmun yanıtın düzenlenmesi,

9- Kalsiyum geni bağımlı peptit (CGRP)salınımının artışı,

10-İnflamasyon,

11-Ağrı ‘dır.

Bir yıl süre ile PGF2α analoğu kullanmış hastalarda, silyer kasda oluşan ECM değişikliklerinin ilaç kullanımının bırakılmasından 3 hafta sonra geri döndüğü gösterilmiştir. Prostaglandinlerin, irisde hiperpigmantasyon yapmasından FP reseptörleri sorumludur. EP2 reseptörleri, kan-göz bariyerlerinin geçilmesinden sorumludur. PGF2α nın yüksek dozlarda kullanımında görülen bronkokonstruksiyondan, TP reseptörleri sorumludur.

Prostaglandin F’nin iki ayrı suptipi izole edilmiştir. Silyer kasta, FPA ve FPB subtipleri bulunurken trabeküler ağ hücrelerinde, sadece FPA subtipi bulunur. Gözde, oluşan prostaglandin etkilerinin sonlandırılmasındaki ana mekanizma, prostaglandinlerin kan-göz bariyerlerinden inorganik iyonlar şeklinde aktif transport kullanılarak uzaklaştırılmasıdır.

Oküler dokuda, endojen oluşan prostaglandinleri parçalayan PG-dehidrogenaz enzimi bulunmaz Ön segment enflamasyonu gibi durumlarda, kan-göz bariyerinden uzaklaştırma sisteminin de sekteye uğraması nedeniyle özellikle afakik hastalarda kistoid makula ödemi izlenebilmektedir. Bu yan etkiden, prostaglandinler büyük oranda sorumludur. Ancak; niçin bu etkinin daha çok maküler alanda yoğunlaştığı, hangi tip reseptörlerin bu etkiden direkt sorumlu olduğu hala bilinmemektedir.

Kannabinoid Reseptörleri :

Bir prostamid anoloğu olan bimatoprostun, glokomlu hastalarda göz içi basıncını etkin bir şekilde düşürmesi ile endojen prostamidler ve reseptörlerine yönelik araştırmalar artmıştır. İlk olarak, Hepler ve Frank marihuana kullanıcılarında göz içi basıncının %25-30 düştüğünü 1971’de bildirmiştir.

İki adet endojen kannabinoid reseptör ligandı, sinir dokusundan ve periferal dokulardan izole edilmiştir: Araşidoniletanolamin (AEA) ve 2-araşidonilgliserol (2-AG). Bu moleküller araşidonik asitten siklooksigenaz-2 (COX2) enzimi ile elde edilirler. AEA; retina, iris, koroid, lakrimal bez ve optik sinir gibi birçok oküler dokuda sentez edilir. Gözdeki en fazla AEA sentez aktivitesi retinadadır.


İki tip kannabinoid reseptörü saptanmıştır: CB-1 ve CB-2. CB-1 reseptörü silyer cisim ve iriste, retina ve koroide göre daha fazla bulunur. CB-1’ler ön segmentte; silyer epitel, kornea epitel ve endoteli, trabeküler ağ, Schlemm kanalı silyer kas ve silyer cisim vasküler yapılarında bulunurlar. Reseptörlerin bu derece geniş dağılımı, kannabinoidlerin birçok oküler fizyolojik olayda rol alabileceğini düşündürmüştür.

AEA ve 2-AG’nin normotansif tavşanlara topikal uygulanmasında, başlangıçta göz içi basıncında artma daha sonra azalma izlenmiştir. Maksimum hipotansif etki, topikal uygulamanın başlangıcından 1-2 hafta sonra izlenir. Subkutanöz indometasin uygulanması, AEA’ nın basınç düşürücü etkisini engeller. Bugün için AEA’nın gözde katabolize olduğu ve açığa çıkan araşidonik asidden prostanoid sentezi gercekleştiği, bunlarında göz içi basıncını düşürücü etkiden sorumlu

* TA hücrelerinin ekstrasellüler matriks (ESM) organizasyonunda HA içerisindeki büyüme faktörleri, özellikle TGF-β2 etkilidir.

* TA hücreleri içerdikleri Rho kinaz-A isimli protein sayesinde kasılabilme yeteneğine sahiptir. Bu proteinler kalsiyuma ihtiyaç duymazlar.

* Protein kinaz-C, TA hücrelerindeki değişikliklerin düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir.

* Adrenerjik agonistler, TA hücrelerindeki β2 reseptörlerini ve silyer cisim α2 reseptörlerini uyararak göz içi basıncını düşürürler.

* β2 adrenerjik reseptör blokerleri, GİB düşürücü etkilerini, esas olarak hümör aköz yapımını azaltarak oluştururlar.

* Kısa yarı ömürleri nedeni ile prostaglandinler sadece üretildikleri dokularda ve yakın çevrelerinde etki gösterirler. Bu sebeple otokoidler ya da lokal hormonlar olarak adlandırılırlar.

* Prostaglandinlerin, irisde hiperpigmantasyon yapmasından FP reseptörleri sorumludurlar.

* Gözde oluşan prostaglandinlerin etkilerinin sonlandırılmasındaki ana mekanizma, prostaglandinlerin kan-göz bariyerlerinden inorganik iyonlar şeklinde aktif transport kullanılarak uzaklaştırılmasıdır.

* Oküler dokularda, endojen oluşan prostaglandinleri parçalayan PG-dehidrogenaz enzimi bulunmaz.

* Araşidoniletanolamin; retina, iris, koroid, lakrimal bez ve optik sinir gibi birçok oküler dokuda sentez edilir.

* Seratoninin, iris-silyer cisimde yoğun reseptörleri bulunur ve hümör aköz dinamiğinin regülasyonunda rol alır.

* Depresyon tedavisi için SSRI kullanan hastalarda, açı kapanması glokomu bildirilmiştir.

olduğu düşünülmektedir. Fakat AEA’dan, araşidonik asid oluşumunun inhibisyonu sağlanan bir çalışmada; başlangıçtaki göz içi basınç yükselmesinin ortadan kalktığı ve anlamlı hipotansiyonun izlendiği bildirilmiştir. Böylece AEA’nın, direkt olarak CB-1 reseptörlerini de etkileyebileceği fikri ortaya çıkmıştır.

Glokomda retina gangliyon hücre (RGH) kaybının final mekanizması olan apoptozis olayında suçlanan, gulutamatın NMDA reseptörlerinin AEA tarafından modüle edilebildiği deneysel çalışmalarla gösterilmiştir.

Sistemik yan etkileri (psikotropik, kan basıncında düşme), tolerans gelişimi ve efektif topikal form hazırlanmasının zorluğu; aşılması gereken problemlerdir.

Serotonin Reseptörleri :

Biyojenik monoaminlerden olan seratoninin, iris-silyer cisimde (İCB) yoğun reseptörleri bulunur. Bu reseptörler, hümör aköz dinamiğinin regülasyonunda rol alır.

İlaçların etki mekanizmaları (Farmakodinami):

İlaçların hedef dokuya ulaştıklarında kullandıkları mekanizmalar;

1. Reseptörler

2. Enzimler

3. Kanallar ve pompalar

4. Fiziksel veya kimyasal nonspesifik özelliklere bağlı etkiler

5. Endojen maddenin yerine geçme

6. Endojen maddeyi açığa çıkarma

7. Şelasyon yapma
Hücre içinde adenilil siklaz enzimini uyarır. İris sfinkter kasında dilatasyon sonucunda midriazis oluşur. Ayrıca silyer cisim epitel hücrelerini uyararak hümör aköz yapımını arttırmakta ve göz içi basıncında artışa neden olmaktadır. Oluşturduğu midriazis nedeniyle intermittan, subakut veya akut açı kapanması glokomu gelişebilir.

5-HT1A reseptörlerinin uyarılması; silyer cisim epitel hücrelerinde, cAMP konsantrasyonunu adenilat siklaz enzimini inhibe ederek arttırır. Böylece hümör aköz yapımı artar. 5-HT2 reseptörlerinin uyarılması; silyer cisim kan akımını ve epitelyal hücrelerin metabolik aktivitelerini, fosfolipaz C enziminin aktivasyonuyla arttırır. Sonuç olarak hümör aköz yapımı artar. Eğer hümör aköz dışa akım yolları, bu yapım hızını

kompanze edemez ise göz içi basıncında yükselme izlenir. Göz içi basıncı yükselmesinin hümör aköz yapımında negatif feedback etkisi vardır. Bu etki, hümör aköz yapımının %20’sinden sorumlu olan ultrafiltrasyon komponentinin baskılanması ile oluşturulur.

Literatürde depresyon tedavisi için, selektif seratonin geri alım inhibitorü kullanan hastalarda açı kapanması glokomu bildirilmiştir.